Abeta(1-42) induces abnormal alternative splicing of tau exons 2/3 in NGF-induced PC12 cells

Proteína Tau desempenha um papel crucial na fisiopatologia da doença de Alzheimer, onde sua hiper-fosforilação promove agregação e desestabilização de microtúbulo. Tau submete-se a splicing alternativo que gera seis isoformas no cérebro humano, devido a inclusão/exclusão dos exons 2, 3 e 10. A desregulação do processo de splicing do exon tau 10 é suficiente para causar Taupatia e mostrou-se ser influenciado por peptídeos beta-amilóides, entretanto o splicing de outros exons é menos estudado. Nós estudamos os efeitos da beta-amiloide(42) no splicing alternativo de exons tau 2/3 e 6, usando células PC12 não tratadas ou estimuladas pelo fator de crescimento do nervo. A exposição de beta-amilóide levou processos celulares formados a retrair em células diferenciadas e alterou a expressão de exons 2/3 tanto em células indiferenciadas como diferenciadas. A expressão do exon 6 foi reprimida apenas em células indiferenciadas. Nossos resultados sugerem que beta-amilóide interfere com o processo de splicing de exons 2/3, favorecendo a sua exclusão e, portanto, a expressão de isoformas imaturas de tau que são menos eficientes em estabilizar microtúbulos e também podem ser mais propensas a hiper-fosforilação. O mecanismo molecular para essa interação amilóide-tau permanece a ser determinado, mas pode ter implicações potenciais para a compreensão dos processos neuropatológicos fundamentais na doença de Alzheimer.

Doença de Alzheimer; peptídeo amilóide; regulação de splicing; isoformas tau