Papel da Fibrose Miocárdica na Cardiomiopatia Hipertrófica: Revisão Sistemática e Metanálise Atualizada de Marcadores de Risco para Morte Súbita

Resumo

Fundamento:

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) está associada à morte súbita (MS). A fibrose miocárdica está supostamente correlacionada à MS.

Objetivo:

Realizamos uma revisão sistemática com metanálise, atualizando os marcadores de risco (MR) em CMH enfatizando a fibrose miocárdica.

Métodos:

Revisamos estudos de CMH que abordaram desfechos arrítmicos graves e certos MR: história familiar de MS, hipertrofia ventricular grave, síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) na monitorização com Holter de 24 horas, resposta anormal da pressão arterial ao exercício (ABPRE), fibrose miocárdica e obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) nas bases de dados MEDLINE, LILACS e SciELO. Utilizamos os riscos relativos (RRs) como uma medida de efeito e modelos aleatórios para a análise. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05.

Resultados:

Vinte e um estudos foram selecionados (14.901 pacientes com idade de 45 ± 16 anos; homens, 62,8%). A fibrose miocárdica foi o principal MARCADOR DE RISCO (RR, 3,43; IC95%, 1,95-6,03). Os outros MR, exceto obstrução da VSVE, também foram preditores: história familiar de MS (RR, 1,75; IC95%, 1,39-2,20), hipertrofia ventricular grave (RR, 1,86; IC95%, 1,26-2,74), síncope inexplicada (RR, 2,27; IC95%, 1,69-3,07), TVNS (RR, 2,79; IC95%, 2,29-3,41) e ABPRE (RR, 1,53; IC95%, 1,12-2,08).

Conclusões:

Confirmamos a associação de fibrose miocárdica e outros MR com desfechos arrítmicos graves na CMH e enfatizamos a necessidade de novos modelos de previsão no manejo desses pacientes.

Palavras-chave:
Cardiomiopatia Hipertrófica Familiar; Fibrose Endomiocárdica; Fatores de Risco; Morte Súbita Cardíaca; Revisão; Metanálise

Abstract

Background:

Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is associated with sudden death (SD). Myocardial fibrosis is reportedly correlated with SD.

Objective:

We performed a systematic review with meta-analysis, updating the risk markers (RMs) in HCM emphasizing myocardial fibrosis.

Methods:

We reviewed HCM studies that addressed severe arrhythmic outcomes and the certain RMs: SD family history, severe ventricular hypertrophy, unexplained syncope, non-sustained ventricular tachycardia (NSVT) on 24-hour Holter monitoring, abnormal blood pressure response to exercise (ABPRE), myocardial fibrosis and left ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) in the MEDLINE, LILACS, and SciELO databases. We used relative risks (RRs) as an effect measure and random models for the analysis. The level of significance was set at p < 0.05.

Results:

Twenty-one studies were selected (14,901 patients aged 45 ± 16 years; men, 62.8%). Myocardial fibrosis was the major RISK MARKER (RR, 3.43; 95% CI, 1.95-6.03). The other RMs, except for LVOTO, were also predictors: SD family history (RR, 1.75; 95% CI, 1.39-2.20), severe ventricular hypertrophy (RR, 1.86; 95% CI, 1.26-2.74), unexplained syncope (RR, 2.27; 95% CI, 1.69-3.07), NSVT (RR, 2.79; 95% CI, 2.29-3.41), and ABPRE (RR, 1.53; 95% CI, 1.12-2.08).

Conclusions:

We confirmed the association of myocardial fibrosis and other RMs with severe arrhythmic outcomes in HCM and emphasize the need for new prediction models in managing these patients.

Keywords:
Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial;Endomyocardial Fibrosis; Risk Factors; Death, Sudden,Cardiac; Review; Meta-Analsis

Introdução

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença autossômica dominante caracterizada por hipertrofia ventricular na ausência de outras condições que causam sobrecarga cardíaca.^1-3 É a doença genética mais comum, com uma taxa de prevalência estimada em 1:500, afetando homens e mulheres.⁴ Sua apresentação pode variar de complicações assintomáticas a mais graves, como a morte súbita (MS), que tem uma taxa de incidência de 1% ao ano. CMH é o principal responsável pela MS em atletas jovens e competitivos.^5-7 Há uma discussão sobre como deveríamos estratificar a MS e indicar o cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) para a prevenção primária desta doença.^8,9 Estratégias têm sido propostas para identificar esses pacientes, e marcadores de risco (MR) clássicos, como história familiar de MS, hipertrofia ventricular grave, síncope inexplicada, taquicardia ventricular não sustentada (TVNS) no Holter de 24 horas e resposta anormal da pressão arterial ao exercício (ABPRE), foram avaliados em vários estudos clínicos.^10-13 Como tal, a fisiopatologia da MS na CMH não é totalmente compreendida. Alguns fatores parecem estar envolvidos, incluindo o desenvolvimento de fibrose miocárdica. Estudos que investigaram a fibrose miocárdica utilizando ressonância magnética (RM) mostraram correlações com desfechos graves. Em um estudo recente, Chan et al.,¹⁴ observaram que uma porcentagem de fibrose >15% da massa ventricular esquerda estava associada a um aumento de duas vezes no risco de MS em pacientes considerados inicialmente como de baixo risco. No entanto, a detecção de fibrose miocárdica utilizando RM cardíaca continua a gerar discussões entre especialistas e agora é considerada apenas um modificador de risco, como evidenciado pelo American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.¹ A reavaliação dos MR, considerando a presença de fibrose miocárdica, é fundamental para melhorar a estratificação de risco. Foi realizada uma revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais que examinaram os MR na CMH, enfatizando a presença de fibrose utilizando RM cardíaca, para avaliar seu poder estatístico na predição da MS.

Métodos

Desenho do estudo

Revisão sistemática com metanálise de estudos observacionais da história natural da CMH que relataram MR de MS e desfechos arrítmicos graves.

Estratégia de busca

A pesquisa utilizou 3 bases de dados - MEDLINE, LILACS e SciELO - contemplando estudos prospectivos ou retrospectivos realizados entre 1980 e 2016, que analisaram a história natural de pacientes com CMH, independente de sexo ou etnia.¹⁵ Utilizamos a lista de verificação da declaração PRISMA para conduzir a revisão sistemática e a metanálise.¹⁶ A pesquisa detalhada adaptada para cada base de dados foi realizada utilizando as seguintes palavras-chave do Medical Subject Heading (MeSH) e DECS: Cardiomyopathy, Hypertrophic, Familial OU "Cardiomyopathy, Hypertrophic" OU "cardiomyopathies" OU cardiomyopathy OU "risk factors" Death OU "defibrillators, implantable" OU "cardioverter defibrillator, implantable" . Apenas os artigos publicados em inglês, português e espanhol foram considerados para a revisão do texto completo.

Critérios de Seleção

Incluímos apenas estudos observacionais (coorte prospectiva ou retrospectiva) que tiveram um desfecho arrítmico grave equivalente à MS. Os estudos que também analisaram pelo menos um dos seguintes MR foram incluídos: a) história familiar de MS, b) hipertrofia ventricular esquerda grave, c) síncope inexplicada, d) TVNS em Holter de 24 horas, e) ABPRE, f) presença de obstrução da VSVE, e g) presença de fibrose miocárdica na RM cardíaca. Os critérios de exclusão foram (1) estudos que eram relatos de casos ou artigos de revisão, (2) estudos que não atendiam aos critérios de inclusão previamente descritos e (3) estudos duplicados.

Definições

Os estudos incluídos em nossa metanálise frequentemente utilizaram conceitos de variáveis, mas se encaixam nas definições listadas na Tabela 1.

Tabela 1
Definições de desfechos e marcadores de risco utilizados na metanálise

Desfechos arrítmicos graves	MS, MS abortada, taquicardia ventricular sustentada documentada ou choque apropriado em pacientes com CDI
História familiar de MS	História familiar de MS em parentes de primeiro grau de pacientes
Hipertrofia ventricular esquerda grave	Espessura ventricular >30 mm medida pela ecocardiografia em qualquer segmento do ventrículo esquerdo
Síncope inexplicada	História de perda de consciência inexplicada e transitória com recuperação espontânea
TVNS na monitorização por Holter de 24 horas	≥ 3 extra-sístoles ventriculares consecutivas com frequência cardíaca ≥ 120 bpm por <30 segundos
Obstrução da VSVE	Gradiente de pico ≥ 30 mmHg na via de saída do ventrículo esquerdo detectada na ecocardiografia
ABPRE	Pressão arterial sistólica aumentada (<20 mmHg) ou diminuída (>10 mmHg) ao pico de exercício
Fibrose miocárdica	Detecção de realce tardio na RM com gadolínio

• MS: morte súbita; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; TVNS: taquicardia ventricular não sustentada; VSVE: via de saída do ventrículo esquerdo; ABPRE: resposta anormal da pressão arterial ao exercício; RM: ressonância magnética.

Extração de dados

A elegibilidade (utilizando os critérios de inclusão e exclusão) de cada estudo foi sistematicamente analisada por dois revisores (MIB e SAC), inicialmente pelos títulos e resumos. Os artigos selecionados foram lidos e analisados na íntegra para avaliar sua elegibilidade e qualidade metodológica; todas as referências foram revisadas para identificar qualquer estudo adicional. Diferenças na opinião entre os dois principais revisores foram resolvidas por um terceiro revisor (DV) de forma independente. Após essa fase, os dados foram extraídos. As informações coletadas em cada estudo incluíram desenho do estudo, número de pacientes, dados demográficos, seguimento, MR para a MS e desfechos arrítmicos graves. Os autores foram contatados quando qualquer informação adicional era necessária. Não houve restrição de tempo para os desfechos arrítmicos graves.

Análise estatística

A análise estatística utilizou o risco relativo (RR) como medida de efeito com intervalos de confiança (IC) de 95%. A metanálise foi realizada pelo método DerSimonian e Laird, no caso de heterogeneidade, e pelo método de Mantel-Haenszel, em caso de homogeneidade. A heterogeneidade foi analisada pelos testes Cochran Q e I² Higgins/Thompson. O risco de viés foi testado utilizando gráficos de funil e o teste de regressão linear de Egger. O software utilizado para a análise foi R 3.4.1. O nível de significância foi estabelecido em p < 0,05.

Aspectos legais e éticos

O protocolo do estudo foi submetido ao Comitê de Ética Médica do Hospital Universitário Pedro Ernesto e recebeu parecer final em 14 de novembro de 2013.

Resultados

Resultados da busca

A estratégia de busca identificou 809 artigos potencialmente relevantes (Figura 1). Após a leitura dos títulos e resumos, 123 permaneceram para a análise de elegibilidade. Após avaliação detalhada, 103 artigos foram excluídos e 1 artigo foi adicionado após a revisão das referências. Assim, foram selecionados 21 estudos observacionais, incluindo 14 estudos prospectivos e 7 estudos retrospectivos, com um total de 14.901 pacientes (idade de 45 ± 16 anos; 62,8% eram do sexo masculino).^11-14,17-33 As principais características dos estudos incluídos são mostradas na Tabela 2.

Figura 1
Fluxograma da revisão sistemática.

Tabela 2
Características dos estudos observacionais envolvendo MR de MS na CMH

Autor / ano de publicação	País	No de pacientes	Idade (anos)	% sexo masculino	Seguimento (meses)	Desfechos arrítmicos graves
Elliott et al. 200617	RU; 1988-2002	917	43	60,4	61	54
Elliott et al. 200018	RU; 1988-1998	368	37	64,9	43,2	22
Gimeno et al. 2009 13	RU; 1988 - 2004	1380	42	61,8	54	NI
Kofflard et al. 2003 19	Países Baixos; 1970-1999	225	41	57,7	96	20
Kofflard et al. 199320	Países Baixos; 1970-1990	113	38	53,09	87,6	9
Maron B et al. 2007 21	Multicêntrico; 1983-2005	383	41	62,9	44,4	51
Maron M et al. 2003 22	EUA e Itália; 1983- 2001	1101	45	59,4	75,6	71
Michaelides et al. 2009 23	Grécia; 1999-2001	81	42	70,3	63,6	8
Monserrat et al. 2003 12	RU; 1988-2000	531	39	60,8	70	32
Rubinshtein et al. 2010 24	EUA; 2001-2007	424	55	59,1	43	8
Spirito et al. 2009 25	EUA e Itália; 1983-2005	1511	46	61,3	67,2	74
Spirito et al. 2000 11	EUA e Itália; 1983-1997	480	47	60	78	23
Syska et al. 2010 26	Polônia; 1996-2006	78	36,4	47,4	55,2	13
Chan et al. 2014 14	EUA e Itália; 2001-2010	1293	46	63	39,6	37
Spirito et al. 2014 27	Multicêntrico; 1990-2009	653	44,4	70,5	63,6	24
Magnusson et al. 2016 28	Suécia; 1995-2002	237	52	69,2	64,8	77
Klopotowski et al. 2015 29	Polônia; 2008-2013	328	45	58,5	37	14
Mahony et al. 2014 30	Multicêntrico	3675	48	63,9	68,4	198
Debonmaire et al. 2015 31	Países Baixos e Bélgica	195	52	61	68,4	26
Ismail et al. 201432	RU; 2000-2011	711	55	70,4	42	22
O´Hanlon et al. 201033	RU; 2000-2006	217	53,2	70,5	37,2	12

• MR: marcadores de risco; MS: morte súbita; CMH: cardiomiopatia hipertrófica; RU: Reino Unido; EUA: Estados Unidos da América; NI: não informado.

Fibrose miocárdica

A revisão sistemática selecionou cinco artigos que correlacionaram a presença de fibrose na RM cardíaca com desfechos arrítmicos graves. Um deles foi excluído da metanálise porque todos os pacientes que tiveram eventos apresentaram fibrose miocárdica usando a RM, impossibilitando o cálculo da medida de efeito.²⁴ Entre os quatro estudos restantes envolvendo 2549 pacientes, a presença de fibrose correlacionou-se com eventos equivalentes a MS em dois estudos;^14,29 entretanto, isso ocorreu apenas na análise univariada dos outros dois.^32,33 Na metanálise, encontramos uma probabilidade significativa de desfechos arrítmicos graves na presença dessa variável (RR, 3,43; IC95%, 1,95-6,03). Destacamos a ausência de heterogeneidade no gráfico forest plot e o RR, que foi o maior entre todos os outros marcadores avaliados (Figuras 2A e 3). O gráfico de funil para fibrose miocárdica é mostrado na figura 2B.

Figura 2
A. Gráfico em floresta ou forest plot de fibrose miocárdica e risco relativo dos desfechos arrítmicos graves. B. Gráfico em funil da fibrose miocárdica para avaliar o viés de publicação. ET: efeito estimado do tratamento; epTE: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

Figura 3
Gráfico em floresta (forest plot) dos marcadores de risco e risco relativo de desfechos arrítmicos graves: A: síncope inexplicada; B: hipertrofia ventricular grave; C: história familiar de morte súbita; D: taquicardia ventricular não-sustentada; E: resposta anormal da pressão arterial ao exercício; F: obstrução da via de saída do ventrículo esquerdo. ET: efeito estimado do tratamento; epET: erro padrão da estimativa do tratamento; RR: risco relativo; IC95%: intervalo de confiança de 95%.

Metanálise dos MR clássicos

Como mostrado na Figura 3, os seguintes MR clássicos demonstraram uma associação com os desfechos estudados: história familiar de MS (13 estudos - 9815 pacientes; RR, 1,75; IC95%, 1,39-2,20); hipertrofia ventricular esquerda grave (11 estudos - 5501 pacientes; RR, 1,86; IC95%, 1,26-2,74); síncope inexplicável (12 estudos - 10064 pacientes; RR, 2,27; IC95%, 1,69-3,07); TVNS em Holter de 24 horas (14 estudos - 9421 pacientes; RR, 2,79; IC95%, 2,29-3,41); e ABPRE (6 estudos - 3061 pacientes; RR, 1,53; IC95%, 1,12-2,08).

Em nossa análise, o único MARCADOR DE RISCO que não apresentou correlação com desfechos arrítmicos graves foi a obstrução da VSVE (5 estudos - 4762 pacientes; RR, 1,72; IC95%, 0,97-3,02). Isso pode ter sido influenciado pelo pequeno número de estudos envolvidos na análise combinada. Deve-se enfatizar que a inclusão desse marcador na estratificação da MS sempre foi motivo de debate.

Quando avaliamos a heterogeneidade em todos os MR, observamos que apenas a hipertrofia ventricular esquerda grave foi significativa (I² = 75%, p < 0,01), porém enfatizamos que o modelo de efeito aleatório utilizado na metanálise já atenua esse aspecto. O teste de Egger também aponta para um viés de publicação para este MARCADOR DE RISCO (p = 0,002). Não observamos viés de publicação pelo teste de Egger ou pelo gráfico de funil para os outros MR clássicos.

Com base nesses resultados, parece plausível que todos os MR clássicos ainda sejam utilizados na estratificação de MS na CMH, exceto na obstrução da VSVE.

Discussão

Esta revisão sistemática e metanálise mostra a importância de uma abordagem ampla na estratificação de risco de MS em pacientes com CMH, incluindo avaliação da fibrose miocárdica.

A avaliação de pacientes com CMH pode incluir múltiplos exames complementares na tentativa de predizer a MS. Obviamente, isso tem vários efeitos, incluindo o ônus econômico. Assim, saber selecionar os MR mais importantes é essencial. Embora a prevenção primária tenha sido objeto de pesquisa em vários estudos nas últimas décadas, a tentativa de predizer quais pacientes com CMH apresentam maior risco de MS permanece um desafio. Portanto, revisões sistemáticas e metanálises de um tema tão controverso tornam-se importantes. A presença dos MR aqui estudados pode definir a necessidade de colocação do CDI, considerando-se que é a única ferramenta segura e eficaz na prevenção de MS.^34-36 Têm sido relatado que alguns MR são mais relevantes, como a história familiar de MS, que foi destacada no estudo de Dimitrow et al.,¹⁰ no entanto, seus baixos valores preditivos positivos são uma limitação. No caso de síncope, é apenas indicativo de risco quando inexplicada. Portanto, todos os MR têm suas limitações.

Estratégias utilizando a soma de MR clássicos não foram viáveis. No registro multicêntrico realizado por Maron et al.,⁸ em pacientes com CMH tratados com colocação de CDI, observou-se que 35% que receberam um choque apropriado tinham apenas 1 MR. Esses dados foram reforçados por uma metanálise recente de pacientes com CMH e CDI que tinham, em média, 1,8 MARCADOR DE RISCO para a MS, os quais apresentavam uma taxa de 3,3% de choques apropriados por ano.³⁷ Também enfatizamos que a análise não incluiu estudos que tinham fibrose miocárdica como MR.

Entre os últimos marcadores estudados para estabelecer correlações com um risco aumentado de MS na CMH, o mais importante foi a fibrose miocárdica. O mecanismo sugerido para essa predisposição é que a presença de fibrose miocárdica poderia ser um substrato para áreas de reentrada ventricular. Um estudo clássico demonstrou que esse achado se correlaciona com a presença de TVNS na monitorização por Holter de 24 horas.³⁸ Shiozaki et al.,³⁹ em uma experiência nacional recente com 26 pacientes com CMH e CDI, avaliou a fibrose miocárdica por outro método, a tomografia computadorizada com contraste, e encontrou uma taxa maior de choques apropriados em pacientes que tinham uma massa de fibrose >18 g. A maioria dos estudos que avaliou a fibrose miocárdica nessa população utilizaram a RM cardíaca, e essas foram as experiências que analisamos com foco nos desfechos associados à MS.

Colocando os resultados em contexto, esta metanálise de estudos observacionais relata uma associação estatisticamente significativa entre a fibrose miocárdica detectada na RM cardíaca e os resultados equivalentes à MS. Embora tenhamos utilizado poucos artigos, este é o achado mais importante deste estudo, mostrando o maior RR entre todos os MR estudados com um IC muito confiável. E mesmo que o gráfico de funil tenha revelado assimetria discreta, sugerindo um viés de publicação para a fibrose miocárdica, é importante observar que o pequeno número de artigos não nos permite fazer essa afirmação.

Uma metanálise publicada por Briasoulis et al.,⁴⁰ abordando apenas a fibrose miocárdica, encontrou resultados semelhantes. No entanto, um artigo utilizado nas análises não permitiu o cálculo preciso de uma medida de efeito, pois o grupo sem fibrose não apresentou nenhum evento.²⁴ Optou-se por removê-lo, pois entendemos que isso comprometeria a análise estatística. Destaca-se que esta metanálise incluiu o artigo de Klopotowski et al.,²⁹ com 328 pacientes e atualizou outros MR.

Consideramos que esse achado é de grande relevância clínica, uma vez que as diretrizes mais recentes sobre o assunto não abordam a presença de fibrose como MR. Em seu último documento sobre a doença, a Sociedade Europeia de Cardiologia baseou a indicação da colocação do CDI na utilização de um calculador de risco (HCM-Risk SCD) criado para fornecer estratificações mais precisas.² Baseado em uma coorte, o modelo derivado utilizou os parâmetros de idade, espessura ventricular máxima, obstrução da VSVE, diâmetro do átrio esquerdo, história familiar de MS, presença de TVNS e síncope inexplicada.³⁰ Estudos subsequentes mostraram resultados conflitantes em relação ao calculador.^41,42 Talvez, o fato de não avaliar a fibrose possa ser uma limitação.

Em relação aos demais achados, observamos que todos os MR clássicos se correlacionaram com a ocorrência dos desfechos estudados, com exceção da obstrução da VSVE. Em contraste com o que foi observado em uma metanálise publicada anteriormente, nossos achados não indicam que a obstrução da VSVE possa estar associada a desfechos arrítmicos graves.⁴³ Isso se deve provavelmente ao menor número de pacientes utilizados em nossa análise e à inclusão de dois estudos recentes cujos resultados não apontam para a associação entre esse marcador e a MS.

Os métodos que investigaram possíveis viés de publicação só encontraram resultado significante para hipertrofia ventricular esquerda grave. Entretanto, a relevância clínica deste marcador de risco já foi documentada em vários estudos e enfatizada nas últimas diretrizes.^1,2,11,18,43

As limitações do nosso estudo incluem: (1) os critérios de inclusão e exclusão, métodos diagnósticos e definições variaram discretamente entre os diferentes estudos; (2) os dados dos pacientes da mesma instituição podem ter se sobreposto, embora isso não tenha ocorrido na maioria das análises; (3) a ausência de estudos randomizados também pode ser considerada uma limitação relativa, mas é importante lembrar que a revisão sistemática com metanálise tem a propriedade de minimizar esse problema, trazendo a informação dos estudos observacionais a um nível mais alto de evidência; (4) a fibrose miocárdica foi analisada em poucos estudos e de forma binária, não quantitativamente, embora o último caso tenha recebido atenção em publicações recentes.^14,44 Embora o estudo de Chan et al.,¹⁴ que foi utilizado nesta metanálise, tenha fornecido informações quantitativas, utilizamos apenas o RR para a presença ou ausência de fibrose.¹⁴ Outra questão relevante para discussão, embora não abordada neste estudo, que pode ser considerada uma limitação, é o custo da RM cardíaca. Nenhuma análise de custo-efetividade direcionada à investigação da fibrose utilizando RM em pacientes com CMH foi realizada até hoje.

Apesar dessas limitações, confiamos nos achados de nosso estudo devido à sua metodologia, consistência de resultados (ausência de heterogeneidade na maioria das análises) e, principalmente, a estreita e conhecida associação entre fibrose miocárdica e arritmias. E com o objetivo de estudar essa relação, é importante enfatizar que optamos por incluir apenas estudos que avaliaram desfechos equivalentes à MS.

Conclusões

Em resumo, embora seja muito difícil tomar decisões clínicas de grande relevância para os pacientes com base apenas em informações de estudos observacionais, é importante pesar os riscos e benefícios do uso de CDIs com os pacientes e suas famílias. Apesar disso, essa metanálise de estudos observacionais ressalta a importância da detecção de fibrose miocárdica pela RM cardíaca na estratificação de risco da MS na CMH e confirma o papel dos MR tradicionais, com uma dúvida para a obstrução da VSVE. Assim, novos modelos de predição clínica utilizando fibrose miocárdica devem ser considerados, no futuro, como uma estratégia de prevenção primária para a MS nesses pacientes.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Imbroinise Bittencourt pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
• Aprovação ética e consentimento informado
  Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Universitário Pedro Ernesto sob o número de protocolo 457893. Todos os procedimentos envolvidos nesse estudo estão de acordo com a Declaração de Helsinki de 1975, atualizada em 2013. O consentimento informado foi obtido de todos os participantes incluídos no estudo.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2019

Histórico

• Recebido
  04 Abr 2018
• Revisado
  05 Jul 2018
• Aceito
  05 Jul 2018