Marcadores genéticos envolvidos na neuroinflamação na síndrome de Down: uma revisão sistemática

Silva, Marina Nascimento; Lula, Mariana Dias; Felício, Lucas Reis; Santos, Bárbara; Nassif, Lívia Silva; Borin, Marcus Carvalho; Alvares-Teodoro, Juliana; Acurcio, Francisco de Assis; Guerra Júnior, Augusto Afonso

doi:10.1590/1980-5764-DN-2024-0251

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Marcadores genéticos envolvidos na neuroinflamação na síndrome de Down: uma revisão sistemática

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

. O sistema imunológico é fundamental para a proteção dos órgãos e tecidos humanos; contudo, quando exacerbado, pode contribuir para a patologia de diversas condições. No sistema nervoso central, a ativação de células imunológicas, ou neuroinflamação, é um fator–chave em várias doenças neurodegenerativas. Na síndrome de Down (SD), a cópia adicional do cromossomo 21 altera a expressão gênica, intensificando processos inflamatórios como a neuroinflamação. Assim, entender os fatores genéticos associados à neuroinflamação na SD é essencial para identificar biomarcadores e alvos terapêuticos.

Objetivo Identificar marcadores genéticos envolvidos em processos neuroinflamatórios em indivíduos com SD.

Métodos Uma busca abrangente foi realizada nas bases de dados Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica (MEDLINE) (Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos [PubMed]), Embase, Cochrane Library e Literatura Latino–Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), incluindo dez estudos que compararam a expressão gênica entre grupos com e sem SD associados à neuroinflamação.

Resultado Foram identificados 63 genes e 42 marcadores genéticos associados à neuroinflamação na SD. Esses genes apresentaram variações de expressão que alteram as respostas inflamatórias, indicando uma possível relação com a progressão de doenças neurodegenerativas nessa população.

Conclusões Os achados destacam o papel da neuroinflamação em distúrbios neurodegenerativos em indivíduos com SD, especialmente na doença de Alzheimer. Alguns estudos demonstraram que genes triplicados, como SOD1, APP, S100B, TREM2, IFNR1 e IFNR2, estão diretamente relacionados à neuroinflamação. Níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-6, IL-10, IFNγ e TNF-α, e de proteínas do complemento, como C1q, C3 e C9, sugerem uma ativação exacerbada da resposta imune. Contudo, o papel desses genes em doenças neurodegenerativas e neuroinflamação permanecem controversos.

Palavra-chave:
Síndrome de Down; Doenças Neuroinflamatórias; Doença de Alzheimer; Marcadores Genéticos; Genes; Proteínas do Sistema Complemento; Citocinas

Author	Study type	Objectives	Sample type	Methods	N (Participants)	Participant characteristics	Duration
Cairney et al.²⁵	Cross-sectional	Investigate gene expression changes in hematopoietic stem cells (HSCs) and neural stem cells (NSCs) with aging	Bone marrow and human fetal tissue	Hematopoietic and neural stem cells: PolyA RT-PCR, cDNA: Microarray	200—1,000 cells	Children with DS without clinical hematological abnormalities undergoing cardiac surgery and agematched, hematologically healthy children undergoing similar significant surgery; individuals aged 60—80, free from any hematologic malignancy	n/a
Convertini et al.26.²⁶	Cross-sectional	Investigate changes in the citrate pathway (oxidative stress) that may relate to certain phenotypic traits in DS	Blood	Blood sample collection (heparinized samples); lymphoblastoid cell culture; real-time PCR, SDS-PAGE, and Western blotting	20 total (2 groups: DS and control)	Children aged 3 to 5 years	n/a
Costa et al.²⁷	Cross-sectional	Investigate the role of endothelial progenitor cells in DS	Blood (circulating endothelial progenitor cells from plasma)	Plasma samples; confocal immunofluorescence microscopy; quantitative RT-PCR	DS Group: 50; Euploid group: 30	Three age subgroups (young: 0—20 years; adults: 21—40 years; elderly: 41—60 years)	n/a
Donovan et al.²⁸	Cross-sectional	Phenotype/genotype development in DS (gene expression pattern)	Blood	Blood sample collection	356 with DS and 146 controls	304 individuals with DS and 96 euploid controls; individuals with DS aged 6 months to 89 years	n/a
Jafarpour et al.²⁹	Cohort	Investigate genes related to immune response regulation in individuals with DSRD	Not specified (retrospective cohort)	Not specified (retrospective cohort)	41 total	Individuals aged 10—30 years with DSRD	48 months
Mattos et al.³⁰	Cross-sectional	Assess frequencies of interleukin 6 (IL-6) and IL-10 gene polymorphisms and serum levels of IL-6 and IL10 in healthy individuals with and without DS	Blood (serum/plasma)	PCR and Genotyping	200 (108 male, 95 female)	Children (age=4.3 years)	n/a
Raha-Chowdhur et al.³¹	Cross-sectional	Determine if genetic variants and inflammatory proteins are involved in hematopoiesis and cellular processes in DS compared to age-matched controls, particularly regarding neuroinflammation and accelerated aging	Blood	Blood smears and postmortem brain samples from individuals with AD and DS were analyzed by immunohistochemistry; RUNX1 mRNA expression analyzed by RT-PCR and in situ hybridization in mouse tissues	Blood samples: Control (n=50), DS (n=47)	Control group (ages 30—85 years); DS group (ages 32—70 years)	n/a
Silva et al.³²	Cross-sectional	Investigate gene expression related to inflammatory processes in children with DS	Peripheral blood	RNA isolation from blood samples; complementary DNA synthesis (cDNA): quantitative real-time PCR (qPCR)	Control (n=6); DS (n=6)	Children without DS (control) and children with DS; DS group: Gender distribution: 4 male, 2 female; Age: 3.2 years (range: 2.1—6.6); Trisomy status: 5 had free chromosome 21 trisomy, one exhibited mosaicism with 90% of cells being trisomic	n/a
Trotta et al.³³	Cross-sectional	Investigate humoral and cellular immunity parameters, RCAN1 gene expression, and cytokine production	Peripheral blood and tissue	Serology, immunophenotyping, quantitative gene expression of RCAN1, and cytokine production	DS (n=24) and control with intellectual disability without DS (n=21)	DS group (trisomy, age: 38±8.7 years); Control group (age: 43±8.3 years)	n/a
Veteleanu et al.³⁴	Cross-sectional	Assess levels of complement system markers to identify DS-associated dysregulation and the influence of genotypes on these markers	Plasma, blood, and saliva	Genotyping	DS (n=71); control (n=46)	Gender, n (%): Female: DS: 25 (35.7%), Control: 29 (63%); Male: DS: 45 (64.3%), Control: 17 (37%); Age (Mean±SD): DS: 40.69 (13.22), Control: 37 (11.7)	n/a

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[1] Abbreviation: PECO, Population, Exposure, Comparator, and Outcome.

P (population)	Individuals with Down syndrome
E (exposure)	Neuroinflammation
C (control)	Absence of neuroinflammation
O (outcome)	Genetic markers involved in neuroinflammation