Eficácia da D-manose como profilaxia da infecção recorrente do trato urinário: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados controladosResumo
Introdução: As infecções do trato urinário (ITUs) recorrentes afetam significativamente a qualidade de vida devido aos sintomas, aos efeitos sobre a atividade sexual, à dor persistente e ao uso recorrente de antibióticos. Esta revisão sistemática e metanálise teve como objetivo avaliar a eficácia da D-manose na prevenção de ITUs recorrentes.
Métodos: Em maio de 2024, realizamos uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, EMBASE e Cochrane Library por ensaios clínicos randomizados (ECRs) que comparassem o tratamento com D-manose à ausência de intervenção ou à terapia antibiótica padrão em pacientes com alto risco de ITU recorrente. Aplicamos um modelo de efeitos aleatórios para agrupar os riscos relativos (RR) e os intervalos de confiança (IC) de 95%.
Resultados: Incluímos 6 ECRs envolvendo 1.167 participantes, dos quais 534 receberam D-manose e 521 (97,6%) eram mulheres. A D-manose não se associou a uma redução na ITU recorrente em comparação ao grupo controle (RR: 0,57; IC 95% 0,29 – 1,15; p < 0,01) ou ao uso de antibióticos (RR: 0,39; IC 95% 0,12 – 1,25; p < 0,01). Análises adicionais demonstraram que a D-manose não melhorou os desfechos em um subgrupo de mulheres na pós-menopausa.
Conclusão: Nesta metanálise de ECRs, a D-manose não reduziu a incidência de ITUs recorrentes em comparação ao grupo controle ou ao tratamento com antibióticos em pacientes de alto risco.
Descritores:
Manose; Antibioticoprofilaxia; Infecções Urinárias; Revisão Sistemática; Metanálise
Abstract
Introduction: Recurrent urinary tract infections (UTIs) significantly impact the quality of life due to symptoms, effects on sexual activity, persistent pain, and recurrent antibiotic use. This systematic review and meta-analysis aimed to evaluate the efficacy of D-mannose in preventing recurrent UTIs.
Methods: In May 2024, we systematically searched PubMed, EMBASE, and the Cochrane Library for randomized controlled trials (RCTs) comparing D-mannose treatment with no intervention or standard antibiotic therapy in patients at high risk for recurrent UTI. We applied a random-effects model to pool relative risks (RR) and 95% confidence intervals (CI).
Results: We included 6 RCTs comprising 1,167 participants, of whom 534 received D-mannose and 521 (97.6%) were women. D-mannose was not associated with a reduction in recurrent UTI compared with control (RR: 0.57, 95% CI 0.29 – 1.15; p < 0.01) or antibiotics (RR: 0.39, 95% CI 0.12 – 1.25; p < 0.01). Further analyses showed that D-mannose did not improve outcomes in a subgroup of postmenopausal women.
Conclusion: In this meta-analysis of RCTs, D-mannose did not reduce the incidence of recurrent UTIs compared with control or antibiotics in high-risk patients.
Keywords:
Mannose; Antibiotic Prophylaxis; Urinary Tract Infections; Systematic Review; Meta-Analysis
Introdução
Em 2019, mais de 400 milhões de pacientes apresentaram infecções do trato urinário (ITUs), e mais de 200 mil foram a óbito em decorrência da doença1. A maioria dos pacientes é do sexo feminino e frequentemente apresenta ITUs recorrentes, com mais de dois episódios em seis meses ou três em um ano2. As ITUs têm um impacto negativo na qualidade de vida e podem causar dor e levar à evitação de relações sexuais.
Embora os antibióticos permaneçam como o tratamento principal, sua eficácia pode variar, e o uso prolongado levanta preocupações sobre resistência e efeitos adversos2. Algumas mulheres se beneficiam de um atendimento médico empático e bem informado, que pode contribuir para aliviar os sintomas, mas muitas continuam a enfrentar dificuldades, apesar das intervenções médicas3. Isso destaca a necessidade de pesquisas mais amplas sobre tratamentos alternativos, incluindo opções não antibióticas, como probióticos ou remédios naturais, e uma compreensão mais profunda do impacto pessoal e social de conviver com ITUs recorrentes.
A D-manose, um monossacarídeo natural, tem despertado interesse devido ao seu potencial papel na prevenção de ITUs, ao inibir a adesão bacteriana ao epitélio urinário4. Dadas as limitações dos tratamentos convencionais, como os antibióticos, há uma necessidade crescente de se explorar opções alternativas para ITUs recorrentes. Neste artigo, realizamos uma revisão sistemática e metanálise para avaliar se a D-manose pode ser uma medida preventiva confiável e eficaz nesse contexto.
Métodos
Realizamos uma revisão sistemática e metanálise de acordo com as diretrizes PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) e com o Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions5,6. O protocolo foi registrado prospectivamente na plataforma OSF (Mutarelli, A; 2024, 17 de outubro. Efficacy and safety of D-mannose for recurrent urinary tract infections: A Systematic Review and Meta-analysis of RCTs. Retirado de osf.io/wq2rt)7.
Critérios de Elegibilidade
Os critérios de inclusão para esta metanálise foram os seguintes: (1) ensaios clínicos randomizados (ECRs); (2) que comparassem a D-manose com controles ou antibióticos para a prevenção de ITUs em mulheres; (3) com um período mínimo de acompanhamento de 3 meses; e (4) que relatassem ao menos um desfecho relevante. Os critérios de exclusão foram: (1) relatos de casos, comentários, resumos, editoriais, cartas e revisões; (2) estudos que combinaram D-manose com múltiplas intervenções; e (3) estudos sem populações relevantes ou desfechos de interesse.
Estratégia de Busca e Extração de Dados
Realizamos uma busca sistemática nas bases de dados PubMed, Embase e Cochrane Library, desde o início até maio de 2024, utilizando os seguintes termos de pesquisa: “d-manose”, “trato urinário”, “infecção, bacteriúria”, “infecção do trato”, “piúria” e “profilaxia”. A sequência de pesquisa completa em cada banco de dados está disponível no Material Suplementar. Dois pesquisadores (AM e CEFV) realizaram, de forma independente, a triagem dos títulos, resumos e textos completos para determinar a elegibilidade dos estudos. As divergências foram resolvidas por consenso.
Desfechos e Subgrupos
O principal desfecho foi a eficácia da D-manose, em comparação com um controle ou com antibióticos, na profilaxia de ITUs recorrentes. O grupo controle incluiu pacientes que receberam placebo ou nenhum tratamento. Um segundo desfecho foi a eficácia da D-manose, em comparação com um grupo controle de mulheres na pós-menopausa.
Avaliação de Qualidade
A qualidade e o risco de viés dos estudos incluídos foram avaliados por meio da ferramenta Cochrane Risk of Bias 2 (RoB-2) para ensaios clínicos randomizados6. Dois pesquisadores (AM e CEFV) realizaram as avaliações de forma independente, resolvendo divergências por meio de consenso.
Análise Estatística
Todas as análises primárias seguiram o princípio da análise por intenção de tratar. Os desfechos binários foram calculados utilizando riscos relativos (RRs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% correspondentes, com valores de p inferiores a 0,05 considerados significativos para os efeitos do tratamento. Aplicamos o método de Mantel-Haenszel para desfechos binários e o método de máxima verossimilhança restrita (REML) como estimador de variância. Todos os gráficos foram gerados a partir de modelos de efeitos aleatórios.
A heterogeneidade foi avaliada por meio do teste Q de Cochran e da estatística I2, com um valor de p < 0,10 e I2 ≥ 25% como indicativos de heterogeneidade significativa. Foram realizadas análises de sensibilidade utilizando o método leave-one-out para avaliar a influência de cada estudo na estimativa total do efeito. Todas as análises foram realizadas utilizando o R versão 4.2.1 (R Foundation for Statistical Computing, Viena, Áustria)8.
Resultados
Seleção e Características do Estudo
Nossa pesquisa identificou inicialmente 958 artigos, os quais foram reduzidos para 853 após a remoção de duplicatas. Destes, 34 estudos foram selecionados para revisão completa do texto, e seis ECRs foram incluídos na análise (Figura 1)9,10,11,12,13,14. Treze estudos foram excluídos por utilizarem intervenções diferentes, 11 foram excluídos por serem resumos de congressos ou protocolos de pesquisa e quatro foram excluídos devido à sobreposição de populações. Entre os seis ECRs, dois compararam a D-manose com antibióticos, dois a compararam com placebo ou ausência de tratamento e dois envolveram populações que faziam uso de estrogênio vaginal ou proantocianidinas. O maior estudo envolveu 598 participantes, enquanto o menor contou com 43 participantes.
Um total de 1.167 participantes foram inscritos, dos quais 534 receberam D-manose. A maioria dos participantes (98%, ou 1.142 indivíduos) eram mulheres. Quatro estudos apresentaram um período de acompanhamento de seis meses, um teve um acompanhamento de quatro meses e outro, de três meses. Detalhes adicionais sobre as características dos estudos estão disponíveis na Tabela 1.
Eficácia da D-Manose
Na análise combinada, a D-manose não foi associada a uma redução significativa na recorrência de ITUs em comparação ao controle (RR 0,57; IC 95% 0,29 a 1,15; p = 0,118; I2 = 87%; Figura 2A) ou aos antibióticos (RR 0,39; IC 95% 0,12 a 1,25; p = 0,13; I2 = 88%; Figura 2B). Quando analisada especificamente no subgrupo pós-menopausa, a D-manose não reduziu significativamente a taxa de recorrência de ITUs (RR 0,94; IC 95% 0,79 a 1,12; p = 0,478; I2 = 0%; Figura 3).
Não foram observadas diferenças na recorrência de ITUs ao comparar (A) D-manose vs. controle e (B) D-manose vs. antibióticos.
Não foram observadas diferenças entre a recorrência de ITUs e a D-manose vs. controle em mulheres na pós-menopausa.
Análise de Sensibilidade
Para avaliar a robustez de nossos achados, realizamos uma análise de sensibilidade leave-one-out para o desfecho principal de recorrência de ITU. Essa análise confirmou a consistência dos resultados, sem que nenhum estudo alterasse significativamente a estimativa geral de eficácia (Figura 4).
Análise leave-one-out da recorrência de ITUs comparando D-manose vs. controle com achados consistentes.
O gráfico de Baujat identificou o estudo de Kranjčec et al.12 como o maior contribuinte para a heterogeneidade global (Figura Material Suplementar 1). A heterogeneidade diminuiu de 87% para 46% quando este estudo foi excluído.
Avaliação de Qualidade
O risco de viés foi avaliado utilizando a ferramenta Risk of Bias 2 (RoB 2)6. Nenhum estudo apresentou alto risco de viés ( Figura Material Suplementar 2). Apenas Domenici et al.14 levantaram algumas preocupações no primeiro domínio, no que diz respeito ao processo de randomização, uma vez que a Tabela 1 de seu artigo não apresenta as características basais de cada grupo, apresentando, em vez disso, os dados combinados de ambos os grupos14. Além disso, não há uma descrição clara do procedimento de alocação. Também foi gerado um gráfico de funil para avaliar o potencial viés de publicação e os efeitos de estudos de pequeno porte, o qual apresentou assimetria (Figura Material Suplementar 3).
Discussão
Nesta revisão sistemática e metanálise de ECRs, investigamos a eficácia da D-manose no tratamento de ITUs recorrentes. Nossa análise incluiu seis estudos com um total de 1.167 participantes, a maioria mulheres (1.144; 98%). Em contraste com metanálises anteriores, não encontramos nenhum benefício no uso da D-manose como profilaxia para ITUs recorrentes, seja em comparação com placebo ou antibióticos15. Também não foi observada diferença significativa no subgrupo pós-menopausa. Nossos achados se mantiveram consistentes nas análises de sensibilidade leave-one-out.
A D-manose, um epímero da glicose, pode ser obtida a partir de plantas, frutas e microrganismos utilizando isomerases de D-manose4. Teoriza-se que a D-manose impede a adesão bacteriana às células uroepiteliais4,16,17. Uma vez ingerida, é rapidamente absorvida e posteriormente excretada na urina, reduzindo a adesão bacteriana na bexiga4,16,17. Ao ligar-se às bactérias, a D-manose impede a sua fixação às células uroepiteliais, facilitando sua eliminação por meio da micção4,16,17.
No entanto, nossa análise não encontrou diferença significativa entre o tratamento com D-manose e a ausência de tratamento ou o uso de placebo. Tanto Kranjčec e colegas quanto Porru e colegas relataram uma redução na recorrência de ITUs no grupo de intervenção12,13. De forma semelhante, a metanálise anterior também indicou um desfecho favorável para o grupo tratado com D-manose15. Em contrapartida, Hayward et al.11, o maior ensaio que comparou D-manose com placebo, não encontrou diferença significativa entre D-manose e controle.
A principal diferença entre esses três estudos está na média de idade dos participantes e no tamanho da amostra (Tabela 1)11–13. Os dois estudos com desfechos positivos envolveram participantes mais jovens e amostras menores12,13. Além disso, o tempo de acompanhamento e a dosagem de D-manose foram os mesmos. Em uma subanálise realizada por Hayward et al.11, mulheres na pré-menopausa tratadas com D-manose apresentaram menos episódios recorrentes de ITUs, mas nenhum teste estatístico foi realizado para confirmar esse achado. Estudos futuros poderiam explorar o uso da D-manose em mulheres mais jovens.
Tem sido sugerido que outras abordagens não antibióticas podem auxiliar na prevenção da recorrência da ITU18,19. O estrogênio tópico tem sido associado à redução da recorrência em mulheres na pós-menopausa, enquanto produtos à base de cranberry também demonstraram potencial na redução da recorrência de ITUs18,19. No entanto, esses achados permanecem controversos devido à existência de evidências conflitantes20. Assim, a abordagem mais confiável para o manejo da recorrência da ITU continua sendo o uso de antibióticos21.
Nosso estudo apresenta limitações. Primeiramente, o número de estudos disponíveis é limitado e apresenta heterogeneidade substancial, contribuindo para a heterogeneidade geral da metanálise. No entanto, nossos achados permaneceram consistentes na análise de sensibilidade leave-one-out. Em segundo lugar, apenas um ECR duplo-cego foi incluído na análise11. Terceiro, poucos estudos realizaram análises de subgrupos, como mulheres na pós-menopausa, resultando em dados limitados para avaliar subgrupos específicos que poderiam se beneficiar do tratamento com D-manose. Por fim, não tivemos acesso aos dados individuais dos pacientes, o que impossibilitou a realização de uma subanálise mais detalhada com base na idade, comorbidades ou uso de antibióticos.
Conclusão
Nossa metanálise, que avaliou o uso da D-manose na prevenção de ITUs recorrentes, não encontrou diferenças significativas entre os grupos de intervenção e controle. Estudos adicionais, com foco em subgrupos específicos, podem ajudar a esclarecer os potenciais benefícios da D-manose, especialmente se forem realizados com desenhos melhorados, como ensaios clínicos randomizados duplo-cegos.
Disponibilidade de Dados
Os dados estão disponíveis mediante solicitação razoável.
Material Suplementar
O seguinte material on-line está disponível para este artigo:
Tabela S1
Figura S1
Figura S2
Figura S3
Referências bibliográficas
-
1. Zeng Z, Zhan J, Zhang K, Chen H, Cheng S. Global, regional, and national burden of urinary tract infections from 1990 to 2019: an analysis of the global burden of disease study 2019. World J Urol. 2022;40(3):755–63. doi: http://doi.org/10.1007/s00345-021-03913-0. PubMed PMID: 35066637.
» https://doi.org/10.1007/s00345-021-03913-0 -
2. Aggarwal N, Leslie SW. Recurrent urinary tract infections [Internet]. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2025 [cited 2025 Feb 27]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557479/
» http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557479/ -
3. Flower A, Bishop FL, Lewith G. How women manage recurrent urinary tract infections: an analysis of postings on a popular web forum. BMC Fam Pract. 2014;15(1):162. doi: http://doi.org/10.1186/1471-2296-15-162. PubMed PMID: 25260870.
» https://doi.org/10.1186/1471-2296-15-162 -
4. Hu X, Shi Y, Zhang P, Miao M, Zhang T, Jiang B. d-mannose: properties, production, and applications: an overview. Compr Rev Food Sci Food Saf. 2016;15(4):773–85. doi: http://doi.org/10.1111/1541-4337.12211. PubMed PMID: 33401842.
» https://doi.org/10.1111/1541-4337.12211 -
5. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. doi: http://doi.org/10.1136/bmj.n71. PubMed PMID: 33782057.
» https://doi.org/10.1136/bmj.n71 -
6. Cumpston M, Li T, Page MJ, Chandler J, Welch VA, Higgins JP, et al. Updated guidance for trusted systematic reviews: a new edition of the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10(10):ED000142. doi: http://doi.org/10.1002/14651858.ED000142. PubMed PMID: 31643080.
» https://doi.org/10.1002/14651858.ED000142 -
7. Foster ED, Deardorff A. Open Science Framework (OSF). J Med Libr Assoc. 2017;105(2):203–6. doi: http://doi.org/10.5195/jmla.2017.88.
» https://doi.org/10.5195/jmla.2017.88 -
8. Balduzzi S, Rücker G, Schwarzer G. How to perform a meta-analysis with R: a practical tutorial. Evid Based Ment Health. 2019;22(4):153–60. doi: http://doi.org/10.1136/ebmental-2019-300117. PubMed PMID: 31563865.
» https://doi.org/10.1136/ebmental-2019-300117 -
9. Rau M, Santelli A, Martí S, Díaz MI, Sabé N, Fiol M, et al. Randomized clinical trial of non-antibiotic prophylaxis with d-Mannose plus Proanthocyanidins vs. Proanthocyanidins alone for urinary tract infections and asymptomatic bacteriuria in de novo kidney transplant recipients: the Manotras study. Nefrologia. 2024;44(3):408–16. doi: http://doi.org/10.1016/j.nefroe.2024.02.011. PubMed PMID: 38637262.
» https://doi.org/10.1016/j.nefroe.2024.02.011 - 10. Lenger SM, Chu CM, Ghetti C, Durkin MJ, Jennings Z, Wan F, et al. d-Mannose for recurrent urinary tract infection prevention in postmenopausal women using vaginal estrogen: a randomized controlled trial. Urogynecology. 2023;29(3):367–77. PubMed PMID: 36808931.
-
11. Hayward G, Mort S, Hay AD, Moore M, Thomas NPB, Cook J, et al. d-mannose for prevention of recurrent urinary tract infection among women: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2024;184(6):619–28. doi: http://doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.0264. PubMed PMID: 38587819.
» https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2024.0264 -
12. Kranjčec B, Papeš D, Altarac S. D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial. World J Urol. 2014;32(1):79–84. doi: http://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6. PubMed PMID: 23633128.
» https://doi.org/10.1007/s00345-013-1091-6 -
13. Porru D, Parmigiani A, Tinelli C, Barletta D, Choussos D, Di Franco C, et al. Oral D-mannose in recurrent urinary tract infections in women: a pilot study. J Clin Urol. 2014;7(3):208–13. doi: http://doi.org/10.1177/2051415813518332.
» https://doi.org/10.1177/2051415813518332 - 14. Domenici L, Monti M, Bracchi C, Giorgini M, Colagiovanni V, Muzii L, et al. D-mannose: a promising support for acute urinary tract infections in women: a pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(13):2920–5. PubMed PMID: 27424995.
-
15. Lenger SM, Bradley MS, Thomas DA, Bertolet MH, Lowder JL, Sutcliffe S. D-mannose vs other agents for recurrent urinary tract infection prevention in adult women: a systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):265.e1-13. doi: http://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048. PubMed PMID: 32497610.
» https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.05.048 -
16. Wagenlehner F, Lorenz H, Ewald O, Gerke P. Why d-mannose may be as efficient as antibiotics in the treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections: preliminary considerations and conclusions from a non-interventional study. Antibiotics. 2022;11(3):314. doi: http://doi.org/10.3390/antibiotics11030314. PubMed PMID: 35326777.
» https://doi.org/10.3390/antibiotics11030314 - 17. Cooper TE, Teng C, Howell M, Teixeira-Pinto A, Jaure A, Wong G. D‐mannose for preventing and treating urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2022;8(8):CD013608. PubMed PMID: 36041061.
-
18. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginal estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med. 1993;329(11):753–6. doi: http://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102. PubMed PMID: 8350884.
» https://doi.org/10.1056/NEJM199309093291102 -
19. Kontiokari T, Sundqvist K, Nuutinen M, Pokka T, Koskela M, Uhari M. Randomised trial of cranberry-lingonberry juice and Lactobacillus GG drink for the prevention of urinary tract infections in women. BMJ. 2001;322(7302):1571. doi: http://doi.org/10.1136/bmj.322.7302.1571. PubMed PMID: 11431298.
» https://doi.org/10.1136/bmj.322.7302.1571 - 20. Jepson RG, Williams G, Craig JC. Cranberries for preventing urinary tract infections. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10(10):CD001321. PubMed PMID: 23076891.
-
21. Albert X, Huertas I, Pereiró II, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrotta C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2004(3):CD001209. doi: http://doi.org/10.1002/14651858.CD001209.pub2. PubMed PMID: 15266443.
» https://doi.org/10.1002/14651858.CD001209.pub2
Editado por
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Responsabilidade Editorial
Editor-chefe: Miguel C. Riella https://orcid.org/0000-0003-4181-613X.
