Identificación de MicroARNs Asociados al Diagnóstico y Pronóstico del Colangiocarcinoma

RESUMEN

Introducción:  El colangiocarcinoma (CHOL) es una neoplasia maligna del epitelio biliar y constituye la segunda forma más común de cáncer hepático. Su alta agresividad y diagnóstico tardío dificultan la implementación de terapias eficaces. La falta de biomarcadores pronósticos confiables también impide un manejo clínico adecuado. En este contexto, los microARN (miARN) surgen como reguladores postranscripcionales de la expresión génica, con potencial diagnóstico y pronóstico en diversos tumores.

Objetivo:  Identificar los principales miARNs asociados al diagnóstico y pronóstico del CHOL, con énfasis en la metástasis ganglionar, mediante análisis bioinformático de datos del The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Método:  Estudio transversal, descriptivo y exploratorio basado en bioinformática. Se analizaron 45 muestras (36 tumorales y 9 normales) extraídas del TCGA. Se utilizaron las plataformas CancerMIRNome, OncomiR y UALCAN para la selección, filtrado y análisis de la expresión diferencial de miARNs en relación con variables clínicas y demográficas.

Resultados:  Se identificaron 245 miARNs con significación estadística, de los cuales nueve presentaron asociación con metástasis ganglionar: let-7c-5p, miR-1258, miR-182-5p, miR-183-5p, miR-194-3p, miR-301a-3p, miR-378a-3p, miR-92b-3p y miR-96-5p. El miR-194-3p se destacó por su asociación con todas las variables clínicas analizadas. No se observó una correlación significativa con la supervivencia global de los pacientes.

Conclusión:  Los miARNs identificados presentan un valor pronóstico potencial en el CHOL, especialmente en la estratificación por metástasis ganglionar. No obstante, se requieren nuevos estudios con validación experimental y análisis funcionales para confirmar su papel en la progresión tumoral del CHOL.

Palabras clave:
Neoplasias Hepáticas/diagnóstico; Colangiocarcinoma/diagnóstico; MicroARNs; Pronóstico; Biología Computacional/estadística & datos numéricos

RESUMO

Introdução:  O colangiocarcinoma (CHOL) é uma neoplasia maligna do epitélio biliar, sendo a segunda principal forma de câncer hepático. Sua alta agressividade e diagnóstico tardio dificultam terapias eficazes. A falta de biomarcadores prognósticos confiáveis também impede o manejo clínico adequado. Nesse contexto, os microRNA (miRNA) surgem como reguladores pós-transcricionais da expressão gênica, com potencial diagnóstico e prognóstico em diversos tumores.

Objetivo:  Identificar os principais miRNA associados ao diagnóstico e prognóstico do CHOL, com enfoque especial na metástase linfonodal, por meio da análise bioinformática de dados obtidos do The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Método:  Estudo transversal, descritivo e exploratório baseado em ferramentas de bioinformática. Foram analisadas 45 amostras (36 tumorais e 9 normais) provenientes do TCGA. Para triagem, filtragem e análise da expressão diferencial dos miRNAs em relação às variáveis clínicas e demográficas, utilizaram-se as plataformas CancerMIRNome, OncomiR e UALCAN.

Resultados:  Identificaram-se 245 miRNA com significância estatística, dos quais 9 demonstraram associação com a presença de metástase linfonodal: let-7c-5p, miR-1258, miR-182-5p, miR-183-5p, miR-194-3p, miR-301a-3p, miR-378a-3p, miR-92b-3p e miR-96-5p. O miR-194-3p destacou-se por sua correlação com todas as variáveis clínicas avaliadas. Não foi observada associação estatisticamente significativa entre os miRNA e a sobrevida global dos pacientes.

Conclusão:  Os miRNA identificados apresentam potencial para serem utilizados como biomarcadores prognósticos no CHOL, especialmente na estratificação dos pacientes com metástase linfonodal. Entretanto, são necessários estudos adicionais com validação experimental e análises funcionais para confirmar o papel desses miRNAs na progressão tumoral do CHOL.

Palavras-chave:
Neoplasias Hepáticas/diagnóstico; Colangiocarcinoma/diagnóstico; MicroRNAs; Prognóstico; Biologia Computacional/estatística & dados numéricos

ABSTRACT

Introduction:  Cholangiocarcinoma (CHOL) is a malignant neoplasm of the biliary epithelium and represents the second most usual form of liver cancer. Its high aggressiveness and late diagnosis hinder the implementation of effective therapies. The lack of reliable prognostic biomarkers also impairs proper clinical management. In this context, microRNAs (miRNAs) emerge as post-transcriptional regulators of gene expression, with diagnostic and prognostic potential in various tumors.

Objective:  Identify key miRNAs associated with the diagnosis and prognosis of CHOL, with a particular focus on lymph node metastasis, through bioinformatic analysis of data from The Cancer Genome Atlas (TCGA).

Method:  A cross-sectional, descriptive, and exploratory study based on bioinformatics was conducted. A total of 45 samples (36 tumoral and 9 normal) were analyzed from TCGA. The CancerMIRNome, OncomiR, and UALCAN platforms were used for screening, filtering, and differential expression analysis of miRNAs in relation to clinical and demographic variables.

Results:  Two hundred forty-five miRNAs with statistical significance were identified, of which nine were associated with lymph node metastasis: let-7c-5p, miR-1258, miR-182-5p, miR-183-5p, miR-194-3p, miR-301a-3p, miR-378a-3p, miR-92b-3p, and miR-96-5p. Notably, miR-194-3p was associated with all clinical variables analyzed. No significant correlation was found between miRNA expression and overall survival.

Conclusion:  The identified miRNAs demonstrate potential prognostic value in CHOL, particularly for stratifying patients with lymph node metastasis. Further studies involving experimental validation and functional analyses are necessary to confirm their role in CHOL tumor progression.

Key words:
Liver Neoplasms/diagnosis; Cholangiocarcinoma/diagnosis; MicroRNAs; Prognosis; Computational Biology/statistics & numerical data

INTRODUCCIÓN

El colangiocarcinoma (CHOL) es una neoplasia maligna originada del epitelio que reviste los ductos biliares y constituye la segunda principal forma de cáncer hepático, solo por detrás del hepatocarcinoma¹. Aunque raro, su incidencia ha aumentado en las últimas décadas, sobre todo en la forma intrahepática². Este crecimiento es atribuido, en parte, al perfeccionamiento de los métodos diagnósticos y a la mayor exposición a factores de riesgo, como colangitis esclerosante primaria, litiasis hepática, infecciones parasitarias hepáticas (Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini) y anomalías congénitas de las vías biliares²,³. La incidencia global del CHOL varia significativamente entre regiones. En los países occidentales, la tasa estandarizada por edad se sitúa entre 0,3 y 3,5 casos por cada 100 000 personas/año, en series de 1990 a 2018, mientras que en regiones endémicas del Asia puede alcanzar hasta 85 casos por cada 100 000 personas/año⁴.

Clínicamente, el CHOL es altamente agresivo y, en general, asintomático en estadios iniciales, lo que dificulta la detección temprana. La mayoría de los diagnósticos ocurre en estadios avanzados, cuando la resección quirúrgica con márgenes libres, principal estrategia curativa, ya no es viable³. Incluso con terapias sistémicas, la sobrevida global permanece limitada⁵,⁶. En el colangiocarcinoma intrahepático (iCCA), la tasa en cinco años es de cerca del 9%, pudiendo alcanzar el 40% en casos resecables⁵. Tras la cirugía, no obstante, los índices de recurrencia siguen elevados; en una cohorte de 169 pacientes, la tasa en cinco años fue del 74,1%, con sobrevida libre de recurrencia de solo el 26,1%⁶. La presencia de metástasis ganglionar configura uno de los principales factores pronósticos, asociándose de forma consistente a la menor sobrevida global y mayor riesgo de recurrencia⁷. Estos datos refuerzan la necesidad de nuevos biomarcadores diagnósticos y pronósticos capaces de apoyar estrategias más eficaces e individualizadas.

La estadificación clínica del CHOL, generalmente basada en el sistema TNM modificado de la American Joint Committee on Cancer, considera la extensión tumoral (T), el acometimiento ganglionar (N) y la presencia de metástasis a distancia (M), clasificada para los pacientes entre los estadios I y IV⁸. La ausencia de biomarcadores eficaces para detección, estratificación de riesgo y monitoreo terapéutico todavía representa un obstáculo central en el manejo de la enfermedad⁹.

En este escenario, los microARN (miARN) se destacan como reguladores postranscripcionales de la expresión génica, modulando procesos como diferenciación celular, apoptosis, metabolismo y oncogénesis¹⁰,¹¹. Estos pequeños ARN no codificantes (17–25 nucleótidos), cuando son desregulados por mecanismos genéticos o epigenéticos, pueden activar vías tumorales o inhibir genes supresores, actuando como oncomiR o supresores tumorales¹⁰,¹². Su estabilidad en tejidos y fluidos y la expresión tejido-específica les confieren elevado potencial como biomarcadores diagnósticos y pronósticos¹³. En el contexto del CHOL, estudios previos apuntan que el miR-21 y el miR-25 se encuentran diferencialmente expresos, siendo este último sobreexpresado en células malignas y asociado a la resistencia a la apoptosis por inhibir el receptor de muerte 4 (DR4)¹⁴,¹⁵. Aunque tales resultados sean prometedores, todavía se necesitan estudios adicionales para validar estos hallazgos y explorar nuevos miARN con potencial clínico.

El avance de herramientas bioinformáticas aplicadas a grandes bases de datos, como el The Cancer Genome Atlas (TCGA), permitió la identificación de miARNs diferencialmente expresos en el CHOL, favoreciendo su caracterización molecular y abriendo oportunidades para la medicina de precisión¹⁶. A pesar de estos avances, todavía hay escasez de biomarcadores confiables para detección temprana y estratificación pronóstica del CHOL, limitando intervenciones clínicas eficaces. Frente a este escenario, el presente estudio buscó identificar miARN inéditos con potencial diagnóstico y pronóstico, mediante el análisis integrado de datos de expresión de miARNs e informaciones clínicas del TCGA-CHOL, con énfasis en la asociación con metástasis ganglionar. De esta forma, se buscó contribuir para la comprensión de la biología tumoral y señalar potenciales objetivos para aplicaciones clínicas futuras.

MÉTODO

Estudio transversal, descriptivo y exploratorio, con enfoque bioinformático, basado en datos públicos y anonimizados del repositorio TCGA¹⁷. Fueron analizadas 45 muestras biológicas, proviniendo 36 de tejidos tumorales de pacientes con CHOL y 9 de tejidos normales de control, sin evidencia de neoplasia, también a disposición en el TCGA. Los datos moleculares empleados en esta investigación correspondieron a secuenciación de ARN de miARN (ARN-seq), previamente normalizados como Reads Per Million (RPM), lo que posibilita la comparación entre muestras con diferentes profundidades de secuenciación. El mismo conjunto de datos tumorales y normales fue utilizado en todas las plataformas empleadas en este estudio.

El flujo analítico empezó con el tamizaje amplio en el CancerMIRNome (versión 2.0, accedido en julio de 2024)¹⁸, una base que integra datos del TCGA y de miRNome circulante de estudios independientes, permitiendo identificar miARN diferencialmente expresos y explorar asociaciones con resultados clínicos y sobrevida. En esta etapa, se evaluaron diferencias de expresión entre tejidos tumorales y normales, considerando variables clínicas como estadificación y grado histológico, con umbral de significación de p<0,01, lo que resultó en la identificación de 245 miARN diferencialmente expresos y asociados a variables clínicas relevantes.

A continuación, se utilizó el OncomiR (versión 1.0, accedido en agosto de 2024)¹⁹, herramienta orientada al análisis de expresión de miARN en cáncer con base en los datos del TCGA. El tamizaje inicial fue realizado a través de las plataformas CancerMIRNome y OncomiR. Mediante el CancerMIRNome, se identificaron 245 miARN con significación estadística (p<0,01) correlacionados a variables clínicas y perfil de sobrevida. Posteriormente, el filtrado específico se realizó en el OncomiR, incorporando las variables clínicas previamente evaluadas y adicionales, como sexo, índice de masa corporal, raza de los pacientes y datos de sobrevida global. El OncomiR fue empleado en dos etapas distintas: primero para validar los hallazgos obtenidos en el CancerMIRNome, garantizando la consistencia de la expresión diferencial; después, para análisis estratificados más detallados en el subtipo CHOL. En esta fase, se aplicaron pruebas estadísticas incluyendo ANVA y log-rank multivariado, con ajuste por False Discovery Rate (FDR), considerando significativos solo los miARN con p ajustado <0,01. Fueron seleccionados solo los miARN que presentaron diferencia estadísticamente significativa y se sobrepusieron en ambas plataformas, reduciendo el conjunto inicial de 245 a 20 miARN con relevancia estadística y clínica para análisis subsiguientes.

El paso final del flujo analítico fue realizado en el UALCAN (versión 2.0, accedido en septiembre de 2024)²⁰, plataforma que permite análisis estratificados de la expresión génica y de miARN en los datos del TCGA. Los 20 miARN intermediarios fueron evaluados respecto a la robustez de la expresión diferencial y su asociación con múltiples parámetros clínicos y pronósticos, incluyendo tipo de muestra (tejido normal versus tumor primario), estadificación clínica, grado histológico, status de metástasis ganglionar, edad, sexo, índice de masa corporal y raza, además del análisis exploratorio de sobrevida global. La diferencia relativa de expresión fue calculada por el log2 fold change (log2FC), adoptándose |log2FC|>1 como criterio de relevancia biológica, asociado a p< 0,01. Valores positivos indicaron sobreexpresión tumoral, mientras que valores negativos reflejaron mayor expresión en el tejido normal. Después de esta validación, fueron seleccionados nueve miARN finales, consistentes entre plataformas y con asociación robusta a los parámetros clínicos y pronósticos evaluados, especialmente en relación con la metástasis ganglionar.

Finalmente, se realizó un análisis integrador, en donde los miARN seleccionados fueron confrontados con datos previamente descritos en la literatura, buscando consolidar la interpretación biológica y clínica, sobre todo con relación a la presencia de metástasis ganglionar, reconocida como marcador pronóstico importante en el colangiocarcinoma.

Considerando que la investigación se basó exclusivamente en datos secundarios, públicos, anonimizados y de libre acceso, no hubo necesidad de envío hacia el Comité de Ética en Pesquisa, en conformidad con la Resolución n.º 510/2016²¹ del Consejo Nacional de Salud y la Ley n.º 12.527/2011²².

RESULTADOS

La Figura 1 presenta la composición de la muestra, con la proporción entre tejidos tumorales y normales (A), así como la distribución de los pacientes con CHOL según la estadificación clínica (B), incluyendo los estadios I a IV.

Figura 1
Representación gráfica de la composición de la muestra analizada en este estudio. (A) Proporción entre muestras tumorales y controles normales. (B) Distribución de los pacientes con CHOL según la estadificación clínica

El tamizaje inicial identificó 245 miARN diferencialmente expresos entre tejidos tumorales y normales, seleccionados a partir de las plataformas CancerMIRNome y OncomiR. En los análisis, se emplearon pruebas internas de expresión diferencial y ANVA con corrección por FDR, considerando como threshold p< 0,01 y, cuando sea aplicable, |log2 Fold Change|>1. Estos miARN presentaron asociación estadísticamente significativa con variables clínicas relevantes.

Tras el filtrado específico para el subtipo CHOL (p< 0,01), fueron seleccionados 20 miARN: let-7c-5p, miR-1258, miR-125b-2-3p, miR-129-5p, miR-182-5p, miR-183-5p, miR-194-3p, miR-200b-3p, miR-30c-1-3p, miR-301a-3p, miR-378a-3p, miR-4660, miR-4735, miR-4762, miR-556-3p, miR-6715a, miR-6723, miR-9-3p, miR-92b-3p y miR-96-5p. Para mayor fluidez en la lectura, los miARN son referidos sin el prefijo "hsa".

El análisis de expresión diferencial, realizado mediante la plataforma UALCAN, reveló perfiles distintos de regulación génica. La Figura 2 presenta un gráfico de barras con los valores de log2 fold change de los miARNs entre tejidos tumorales y normales.

Figura 2
Gráfico de barras del log2 Fold Change (Tumor vs. Normal) para los microARN (miARN) analizados. Valores positivos indican sobreexpresión en tejido tumoral, mientras que valores negativos corresponden a mayor expresión en tejido normal. Fue adoptado como cutoff biológicamente relevante |log2FC|>1

Con base en el análisis de expresión diferencial asociada a la presencia de metástasis ganglionar, fueron identificados nueve miARN con potencial relevancia pronóstica en el CHOL. Para eso, se usaron las plataformas CancerMIRNome, OncomiR y UALCAN, aplicándose ANVA con corrección por FDR (OncomiR) y prueba t de Student (UALCAN), considerando como threshold p<0,01. Todos los miARN seleccionados presentaron asociación estadísticamente significativa con la presencia o ausencia de metástasis ganglionares (p<0,01); no obstante, no se observó correlación significativa entre sus niveles de expresión y la sobrevida global de los pacientes (p<0,05).

La Tabla 1 presenta en detalle los nueve miARN identificados, acompañados de los respectivos valores de p asociados a las diferentes variables clínicas, demográficas y patológicas. Todos ellos exhibieron expresión diferencial significativa entre tejidos tumorales y normales (p<0,01) y demostraron correlación con parámetros pronósticos relevantes, incluyendo estadificación clínica, grado histológico y status de metástasis ganglionar. Entre los miARN analizados, se observó sobreexpresión en los tejidos tumorales para los miARN 182-5p, 183-5p, 301a-3p, 92b-3p y 96-5p, mientras que let-7c-5p, 1258, 194-3p y 378a-3p presentaron niveles más elevados en los tejidos normales.

Tabla 1
MiARN con expresión diferencial asociada a la metástasis nodal en CHOL

MiARN	Normal vs. Tumor	Estadio	Raza	Género	Edad (años)	IMC	Grado tumoral	Metástasis nodal	Sobrevida
let-7c-5p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2, 3 y 4)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-1258	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-100)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2 y 3)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-182-5p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 3)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2 y 3)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-183-5p	p<0,01	p<0,01	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso)	p<0,01 (grados 2 y 3)	p<0,01 (N0)	NS
miR-194-3p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc., asiát.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2, 3 y 4)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-301a-3p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-100)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2, 3 y 4)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-378a-3p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2, 3 y 4)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-92b-3p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso)	p<0,01 (grados 2 y 3)	p<0,01 (N0, N1)	NS
miR-96-5p	p<0,01	p<0,01 (estadios 1, 2 y 4)	p<0,01 (cauc.)	p<0,01 (H=M)	p<0,01 (41-80)	p<0,01 (normal, sobrepeso, obesidad)	p<0,01 (grados 2 y 3)	p<0,01 (N0, N1)	NS

• Leyenda: IMC = índice de masa corporal; NS = no significativo; cauc. = caucásico; asiát. = asiático; H = hombres; M = mujeres, significación estadística semejante en ambos sexos.
• Nota: Tamaño muestral: Raza: caucásicos (n=31); afro-americanos (n=1); asiáticos (n=3). Sexo: masculino (n=16); femenino (n=19). Edad: 21-40 años (n = 2); 41-60 años (n = 11); 61-80 años (n=20); 81-100 años (n=2).
• Fuente: Elaborado a partir de datos de las plataformas CancerMIRNome, OncomiR y UALCAN (TCGA)¹⁷-²⁰.

Adicionalmente, la expresión diferencial de los miARN se mantuvo consistente entre diferentes subgrupos poblacionales, abarcando ambos sexos, grupos etarios entre 41 y 100 años, categorías de índice de masa corporal y, en el caso específico del miR-194-3p, también entre individuos de diferentes etnias (caucásicos y asiáticos).

La asociación significativa de los miARN con múltiples grados histológicos y estadios clínicos refuerza la hipótesis de su participación en diferentes fases de la carcinogénesis biliar, desde los estadios iniciales hasta fases más avanzadas de la enfermedad. Entre los biomarcadores evaluados, el miR-194-3p se destacó por presentar significación estadística en todas las variables clínicas y demográficas analizadas, evidenciándose como un candidato prometedor para marcador pronóstico amplio y robusto en el contexto del CHOL.

DISCUSIÓN

La expresión diferencial de miARN es ampliamente reconocida como un mecanismo epigenético central en la regulación de la expresión génica, influenciando procesos celulares esenciales, como proliferación, apoptosis, diferenciación y migración celular¹⁰-¹². En este contexto, los miARN se han destacado como reguladores epigenéticos cruciales en diversas neoplasias, incluyendo el CHOL²³,²⁴. Estas moléculas actúan predominantemente mediante el silenciamiento postranscripcional de genes objetivo, interfiriendo en la traducción o en la estabilidad del ARN mensajero, modulando directamente la progresión tumoral y el comportamiento biológico de las neoplasias¹⁰,¹¹.

Los hallazgos del presente estudio revelan un conjunto de nueve miARN diferencialmente expresos con significación estadística, asociados principalmente a la metástasis ganglionar, un marcador pronóstico de gran relevancia clínica. Entre los nueve explorados, siete (let-7c-5p, miR-182-5p, miR-183-5p, miR-194-3p, miR-378a-3p, miR-92a-3p y miR-96-5p) ya fueron correlacionados con el CHOL y los resultados de este estudio se alinean con los datos ya descritos en literatura²⁵-³⁰. Los otros dos miARN abordados en el artículo (miR-1258 y miR-301a-3p) son inéditos, a pesar de su relación con otros tipos de cáncer, principalmente el carcinoma hepatocelular³¹,³².

En ese sentido, tales miARN pueden estar más directamente implicados en eventos específicos de la progresión tumoral local y de la diseminación linfática, ejerciendo influencia limitada sobre resultados clínicos de largo plazo, como la mortalidad. Entre ellos se destaca el let-7c-5p, miembro de la familia let-7, conocida por su función supresora de oncogenes²⁵. Estudios previos demostraron que la reducción de la expresión de let-7c-5p en tejidos tumorales de CHOL está asociada a mayor agresividad tumoral y a la inhibición de la autorrenovación y del crecimiento tumoral, aunque también pueda promover la invasión y crecimiento en sitios extrahepáticos, sugiriendo un papel dual que depende del contexto celular y de los objetivos moleculares involucrados³³. Esta dualidad puede reflejar la interacción con objetivos distintos, como EZH2 y el eje DVL3/β-catenina, resaltando la complejidad de su aplicación terapéutica³³.

El miR-1258 ha sido caracterizado como supresor tumoral, inhibiendo la traducción de la proteína RTA, reguladora de la reactivación de virus de herpes oncogénicos, como el asociado al sarcoma de Kaposi³⁴. En cánceres del tracto gastrointestinal, niveles reducidos de miR-1258 fueron asociados a mayor estadio tumoral, compromiso linfovascular y progresión patológica³⁴, confiriéndole valor pronóstico y potencial terapéutico.

El miR-182-5p también se destaca como biomarcador terapéutico y diagnóstico, asociado a mutaciones en genes críticos como BRCA1, BCR-ABL1 y HPGD³⁵,³⁶. El miARN exosomal mir-182-5p presente en la bilis de pacientes con colangiocarcinoma se presentó sobreexpresado, promoviendo progresión tumoral mediante la inhibición del gen HPGD y el consiguiente aumento de PGE2, evidenciando su potencial como biomarcador y objetivo terapéutico²⁶.

El miR-183 regula vías críticas del ciclo celular, apoptosis y diferenciación³⁷,³⁸. En carcinomas hepáticos, pulmonares, prostáticos y colorrectales, niveles elevados de miR-183 fueron asociados a hipermetilación del ADN, mayor poder invasivo y peor pronóstico³⁷,³⁸, sugiriendo su utilidad como biomarcador y objetivo terapéutico.

En este estudio, el miR-194-3p se destacó por su asociación con todas las variables clínicas y demográficas analizadas. Reconocido como supresor tumoral en diversas neoplasias, regula la transición epitelio-mesenquimal (EMT), la expresión de FoxM1, PD-L1/PD-L2 y otros genes protumorales³⁹-⁴⁴. Específicamente en el CHOL, el miR-194-3p inhibe el crecimiento tumoral al regular negativamente la secuencia de transformación de células epiteliales 2 (ECT2) y bloquear la vía Rho, configurándose como un potencial objetivo terapéutico²⁷. La reintroducción de este miARN demostró capacidad de inhibir proliferación, migración, evasión inmune y EMT en diferentes modelos, indicando su potencial prometedor para estrategias terapéuticas, inclusive en tumores quimiorresistentes³⁹-⁴².

El miR-301a, a su vez, actúa predominantemente como oncomiR, inhibiendo supresores tumorales como RUNX3, comprometiendo la función de células NK y favoreciendo la proliferación tumoral⁴⁵-⁴⁷. A pesar de sus efectos contextuales sobre pronóstico, en este estudio no fue observada alguna correlación significativa entre su expresión y la sobrevida de los pacientes.

El miR-378a-3p se mostró asociado a la supresión tumoral, inhibiendo RAB31 y la vía Hedgehog, reduciendo proliferación, migración y la formación de células madre tumorales⁴⁸,⁴⁹. Su desempeño como biomarcador diagnóstico y pronóstico ha sido promisor en cánceres como el de próstata.

El miR-92b-3p presentó perfil de oncomiR, estando asociado a peor pronóstico en hepatocarcinoma, cáncer de mama y otras neoplasias, modulando objetivos como CPEB3, ACADL y Smad7⁵⁰,⁵¹. De la misma forma, el miR-96-5p, integrante del clúster miR-183, exhibió sobreexpresión tumoral en diversos tipos de cáncer, reprimiendo genes supresores como FOXO3a y PDCD4, y promoviendo proliferación y sobrevivencia celular⁵²-⁵⁷. Específicamente en el CHOL, estudios recientes demuestran que el miR-96 ejerce función oncogénica, favoreciendo progresión tumoral y metástasis mediante la inhibición del gen MTSS1, sugiriendo su potencial como biomarcador pronóstico u objetivo terapéutico, después de validación externa³⁰.

Colectivamente, los resultados refuerzan la relevancia de un enfoque integrador que combine análisis bioinformáticos y validación experimental para dilucidar el papel funcional de estos miARN. Los nueve miARN diferencialmente expresos parecen actuar en procesos como EMT, remodelación de la matriz extracelular, evasión inmune y proliferación, mecanismos centrales en la diseminación linfática del CHOL. Así, sustentan la hipótesis de que estos miARN modulan la agresividad tumoral, presentando potencial para estratificación pronóstica de pacientes con CHOL. Aunque no se hayan correlacionado con la sobrevida global, demostraron fuerte asociación con metástasis ganglionar, uno de los principales determinantes de pronóstico y elegibilidad para resección quirúrgica. De esta forma, aun sin impacto directo sobre la mortalidad, estos miARN pueden estar más directamente implicados en eventos específicos de la progresión tumoral local y de la diseminación linfática, auxiliando en la estratificación preoperatoria y en la toma de decisiones terapéuticas.

Entre las limitaciones del estudio, se destaca la ausencia de validación experimental in vitro o in vivo, restringiendo el traslado inmediato de los hallazgos hacia la práctica clínica. Se trata de un análisis exclusivamente bioinformático, con carácter exploratorio y sin validación externa. Por otro lado, la estabilidad transdemográfica sugiere que los miARN analizados presentan robustez biológica y clínica, viéndose poco influidos por características individuales, lo que refuerza su potencial como marcadores pronósticos. Además, los datos derivados exclusivamente del TCGA están sujetos a sesgo muestral y a vacíos en informaciones clínicas detalladas. Futuras investigaciones deben contemplar la manipulación de miARN, como el miR-194-3p y el miR-1258 en modelos celulares y murinos, así como la validación en cohortes independientes, para confirmar su aplicabilidad como biomarcadores no invasivos u objetivos terapéuticos.

CONCLUSIÓN

Este estudio identificó nueve miARNs diferencialmente expresos asociados a la presencia de metástasis ganglionar en el CHOL, destacándose el miR-194-3p por su amplia correlación con variables clínicas y demográficas. Aunque no se hayan observado asociaciones significativas con la sobrevida global, los miARN identificados demuestran potencial valor diagnóstico y pronóstico, sobre todo para la estratificación tumoral y la comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes a la progresión local de la enfermedad. Estudios adicionales, con validación experimental y análisis funcional, son necesarios para consolidar su utilidad como biomarcadores y potenciales objetivos terapéuticos en el manejo del CHOL, considerándose el carácter exploratorio del presente análisis.

• FUENTES DE FINANCIAMIENTO
  No hay.

DECLARACIÓN DISPONIBILIDAD DE DATOS

Todos los contenidos subyacentes al texto del artículo están dentro del manuscrito.

AGRADECIMIENTOS

Al Dr. Ruan César Aparecido Pimenta por la valiosa clase sobre "Introducción a la Bioinformática para Investigaciones Biomédicas con Uso de Plataformas Online", dictada en la Liga Académica de Oncología de la Facultad Atenas Passos, la cual contribuyó para la profundización de los conocimientos aplicados en este estudio sobre miARN en el diagnóstico y pronóstico del colangiocarcinoma.

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Editado por

• Editora associada:
  Tatiana de Almeida Simão. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0001-8509-2247

• Editora-científica:
  Anke Bergmann. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1972-8777

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  26 Ene 2026
• Fecha del número
  2026

Histórico

• Recibido
  23 Jul 2025
• Acepto
  05 Oct 2025