Osteogenesis imperfecta no adulto e resposta ao alendronato

apresentação de caso

Osteogenesis Imperfecta no Adulto e Resposta ao Alendronato

Ines Donangelo

Sabrina M. Coelho

Maria Lucia F. de Farias

Disciplina de Endocrinologia da

Faculdade de Medicina da

Universidade Federal do

Rio de Janeiro (UFRJ),

Rio de Janeiro, RJ..

Recebido em 17/07/00

Revisado em 19/01/01

Aceito em 30/01/01

RESUMO

A Osteogênese Imperfecta (OI) é um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo, devido a um defeito qualitativo ou quantitativo do colágeno tipo I. Osteopenia, fraturas recorrentes e deformidades ósseas são as principais características da doença. Alguns pacientes também apresentam escleras azuladas. Os bisfosfonatos parecem constituir terapêutica eficiente em crianças, mas há poucos dados sobre o uso dessas drogas em adultos com OI. Descrevemos o caso de uma paciente de trinta anos com OI e múltiplas fraturas até a puberdade. Durante a primeira gestação as dores ósseas retornaram, piorando após o parto. Os marcadores bioquímicos sugeriam altas taxas de remodelação óssea, sendo iniciado alendronato sódico 10mg ao dia. Em poucos meses houve melhora das dores ósseas. Após o primeiro ano, a densidade mineral óssea aumentou em 10,8% na coluna lombar (CL) e 2,3% no colo femural (CF). No final do terceiro ano, o ganho total foi de 21,7% em CL e 10,9% em CF. Nossos dados sugerem que o alendronato seja boa opção terapêutica em adultos com Osteogenesis Imperfecta.

Unitermos: Osteogenesis imperfecta; Remodelação óssea; Colágeno; Densidade óssea; Tratamento; Bisfosfonatos

ABSTRACT

Osteogenesis imperfecta (OI) is a heritable disorder of connective tissue, due to a qualitative or quantitative abnormalities of type I collagen. Osteopenia, recurrent fractures and skeletal deformities are the hallmarks of the disease. Some patients also have blue sclera. Bisphosphonates appear to be an effective therapy in children but data on the efficacy of these drugs in adults with OI is limited. We describe a case of a thirty-year-old woman with OI and multiple fractures until puberty. During her first pregnancy bone pains relapsed, and worsened in the post-partum period. Bone markers suggested high bone turnover and the patient was started on alendronate 10mg per day. In a few months bone pain became less intense. Bone mass increased 10.8% at lumbar spine (LS) and 2.3% at femoral neck (FN) after one year, and 21.7% at LS and 10.9% at FN after three years of treatment. Our observations suggest that oral alendronate may be a good therapeutic option for adults with OI.

Keywords: Osteogenesis imperfecta; Bone turnover; Collagen; Bone density; Treatment; Bisphosphonates

OSTEOGENESIS IMPERFECTA (OI) é um distúrbio hereditário do tecido conjuntivo. A patogênese em praticamente todas as formas gira em torno de anormalidades quantitativas ou qualitativas da proteína mais abundante do osso, o colágeno tipo I. Mutações em um dos dois genes para as cadeias de procolágeno tipo I (COL1A1 e COL1A2) são responsáveis por defeito na sua biossíntese (1).

Classicamente, a OI caracteriza-se por osteopenia associada a fraturas patológicas e deformidade óssea. No entanto, pelo fato de o colágeno tipo I estar também presente em dentes, ligamentos, pele e escleras, entre outros, anormalidades nestes tecidos também são descritas. A severidade clínica da OI é extremamente variável. A classificação proposta por Sillense (2) leva em conta características clínicas e hereditárias. Os tipos clínicos estão enumerados abaixo:

Tipo I: o defeito quantitativo no colágeno tipo I leva a escleras azuladas, osteopenia relativamente leve, fraturas infreqüentes e surdez em 30% dos casos. As deformidades são incomuns, sem comprometimento da estatura final. Pode acarretar fraturas patológicas e ser confundida com osteoporose pós-menopausa. É subclassificado em I-A ou I-B na presença ou ausência, respectivamente, de dentiogenesis imperfecta.

Tipo II: é a forma mais severa, com fraturas e deformidades ósseas intra-uterinas. O recém-nascido geralmente é prematuro ou pequeno para a idade gestacional. O desfecho geralmente é fatal nos primeiros dias a semanas após o nascimento por complicações respiratórias.

Tipo III: ocorrem deformidades ósseas progressivas por fraturas ósseas recorrentes, baixa estatura (em parte por fragmentação da placa de crescimento) e dentiogenesis imperfecta.

Tipo IV: As escleras são de coloração normal, porém a doença óssea, as deformidades ósseas e a surdez são características típicas.

Esta heterogeneidade clínica está sendo melhor compreendida à medida em que se identificam diversos defeitos moleculares nos genes que codificam as cadeias pro-a 1 e pro-a 2 do colágeno tipo I. A maioria dos casos resulta de novas mutações genéticas dominantes ou refletem mosaicismo para estas mutações (2).

Relato de Caso

R.P.A., feminina, 30 anos, branca, casada, laboratorista, referida ao serviço de Endocrinologia do HUCFF com diagnóstico de Osteogenesis Imperfecta devido a fraturas patológicas e escleras azuladas. Do primeiro ano de vida até os dez anos de idade queixava-se de dores ósseas e apresentou várias fraturas ósseas após trauma leve (tornozelo, terço médio da tíbia esquerda, fratura helicoidal do terço médio do fêmur esquerdo, fratura oblíqua completa na diáfise inferior de tíbia direita, fratura longitudinal do terço superior do úmero direito, fratura metacarpiana direita). Após a puberdade não mais fraturou, melhorando das dores ósseas. No terceiro trimestre de gestação, aos 27 anos de idade, voltou a apresentar fortes dores ósseas (coluna, joelhos, antebraços) que se acentuaram após o parto, coincidindo com a amamentação mantida por 6 meses. O período de amenorréia pós parto foi de aproximadamente 4 meses. Seu filho nasceu de parto cesáreo, a termo, aparentemente saudável, mas com escleras azuladas; apresentou fratura em tíbia em dois lugares diferentes após queda aos 2 anos e 2 meses de idade. A paciente desconhecia outros familiares com doença óssea.

Ao exame físico apresentava pequena altura: 1,48cm, peso: 41,5kg, IMC: 18,9; acentuação de cifose torácica e leve escoliose de coluna tóraco-lombar, confirmadas ao exame radiológico da coluna vertebral. Não havia anormalidades de dentição, deformidades ósseas ou hiperdistensibilidade ligamentar; trazia laudo normal de audiometria realizada na infância.

Na vigência de dieta normocálcica, as dosagens séricas mostravam: cálcio total 10,0mg/dl (método colorimétrico, kit Ecoline E Merck, valores de referência 9,0-10,8mg/dl), fósforo 4,8mg/dl (dosado por fotometria, kit Labtest Diagnóstica, VR 2,5-4,8mg/dl), fosfatase alcalina total 193U/L (dosada por cinética colorimétrica, valor normal até 300U/L), creatinina 0,8mg/dl (método colorimétrico Jaffé, VR 0,7-1,4mg/dl); em urina de 24 horas: cálcio 157mg/24h (VR até 250mg/24 h), fósforo 390mg/24h (kit Labtest Diagnóstica, VR 350-1000mg/24h). A taxa de remodelação óssea foi avaliada dosando-se Deoxipiridinolina (D-pir) na segunda amostra de urina da manhã, em jejum, por método imunoenzimático, utilizando kit comercial Metra Biosystem Inc. O valor de D-pir encontrado foi 22,1nM/mMCr (VR para mulheres pré-menopausa 2,5 a 6,5nmol/mmol de creatinina) sugerindo aumento da reabsorção óssea, o que favorece a perda de massa óssea. Por isso, foi iniciado alendronato sódico 10mg/dia via oral, associado a carbonato de cálcio 2g/dia via oral (800mg de cálcio elementar).

Foram realizadas medidas de densidade óssea por densitometria óssea duo-energética com raio-X (Lunar-Expert), em que o coeficiente de variação é de 1,5% na coluna lombar e 1,63% no colo femural. Os exames foram feitos em condições basais e após 1, 2 e 3 anos de tratamento para avaliar a resposta terapêutica. A comparação do exame basal com a massa óssea do adulto jovem (T score) mostrava osteoporose densitométrica na coluna lombar (-3,4), triângulo de Wards (-2,8), trocânter (-3,3) e fêmur total (-2,8), e osteopenia no colo femural (-2,3). Após o primeiro ano de tratamento, o ganho de massa óssea foi de 10,8% em coluna lombar e no fêmur total, e 2,3 % no colo femural; o ganho total de massa óssea após o terceiro ano foi de 21,7% na coluna lombar e 10,9% no colo femural (tabela e gráfico 1).

Após 24 meses de uso do alendronato, a taxa de remodelação óssea foi aferida pelo N-telopeptídeo do colágeno I (NTx), medido também na segunda amostra de urina da manhã, em jejum, pelo método ELISA, utilizando kit comercial Osteomark, Ostex International. O resultado obtido foi 8,0nMBCE/mMCr (VR em mulheres pré-menopausa 3-35) corroborando a eficácia da medicação.

Houve melhora das dores ósseas logo nos primeiros meses de tratamento, mas a paciente ainda é sintomática ao completar 3 anos de alendronato.

DISCUSSÃO

A osteoporose que se instala na fase de crescimento pode ter 2 mecanismos básicos: 1) defeito nas células formadoras de osso acarretando síntese de matriz em menor quantidade ou defeituosa; 2) anormalidades no acoplamento entre formação e reabsorção. Um grupo de desordens hereditárias conhecido como OI usualmente representa defeito nas células formadoras de osso, enquanto a Osteoporose Idiopática Juvenil representa expressão de imbalanço na remodelação (3). A Osteogenesis Imperfecta tem apresentação clínica variável, incluindo combinação dos achados de escleras azuladas, osteopenia, fraturas patológicas, deformidades ósseas, baixa estatura, entre outros. No caso aqui descrito, a paciente parou de fraturar na puberdade, à semelhança do que é descrito na osteoporose idiopática juvenil; entretanto, o diagnóstico clínico de OI parece evidente pela associação de escleras azuladas, dores ósseas e fraturas patológicas múltiplas iniciadas na infância, além da transmissão hereditária da anormalidade ao filho.

Frente à hipótese diagnóstica de OI, pode-se fazer cultura de fibroblastos visando avaliar se o defeito do colágeno é quantitativo ou qualitativo (4), e estudo dos marcadores de metabolismo ósseo. Os marcadores de formação óssea propeptídeo N-terminal e C-terminal do colágeno tipo I (PINP e PICP), osteocalcina e fosfatase alcalina ósteo-específica costumam estar em níveis subnormais em todos os tipos de OI, e significativamente menores nos pacientes com defeitos quantitativos (OI tipo I) em comparação àqueles com defeito qualitativo (OI tipos III e IV). A excreção urinária dos marcadores de reabsorção óssea, NTx, piridinolina (pir) e D-pir, encontra-se em valores normais ou reduzidos no defeito quantitativo da produção de colágeno; já em pacientes com defeito qualitativo, estes níveis costumam estar elevados, sugerindo que a presença de colágeno anormal na matriz óssea estimula sua maior reabsorção (4). Considerando os tipos clínicos já descritos, nossa paciente parece corresponder ao tipo I; entretanto, chama a atenção o grande aumento da D-pir, mais compatível com o tipo III. Especulamos, portanto, que possam existir tipos clínicos intermediários na classificação proposta por Sillence (2).

O perfil dos marcadores do colágeno pode ter implicações na escolha do tratamento farmacológico e no acompanhamento evolutivo. Aqueles pacientes com níveis baixos de PICP e marcadores de degradação normais a reduzidos teriam maior benefício com substâncias que promovem a síntese do colágeno tipo I, por exemplo o hormônio do crescimento ou hGH (5) e a resposta terapêutica poderia ser avaliada pelas medidas dos marcadores de formação. Por outro lado, pacientes com marcadores de degradação elevados teriam maior benefício com o uso de bisfosfonados ou com a combinação bisfosfonados e hGH; a resposta terapêutica poderia ser medida tanto por marcadores de formação como de degradação óssea (4). No caso em questão, o aumento na D-pir urinária, marcador de reabsorção óssea, sugere OI associada a alta taxa de remodelação.

Embora não exista tratamento médico estabelecido para a OI, vários estudos com bisfosfonados mostram resultados positivos (1,6-11). Este grupo de substâncias leva a aumento de massa óssea através de efeito inibidor na atividade osteoclástica.

Em trabalhos com uso prolongado (1,3 a 7 anos) com bisfosfonatos (pamidronato, etidronato ou olpadronado) ocorre, na grande maioria dos casos, melhora expressiva das dores ósseas, da incidência de novas fraturas, do grau de atividade física, da densidade óssea e dos marcadores de remodelação. O benefício mostrou-se mais acentuado em crianças (esqueleto em crescimento - alta remodelação) com nítida melhora da estatura final (em pacientes sem epífeses fechadas) e no grau de atividade física dos pacientes. Observou-se inclusive catch-up growth. Como o esqueleto das crianças (em alta remodelação) é particularmente sensível a fatores que interferem adversamente com o metabolismo ósseo, um eventual efeito deletério da administração de bisfosfonatos por longos períodos a estas crianças seria prontamente identificado; entretanto, a literatura demonstra segurança no uso dessas drogas (1).

A experiência clínica em adultos é menor, porém, em uma série de oito pacientes com OI com idade média 40,3 anos, a administração cíclica de etidronato por três anos associou-se a ganho de 6,1% na massa óssea em coluna lombar (10).

Na paciente aqui estudada, houve um longo período assintomático desde a última fratura na fase pré-púbere, com retorno das dores ósseas no terceiro trimestre da gestação e lactação. É justamente no terceiro trimestre que o esqueleto fetal apresenta rápida mineralização, acumulando 80% do cálcio necessário à sua formação, cerca de 33g de cálcio no total (12). Para que esta demanda de cálcio seja suprida pela mãe, é necessário haver aumento da ingesta e da absorção intestinal de cálcio. Há alguns casos relatados na literatura de osteoporose associada à gestação (13,14), apresentando-se como lombalgia, colabamento vertebral, redução na estatura e dor em quadril. Ocorre sobretudo no terceiro trimestre da gestação ou após o parto em mulheres primíparas; na maioria há importante recuperação da massa óssea no puerpério. Somente em alguns casos foi feito diagnóstico de doença óssea preexistente, inclusive OI (13), havendo manutenção das alterações ósseas. Na nossa paciente, a espoliação de cálcio parece ter sido o fator desencadeante da piora sintomática.

Durante o período de lactação, a demanda aumentada de cálcio é suprida por mecanismos de conservação renal de cálcio e reabsorção de osso trabecular em coluna lombar (15). Mulheres com período de lactação de pelo menos 6 meses apresentam diminuição da densidade mineral óssea de 5,1% em coluna lombar e 4,8% em colo femural, quando se comparam os valores basais aos de 6 meses pós-parto (16). Por outro lado, mulheres que amamentam por menos de 1 mês não apresentam perda de massa óssea apreciável no sexto mês pós-parto. Durante a lactação observa-se elevação nos marcadores de remodelação óssea (osteocalcina, fosfatase alcalina ósteo-específica e N-telopeptídeo do colágeno I) consistente com o aumento da taxa de remodelação óssea que ocorre neste período (17). A recuperação da densidade mineral óssea tem sido descrita cinco meses após o reinicio dos ciclos menstruais (15) ou no 12º mês pós-parto em coluna lombar e no 18º mês em fêmur, associado ao retorno dos marcadores de remodelação óssea aos valores basais (16).

No presente caso, a paciente realizou a densitometria óssea e iniciou uso de alendronato sódico 9 meses após o parto e três meses após o término do período de amamentação. Logo, é possível que parte do ganho de massa óssea no primeiro ano de tratamento seja atribuível à recuperação que ocorre fisiologicamente no período pós aleitamento, como descrito acima. Entretanto, o ganho manteve-se no segundo ano de tratamento, confirmando a eficácia da droga.

Os bons resultados obtidos em nossa paciente estão de acordo com a literatura. A julgar pelos valores normais do NTx dosado após 2 anos de alendronato, o ganho de massa óssea deveu-se à redução na taxa de reabsorção, permitindo maior equilíbrio no processo de remodelação esquelética. Assim, acreditamos que o alendronato seja boa opção terapêutica também para adultos com OI.

Endereço para correspondência:

Ines Donangelo

Rua Pereira da Silva 696, apto. 601

22.221-140 Rio de Janeiro, RJ

Referências bibliográficas

• 1.Brumsen C, Hamdy NAT, Papapoulos S. Long-term effects of bisphosphonates on the growing skeleton. Medicine 1997;76:266-83.
• 2.Whyte MP. Osteogenesis Imperfecta. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Raven Press, 1999:386-9.
• 3.Norman ME. Juvenile osteoporosis. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism Raven Press, 1999:302-5.
• 4.Lund AM, Hansen M, Kollerup G, Juul A, Skovby F. Collagen-derived markers of bone metabolism in Osteogenesis Imperfecta. Acta Pćdriatr 1998;87:1131-7.
• 5.Antoniazzi F, Bertoldo F, Mottes M, Valli M, Sipresi S, et al. Growth hormone treatment in Osteogenesis Imperfecta with quantitative defect of collagen synthesis. J Pedriatr 1996;129:432-9.
• 6.Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Pćdiatr 1998;87:64-8.
• 7.Landsmeer Beker EA, Massa GG, Maaswinkel Mooy PD, Van de Kamp JJ, Papoulos SE. Treatment of Osteogenesis imperfecta with the bisphosphonate olpadronate. Eur J Pediatr 1997;156/10:792-4.
• 8.Bembi B, Parma A, Bottega M, Ceschel S, Zanatta M, Ciana G, et al. Intravenous pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. J Pedriatr 1997;131/4:622-5.
• 9.Devogelaer JP, Deuxcharsnes CN. Use of pamidronate in chronic and acute bone loss conditions. Medicina (B. Aires) 1997;57 suppl 1:101-8.
• 10.Siminoski K, Lee KC. Bisphosphonate therapy for adult osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res 1999; 14 (suppl 1):S404.
• 11.Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta. N Engl J Med 1998;339:947-52.
• 12.Kovacs CS, Kronenberg HM. Pregnancy and Lactation. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Lippincott Williams & Wilkins, 1999:50-4.
• 13.Smith R, Athanasou NA, Ostlere SE, Vipond SE. Pregnancy-associated osteoporosis. Q J Med 1995;88:865-78.
• 14.Smith R, Stevenson JC, Winearls CG, Woods CG, Woodsworth BP. Osteoporosis of pregnancy. Lancet 1995;1/8439:1178-80.
• 15.Ritchie LD, Fung EB, Halloran BP, Turnlund JR, Van Loan MD, Cann CE, et al. A longitudinal study of calcium homeostasis during pregnancy and lactation and after resumption of menses. J Clin Nutr 1998;67/4:693-701.
• 16.Sowers MF, Corton G, Shapiro B, et al. Changes in bone density with lactation JAMA 1993;269:3130-5.
• 17.Sowers M, Eyre D, Hollis BW, Randolph JF, Shapiro B, Jannausch ML, et al. Biochemical markers of bone turnover in lactating and nonlactating postpartum women. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:2210-6.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jul 2001
• Data do Fascículo
  Jun 2001

Histórico

• Aceito
  30 Jan 2001
• Revisado
  19 Jan 2001
• Recebido
  17 Jul 2000