Telarca reversível espontaneamente em meninas pré-púberes durante o tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano

artigo original

Telarca Reversível Espontaneamente em Meninas Pré-Púberes Durante o Tratamento com Hormônio de Crescimento Recombinante Humano

Luciani R.S. Carvalho

Maria G.F. Osorio

Lídia Y. Mimura

Vivian Estefan

Berenice B. Mendonça

Ivo J.P. Arnhold

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Disciplina de Endocrinologia do HC-FMUSP,

São Paulo, SP.

Recebido em 12/09/00

Revisado em 25/05/01 e 28/07/01

Aceito em 30/07/01

RESUMO

OBJETIVO: Descrição de 4 casos de desenvolvimento transitório de mamas em meninas pré-púberes tratadas com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH). CASUÍSTICA E MÉTODOS: Quatro meninas pré-púberes com baixa estatura, duas com síndrome de Turner (ST) e duas com deficiência de hormônio de crescimento (DGH). O desenvolvimento das mamas (Tanner II e III) ocorreu com idade cronológica (IC) de 5,6 e 7,7 anos e idade óssea (IO) de 5,7 a 6,9 anos, 2 a 60 meses após o inicio do tratamento com rhGH na dose de 0,1 - 0,15U/kg/d. Todas as pacientes apresentaram regressão espontânea da telarca num período de 8 a 15 meses. Três pacientes foram submetidas ao teste de estímulo com GnRH apresentando resposta pré-puberal de LH. DISCUSSÃO: O desenvolvimento de mamas após o início do tratamento com rhGH tem sido relatado em meninos, mas não em meninas pré-púberes. Concluímos que o rhGH pode induzir ao desenvolvimento transitório das mamas, também em meninas, sem a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal, não se fazendo necessária a supressão da puberdade.

Unitermos: Desenvolvimento de mamas; Telarca; Tratamento com hormônio de crescimento.

ABSTRACT

OBJECTIVE: Description of 4 cases of breast development in prepubertal girls treated with recombinant human growth hormone (rhGH). PATIENTS AND METHODS: Four prepubertal girls with short stature: 2 with Turner's syndrome (TS) and 2 with growth hormone deficiency (GHD). Breast development (Tanner II and III) was detected from ages 5.6 to 7.7 years and bone ages from 5.7 to 6.9 years, from 2 to 60 months after starting rhGH treatment doses of 0.1– 0.15U/kg/d. Breast development had disappeared 8 to 15 months after have been noted in all patients. Three patients were submitted to GnRH test that showed a prepubertal LH response. DISCUSSION: Prepubertal breast development has been reported in boys after rhGH treatment, but not in prepubertal girls. CONCLUSION: rhGH can induce transient breast development, even in girls, without activation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and these patients do not need suppression of puberty.

Keywords: Breast development; Thelarche; Growth hormone therapy.

A GINECOMASTIA OCORRE EM ATÉ 70% dos meninos durante a puberdade (1), mas é rara no período pré-puberal (2). Na literatura, foram relatados casos de ginecomastia em meninos pré-púberes durante o tratamento com hormônio de crescimento recombinante humano (rhGH) (3). A fisiopatologia da ginecomastia induzida por rhGH ainda é desconhecida, mas aventa-se a possibilidade de ação direta do GH sobre o tecido mamário. O desenvolvimento mamário em meninas pré-púberes tratadas com rhGH não foi relatado na literatura. No sexo feminino, o desenvolvimento mamário poderia ser confundido com o desenvolvimento puberal normal, indicativo de tratamento supressivo com análogos do GnRH em casos cuja estatura fosse inadequada ao início da puberdade (4).

Descrevemos a presença de desenvolvimento transitório de mamas em 4 meninas pré-púberes durante o tratamento com rhGH.

CASUÍSTICA E MÉTODOS

Na Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas foram tratados com rhGH, entre os anos 1995 e 1999, 159 pacientes (83 do sexo feminino), das quais 30 com o diagnóstico de síndrome de Turner (ST). Quatro meninas pré-púberes apresentaram aparecimento de mamas bilateralmente durante o tratamento com rhGH, duas portadoras da síndrome de Turner e 2 de deficiência de GH (em uma delas associado ao hipotiroidismo hipotalâmico). O diagnóstico de deficiência de GH foi realizado por níveis máximos de GH após 2 testes de estímulo (clonidina 0,1mg/m2 VO e insulina [ITT] 0,1U/kg, EV) menores do que 3,2ng/ml pelo método imunofluorométrico (5). O diagnóstico de hipotiroidismo hipotalâmico foi baseado em TSH basal elevado, hiper-resposta e manutenção prolongada (tempos 60 e 90 minutos) dos níveis de TSH em reposta ao estímulo com TRH (200mg EV) (6-8). O diagnóstico de síndrome de Turner foi confirmado pelo cariótipo. Foram realizadas dosagens basais de LH, FSH e E2 pelo método imunofluorométrico (AutoDELFIA, Wallac, Turku, Finland). Foram considerados valores pré-púberes os basais de LH <0,6UI/L e pico de LH após estímulo com GnRH <6,9UI/L (9). Três pacientes foram submetidas ao teste de estímulo com IGF-1 (após extração com etanol) e IGFBP-3 foram realizadas pelo método de radioimunoensaio (DSL, Webster, TX, USA). Os valores de IGF-1 e IGFBP-3 foram expressos em escores de desvio padrão (DP) para uma população normal de mesmo sexo e idade. Os valores de TSH ultra-sensível, T4, T4 livre, T3 foram dosados pelo método imunofluorométrico por equipamento automatizado Auto-Delphia (Perkin Elmer do Brasil, Wallac, Turku, Finlândia). A idade óssea foi avaliada pelo raio-X de mão e punho de acordo com os critérios de Greulich - Pyle. O ultra-som (US) pélvico foi realizado em 2 pacientes antes do tratamento com rhGH e em 3 pacientes durante o aparecimento de mamas.

RELATO DOS CASOS

Os dados clínicos e laboratoriais estão na tabela 1.

Caso 1 - A paciente nasceu a termo com 49cm de comprimento e de peso 3060g, a partir dos 5 anos de idade foi observada diminuição da velocidade de crescimento. Aos 7 anos apresentava ao exame físico altura de 111,5cm (-1,42DP) e estigmas típicos da síndrome de Turner. O cariótipo foi 45, X/46 X, i (Xq), caracterizando a síndrome de Turner. O US de rins era normal e o US pélvico antes do tratamento com rhGH evidenciou útero infantil e ovários não visualizados. A função tireoideana estava normal [T4L= 1,1ng/dL (normal= 0,6-1,54ng/dL); TSH= 2mU/mL (normal= 0,5-4,2mU/mL)]. O tratamento com rhGH foi iniciado na dose de 0,15U/Kg/d, sc, à noite, 7 dias por semana, e aos 7,7 anos (7 meses após início do rhGH), foi notado aparecimento de mamas bilateralmente (Tanner II), que regrediram espontaneamente 3 meses após o seu aparecimento, na vigência do uso de rhGH. A idade óssea nesse período era de 5,8 anos, e os exames laboratoriais basais evidenciavam LH <0,6U/L, FSH 2,8U/L e E2 <13pg/ml. Os níveis de IGF-1 e IGFBP-3, antes do tratamento com rhGH, eram de 478ng/ml (entre +1 e +2 DP) e 3,2mg/l (entre -1 e 0 DP), respectivamente; durante o tratamento com rhGH, 227ng/ml (entre 0 e +1 DP) e 3,5mg/l (0 DP), respectivamente. A paciente encontra-se atualmente com IC= 9,1 anos e IO= 8,8 anos, não se encontra em reposição hormonal com estrógenos e ainda não apresentou desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários.

Caso 2 - Paciente nascida a termo com comprimento de 46cm e peso 2600g, sem intercorrências pré, peri e pós-natais maternas ou fetais. Apresentou otites médias agudas de repetição. Procurou ambulatório de endocrinologia aos 7 anos com quadro de baixa estatura. Apresentava ao exame físico altura de 105,5cm (-2,61DP), epicanto, palato ogival, implantação baixa das orelhas, tórax em escudo, cúbito valgo, quarto metacarpo curto e nevus pigmentado em face, dorso, abdome. O cariótipo foi 45,X,46 X,+r sendo diagnosticado síndrome de Turner. O exame de US de rins foi normal e o US pélvico antes do tratamento com rhGH evidenciou útero infantil e ovários não visualizados. A função tireoideana estava normal TSH= 3,1mU/mL; T4L= 1,2ng/dL. Aos 7,1 anos foi iniciado tratamento com GH 0,1U/kg/d, sc, à noite, 7 dias por semana. Dois meses após o início do tratamento com rhGH, foi observado aparecimento de mamas bilateralmente (Tanner III), seguida de regressão espontânea 8 meses após na vigência do tratamento com rhGH. Na época do aparecimento das mamas a idade óssea era 6,9 anos, o nível de E2 <13pg/ml; o teste de estímulo com GnRH evidenciou resposta pré-puberal (tabela 1). Os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 antes do tratamento com rhGH eram de 41ng/ml (entre -3 e -2 DP) e 1,55mg/l (entre -3 e -2 DP), respectivamente, durante tratamento com rhGH, 147ng/ml (entre 0 e -1 DP) e 3,2mg/l (entre 0 e -1 DP), respectivamente. O US pélvico durante o desenvolvimento de mamas evidenciou útero de 1,25ml, ovário D de 0,5ml e ovário E não visualizado. A paciente apresenta atualmente IC= 9,5 anos e IO= 8,8 anos não houve recidiva da telarca, encontra-se ainda pré-púbere sem reposição de estrógenos.

Caso 3- Paciente nasceu com 43cm e peso de 2620g. Aos 2,4 anos foi notada diminuição da velocidade de crescimento. Ao exame físico apresentava altura de 74,4cm (-5 DP), fronte olímpica e clinodactilia. Os teste de estímulo com clonidina e ITT não promoveram liberação de GH (pico máximo de 0,9ng/mL) indicando o diagnóstico de deficiência de GH. A função tireoideana estava normal TSH= 0,7mU/L e T4L= 0,8ng/dl. Aos 2,7 anos, com altura de 76,4cm (-5 DP), foi iniciado tratamento com rhGH na dose de 0,1U/kg/dia, SC, à noite, 7 vezes por semana. A paciente apresentou desenvolvimento de mamas bilateralmente (Tanner II) aos 5,6 anos, 2 anos e 10 meses após o início da administração de rhGH que evoluiu para Tanner III em 2 meses. Aos 6,7 anos (1 ano e 3 meses após o início da telarca) houve regressão espontânea sem suspensão do tratamento com rhGH, sendo que 4 meses após a regressão foi notado recidiva de mamas bilateralmente (Tanner II a direita e Tanner III a esquerda), com progressão para Tanner IV. A idade óssea durante o aparecimento de mamas era de 5,7 anos quando a idade cronológica era 5,6 anos. Os níveis basais de LH, FSH e E2 eram pré-púberes e o teste de estímulo com GnRH evidenciou padrão pré-puberal tanto aos 5,6 anos na vigência de mamas (tabela 1) como aos 7,9 anos durante a recidiva da telarca (LH basal <0,6, pico 3,6U/L, FSH basal 1,0U/L, pico 8,5U/L). O US pélvico evidenciou durante aparecimento das mamas útero de 2,7ml, ovário D de 1,9ml com microcistos, o maior medindo 6,0mm, e o ovário E de 1,3ml; após a regressão da telarca, útero de 2,6ml, ovário D de 1,8ml e ovário E de 1,1ml, ambos com microcistos no interior de até 6mm; durante recidiva útero de 1,8ml, ovário D de 1,6ml e ovário E de 1,6ml; e 1 ano após a recidiva evidenciou útero de 2,1ml, ovário D de 2,4ml, ovário E de 1,4ml, sem cistos. Os níveis de IGF-1 e de IGFBP-3 foram respectivamente, antes do tratamento com rhGH, 16ng/ml (entre -2 e -3 DP) e 1,9mg/l (-1 DP); e durante tratamento com rhGH de 239ng/ml (entre +1 e +2 DP) e 4,6mg/l (entre +1 e +2 DP), mantendo-se dentro dos valores normais durante todo o tratamento com rhGH.

Caso 4 - Paciente nasceu a termo com 47cm e peso 3620g. Procurou ambulatório de endocrinologia aos 3,1 anos com queixa de baixa estatura desde os 2 anos de idade. Ao exame físico apresentava altura de 71cm (-5,0 DP), fronte olímpica e nariz em sela. Na investigação diagnóstica, não apresentou resposta normal do GH aos testes de clonidina (GH basal 0,5 e pico 3,1ng/ml) e ITT (GH basal 0,4 e pico 0,8ng/ml). O T4 livre era 1,0ng/dl e houve hiper-resposta do TSH ao TRH com padrão de resposta prolongada, compatível com deficiência hipotalâmica (TSH basal 5,27 e pico 49mU/l aos 90 minutos), indicando diagnóstico de deficiência de GH e de TRH. Aos 4,1 anos de idade, com altura de 82cm (-4,9 DP), foi iniciado tratamento com rhGH 0,1U/kg/dia, SC, à noite, 7 vezes por semana, e tiroxina 75mg/dia, apresentando níveis eutireóideos após 5 meses do início da terapêutica com T4 livre= 1,5ng/dL e TSH= 0,04mU/mL. Apresentou mamas (Tanner II) aos 7,9 anos (5 anos após o início de tratamento com rhGH), apresentando regressão espontânea aos 8,1 anos (4 meses após o início das mamas) sem interrupção do tratamento com rhGH. A avaliação laboratorial em vigência de mamas mostrava níveis basais de LH, FSH e E2 pré-púberes e o teste de estímulo com GnRH evidenciou padrão pré-puberal (tabela 1). O US pélvico durante o aparecimento de mamas evidenciou útero de 2,3ml, ovário D de 1,4ml e ovário E de 2,9ml, com pequenos folículos periféricos. O US pélvico após a regressão das mamas evidenciou útero de 1,5ml, ovário D de 1,2ml e ovário E de 1,9ml. Os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 durante o aparecimento de mamas foram, respectivamente, de 141ng/ml (entre 0 e -1 DP) e 3,4mg/l (entre 0 e -1 DP) e após a regressão 341ng/ml (entre 0 e +1 DP) e 4,2mg/l (entre 0 e +1 DP).

As 4 pacientes avaliadas negavam doenças associadas ou uso de outras drogas concomitantes e a presença de mamas ao nascimento ou antes do início de uso de rhGH.

DISCUSSÃO

O desenvolvimento de mamas durante tratamento com rhGH, com involução espontânea, foi observado em 21 meninos pré-púberes 0,5 a 96 meses após o início de tratamento (3). Não há relatos na literatura de desenvolvimento de mamas em meninas pré-púberes durante tratamento com rhGH. Observamos aparecimento de mamas 2 a 60 meses após início de tratamento com rhGH em 4 meninas. Apesar da continuidade do tratamento com rhGH, houve regressão em todas as pacientes entre 3 meses e 15 meses após o início do aparecimento das mamas, sendo que uma paciente apresentou recidiva 4 meses após a regressão. O aparecimento da mama não foi acompanhado de alterações laboratoriais ou avanço da idade óssea compatíveis com puberdade precoce dependente de gonadotrofinas e os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 durante o aparecimento das mamas não foram maiores que +2 DP.

O desenvolvimento precoce de mamas, a telarca prematura, ocorre na infância numa incidência de 21,2 por 100.000 pacientes/ano, geralmente entre os 2 e 4 anos; o aumento da mama regride após meses, mas ocasionalmente persiste por anos ou dura até a puberdade normal (10). Em nossas pacientes o aparecimento das mamas não ocorreu entre a época esperada para telarca prematura e foi associado ao uso de rhGH. O mecanismo responsável pelo aparecimento de ginecomastia ou telarca durante o tratamento com rhGH não está estabelecido, porém algumas considerações devem ser feitas sobre o papel do GH na reprodução feminina. Receptores de GH foram identificados em linhagens de células de mama humanas (11). O rhGH poderia estimular o crescimento das mamas diretamente através dos receptores de GH, de outros receptores lactogênicos (12), ou indiretamente através da produção de fatores de crescimento (13). O efeito estimulatório do GH na mamogênese e lactogênese foi estabelecido por vários estudos in vivo e in vitro (14). O envolvimento do IGF-1 local e hepático nessas ações parece ser espécie dependente. A glândula mamária é também local de síntese de GH e o GH mamário provavelmente age localmente por um mecanismo autócrino/parácrino (14).

O ovário possui receptores de GH e a ação desse hormônio potencializa a esteroidogênese e a gametogênese (15). O GH estimula a síntese de progesterona e estrogênio. A ação do GH na esteroidogênese está associada ao aumento da atividade de muitas enzimas e pode ser parcialmente responsável pelo efeito facilitatório do GH sobre a foliculogênese e gametogênese (14); o GH estimula a esteroidogênese na espécie humana por ação direta independente da IGF-1 (16). As pacientes neste estudo apresentavam níveis de estradiol inferiores a 13pg/ml, afastando uma secreção estrogênica importante e contínua. No entanto, um discreto e moderado aumento dos ovários, detectados respectivamente ao exame de US das pacientes 3 e 4, sugere uma participação ovariana nestas pacientes.

Mazzanti e cols. relataram que 50% das meninas portadoras de síndrome de Turner com cariótipo mosaico apresentaram telarca espontânea e 38% tiveram menarca espontânea (17). Estas pacientes apresentavam níveis normais de gonadotrofinas durante a puberdade e ovários bilaterais estavam presentes ao exame de ultra-som (17). Ao contrário, em nossa casuística uma das pacientes com síndrome de Turner apresentou hiper-resposta de FSH após estímulo com GnRH, e a outra paciente com a síndrome apresentava níveis basais já elevados de FSH, indicativos da presença de disgenesia gonadal.

Cohn e cols. descreveram ginecomastia em homens adultos idosos após administração de rhGH, que ocorreu quando houve aumento nas concentrações de IGF-1 (18). Nossos dados não demonstraram relação positiva entre o aparecimento da mama e as dosagens de IGF-1 e IGFBP-3 que oscilaram entre -3 DP e +2 DP, antes e após desenvolvimento da telarca.

Concluímos que o desenvolvimento de mamas em meninas pré-púberes induzido pelo tratamento com rhGH ocorreu em 5% da nossa casuística e foi caracterizado por curso transitório, sem necessidade de terapêutica. Em meninas com déficit de GH, o desenvolvimento precoce de mamas poderia indicar o início da puberdade e a necessidade de bloqueio puberal com análogos do GnRH, visando preservação da altura final. Considerando a possibilidade da telarca GH-induzida, sugerimos que a avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal seja realizada antes de iniciar tratamento com análogo de GnRH.

Endereço para correspondência:

Ivo J.P. Arnhold

Divisão de Endocrinologia - 1a C.M. Hospital das Clínicas

Caixa postal 3671

01060-970 São Paulo, SP

FAX: [phone]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Mar 2002
• Data do Fascículo
  Dez 2001

Histórico

• Recebido
  12 Set 2000
• Revisado
  28 Jul 2001
• Aceito
  30 Jul 2001