Influência dos glicocorticóides sobre o eixo somatotrófico

Influence of glucocorticoids on the somatotrophic axis

ATUALIZAÇÃO

Influência dos glicocorticóides sobre o eixo somatotrófico

Influence of glucocorticoids on the somatotrophic axis.

Silvia R. Correa da Silva; Ana Maria J. Lengyel

Setor de Neuroendocrinologia, Disciplina de Endocrinologia, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A secreção de hormônio de crescimento (growth hormone, GH) é modulada por uma interação complexa entre dois fatores hipotalâmicos: o hormônio liberador do GH (GH-releasing hormone, GHRH) e a somatostatina (SRIF). Recentemente foi sugerida a existência de uma terceira via fisiológica de regulação deste hormônio, mediada pelos GHS (growth hormone secretagogues) e provavelmente pelo peptídeo endógeno, ghrelina. Os glicocorticóides (GCs) influenciam a secreção de GH atuando em diversos níveis, apesar dos mecanismos envolvidos nessas múltiplas ações não estarem totalmente elucidados. Além disso, esses esteróides têm efeitos estimulatórios ou inibitórios na liberação de GH, dependendo do modelo experimental, duração da exposição, dose, tipo e via de administração, entre outros. Embora controvertida, a administração aguda de GCs aumenta a secreção de GH em humanos. No entanto, quando presente em níveis suprafisiológicos por períodos mais longos (meses ou anos), os GCs inibem a liberação de GH. O efeito desses esteróides na IGF-1 e IGFBPs são bastante controvertidos.

Descritores: GH; Glicocorticóides; GHRH; GHRP-6; Ghrelina

ABSTRACT

GH secretion is modulated by a complex interplay between two hypothalamic factors, GHRH (growth hormone-releasing hormone) and somatostatin (SRIF). More recently, a third physiological mechanism mediated by GHS (growth hormone secretagogues) and its endogenous counterpart, ghrelin, has been discovered. Glucocorticoids (GCs) influence GH secretion acting at several levels, although the mechanisms involved in its multiple actions are not fully elucidated. Moreover, these steroids have stimulatory or inhibitory effects on GH release depending on the experimental model, duration of exposure, dose, type and route of administration, among other factors. Although controversial, acute GCs administration enhances GH secretion in man. However, when given for longer periods (months or years), it inhibits GH release. The effects of these steroids on IGF-1 and IGFBPs are quite controversial.

Keywords: GH; Glucocorticoids; GHRH; GHRP-6; Ghrelin

ASPECTOS ATUAIS DA SECREÇÃO DE GH

A SECREÇÃO DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO (GH) das células somatotróficas da hipófise anterior é modulada por influências hipotalâmicas estimulatórias e inibitórias. A secreção pulsátil de GH é determinada, principalmente, por uma complexa inter-relação entre dois peptídeos hipotalâmicos, o hormônio liberador de GH (GHRH) e a somatostatina (SRIF), que inibe a secreção de GH. Além do GHRH e da SRIF, diversos outros fatores interferem na secreção de GH, atuando diretamente sobre a hipófise ou sobre a liberação destes fatores hipotalâmicos, tais como neurotransmissores (noradrenalina, serotonina, dopamina, acetilcolina), hormônios periféricos (glicocorticóides, hormônios tireoidianos, esteróides sexuais, insulina), e fatores metabólicos (glicemia, ácidos graxos livres, aminoácidos e quantidade de gordura corporal) (1).

Em 1977, antes da descoberta do GHRH, Bowers e cols. desenvolveram pequenos peptídeos sintéticos, que eram capazes de liberar GH, a partir da molécula de met-encefalina (2). Posteriormente, esta descoberta levou à síntese de um novo hexapeptídeo, denominado de GHRP-6 (growth hormone releasing peptide) (3). Este peptídeo promove a liberação de GH por mecanismos não totalmente esclarecidos, porém diferentes dos utilizados pelo GHRH (4). Estudos realizados com estes secretagogos de GH (GHS) nesta ultima década vieram reforçar a hipótese de existir um papel fisiológico destes compostos na regulação da secreção de GH (5). A presença de receptores específicos para o GHRP, tanto no hipotálamo quanto na hipófise, apontava para a existência de um peptídeo endógeno semelhante, que, porém, ainda não havia sido identificado (6,7). A clonagem do receptor "órfão" dos GHS, em 1996, veio comprovar a hipótese da existência deste sistema de controle da secreção de GH (8). Este receptor pertence ao grupo de receptores ligados à proteína G, sendo expresso na hipófise anterior, hipotálamo e outras áreas do SNC. Finalmente, em 1999, Kojima e col. clonaram o ligante endógeno dos GHS, que foi isolado no estômago, e denominado de ghrelina (9). A estrutura deste peptídeo, que é acilado, é completamente diferente dos peptídeos conhecidos, e também da estrutura química dos GHS (10). A modificação n-octanoil do resíduo serina na posição 3 da molécula é fundamental para a atividade biológica do peptídeo (9). A ghrelina promove a liberação de GH tanto in vivo quanto in vitro, em animais e no homem, de modo dose dependente (9,11). Estudos no homem mostram que a administração de ghrelina é capaz de liberar GH de modo potente, sendo muito maior seu efeito que o do GHRH, em doses equimolares (12). A descoberta da ghrelina veio comprovar a existência de uma terceira via de regulação da secreção de GH. Entretanto, não se conhece ainda o papel desta via na fisiologia e fisiopatologia da secreção de GH.

A IGF-1 é um fator de crescimento endógeno produzido em vários tecidos, mas 80 a 90% da IGF-1 circulante é sintetizada no fígado (13). A produção deste peptídeo é modulada principalmente pelos níveis de GH e por fatores nutricionais. As IGFs circulantes estão associadas às IGFBPs (proteínas ligadoras de IGFs), que têm a função de armazenar e determinar a disponibilidade da IGF-1 para os tecidos (14,15), sendo a IGFBP-3 a principal proteína ligadora circulante.

GLICOCORTICÓIDES E SECREÇÃO DE GH

Há cerca de 50 anos, descreveu-se a inibição do crescimento somático pelos glicocorticóides (GCs) (16) e, desde então, inúmeros estudos vêm sendo realizados para esclarecer os mecanismos envolvidos nessa interação. No entanto, esses mecanismos ainda não estão totalmente esclarecidos, havendo discrepâncias entre os resultados obtidos nos diversos estudos. Os efeitos dos GCs sobre a secreção de GH parecem depender de uma série de fatores, tais como a espécie do animal estudado, duração da exposição ao GC, tipo, quantidade e via de administração do GC utilizado (17).

Os GCs modulam o eixo somatotrófico tanto a nível genômico como não genômico (18). Estes esteróides atuam na síntese de RNAm do GH, GHRH, SRIF, IGF-1, e do receptor de GH (19), e também modulam a sensibilidade do somatotrófo ao GHRH e à SRIF (20,21). As ações dos GCs sobre os níveis circulantes de IGF-1 e de IGFBPs (proteínas ligadoras da IGF) também são bastante controvertidas, e o uso de diferentes metodologias nos vários estudos dificulta a comparação entre os resultados obtidos.

ESTUDOS EXPERIMENTAIS

A regulação da síntese e/ou liberação de SRIF e de GHRH hipotalâmicos é provavelmente modulada pelos GCs, pois existe acentuada imunorreatividade de receptores de GCs nos neurônios somatostatinérgicos do núcleo periventricular e nos neurônios produtores de GHRH do núcleo arqueado (22,23).

Estudos in vitro demonstram que os GCs aumentam a secreção basal e a liberação do GH induzida pelo GHRH em células hipofisárias de ratos e de humanos (24,25). Estes efeitos decorrem de um estímulo direto dos GC nos somatotrofos, tendo sido descrito um aumento dos receptores somatotróficos de GHRH e um aumento da transcrição do gene do GH (26,27) por estes esteróides.

In vivo, os GCs podem ter efeitos estimulatórios ou inibitórios sobre a secreção de GH, dependendo do tempo de tratamento e da dose de GCs utilizados. Em ratos, os GCs usados de forma aguda estimulam tanto a síntese de RNAm de GH como a liberação deste hormônio (28). Concentrações fisiológicas de GCs são necessárias para a adequada função somatotrófica. Observou-se diminuição da resposta do GH ao GHRH em ratos adrenalectomizados, que foi aumentada significativamente após a reposição com dexametasona (29). Seifert e cols., também em ratos, demonstraram que a capacidade de ligação do GHRH na hipófise após 4 dias de adrenalectomia era indetectável e foi normalizada após 1 dia de tratamento com dexametasona (26).

No entanto, os GCs podem inibir a produção de RNAm e a síntese do GHRH, como foi observado em estudos realizados com ratos expostos à corticoterapia crônica (30). A inibição da transcrição parece ocorrer no núcleo arqueado, onde estão localizados os neurônios produtores de GHRH, por meio de um "GC-responsive element" na extremidade 5' promotora do gene do GHRH (31). Essa inibição é diretamente dependente da dose e da duração do tratamento com GC. Além disso, ocorre mesmo após remoção da hipófise, e independe de tratamento com GH, indicando que o feedback do GH per se não participa do mecanismo de ação dos GCs no GHRH (19). Demonstrou-se que também ocorre diminuição da liberação neuronal e da imunoexpressão de GHRH em tecido hipotalâmico exposto ao GC (32). Desta forma, existe uma regulação bifásica dos GCs sobre a síntese e liberação de GHRH em ratos. Concentrações de GCs que se encontram no limite de saturação do receptor de GC (3nM) aumentam a expressão neuronal hipotalâmica de GHRH, enquanto que concentrações maiores (30 e 300nM) diminuem esta expressão.

O aumento do tônus de SRIF é outro fator que poderia explicar a ação inibitória dos GCs sobre o GH. Wehrenberg e cols. mostraram que, em ratos tratados com dexametasona, o uso de anticorpos antisomatostatina causava um aumento da resposta do GH ao GHRH comparado aos ratos tratados com GC somente (33). Isto sugere que a diminuição da resposta do GH é causada por um excesso de SRIF, e demonstra que a imunoneutralização restaura a secreção de GH. Estes dados confirmam resultados anteriores do mesmo grupo (29), em que foi observado aumento da resposta do GH ao GHRH em ratos tratados com GCs e anestesiados com fenobarbital sódico, que é um inibidor do tônus de SRIF.

Os efeitos dos GCs no acúmulo de RNAm de SRIF hipotalâmica são controversos. Nakagawa e cols. demonstraram que a corticoterapia crônica aumenta as concentrações de SRIF hipotalâmica (34). Ao contrário, Señaris e cols. observaram redução significativa dos níveis de RNAm de SRIF no hipotálamo de ratos, do 3° ao 5° dia de tratamento com dexametasona (19). Entretanto, em ratos hipofisectomizados, só ocorre redução dos níveis de RNAm de SRIF com o uso de dexametasona quando os animais são tratados com GH (19). Assim, os GCs teriam um efeito inibitório indireto sobre o RNAm da SRIF hipotalâmica, mediado pelo GH.

O envolvimento de duas vias importantes de controle da secreção de GH, adrenérgica e colinérgica, também foi estudado em ratos tratados com GCs. Giustina e cols. observaram que a clonidina (agonista do receptor alfa2, estimulador de GH via GHRH) e a piridostigmina (agonista colinérgico, inibidor de SRIF) foram capazes de aumentar significativamente a resposta do GH ao GHRH em ratos tratados com dexametasona por 7 dias (35). No entanto, quando administradas isoladamente, somente a clonidina foi capaz de estimular a liberação de GH, sugerindo que a ação do GHRH está intacta nestes animais, enquanto que o tônus de SRIF encontra-se elevado e refratário à ação colinérgica.

ESTUDOS EM HUMANOS

Os efeitos dos GCs em humanos são bastante controvertidos. O uso de GCs por curto período de tempo (dias) ou em tratamentos semi-crônicos (meses), promove uma inibição da secreção de GH, sendo que no hipercortisolismo crônico (anos) há um bloqueio quase completo da liberação deste hormônio. A ausência de GCs também compromete a secreção de GH. O tempo de exposição aos GCs parece ser o fator principal na determinação da resposta estimulatória ou inibitória destes esteróides sobre a secreção de GH em humanos (36,37).

Hipercortisolismo agudo

Os diversos estudos sobre os efeitos agudos dos GCs sobre a secreção de GH em humanos são bastante discrepantes.

Pralong e cols. observaram que a administração de dexametasona por 96 horas não altera de modo significante a quantidade de GH secretado durante o período de 24 horas em indivíduos normais (38). Entretanto, ocorreram diferenças importantes no padrão de secreção, com um aumento de GH no período da tarde e atraso e diminuição do pico noturno deste hormônio.

No início da década de 90, o efeito estimulatório agudo da dexametasona na liberação de GH foi amplamente estudado, com o objetivo de utilizar este GC como teste de estímulo para diagnóstico de deficiência de GH. A administração aguda de dexametasona estimula a secreção de GH em indivíduos normais (39). Isto também foi observado em crianças, que apresentaram um pico de secreção de GH 3 horas após injeção endovenosa de dexametasona na dose de 2mg/m2 de superfície corpórea (40). A resposta à dexametasona foi tão potente quanto à obtida com clonidina e com exercício+propranolol, sendo maior do que observada após hipoglicemia e menor do que após GHRH. Dados por nós obtidos demonstraram que a administração endovenosa de doses menores de dexametasona (1mg/m2 de superfície corpórea) ou a utilização deste esteróide por via oral (2mg) também promove um aumento acentuado dos níveis de GH em crianças normais (41). Como não existem efeitos colaterais, este estímulo pode ser utilizado como teste diagnóstico de reserva de GH.

A resposta do GH ao GHRH em indivíduos normais após tratamento com dexametasona também foi avaliada (36). A administração deste esteróide na dose de 4mg EV 3 horas antes da injeção de GHRH promoveu um aumento significante do pico secretório de GH, que também ocorreu mais precocemente. No entanto, quando se utilizou 8mg de dexametasona VO 12 horas antes da administração de GHRH, houve bloqueio completo da resposta do GH ao GHRH (36). O duplo efeito da dexametasona observado nesse estudo, um rápido e estimulatório e outro retardado e inibitório, também foi descrito em animais, e pode ser conseqüente à alteração no clearance ou na distribuicão do GHRH.

Por outro lado, foi verificado que a administração aguda de diferentes doses de acetato de cortisona (25 e 50mg) inibe a liberação de GH em resposta ao GHRH de modo dose-dependente (42). Embora controvertido, este efeito poderia ser mediado por um aumento da liberação hipotalâmica ou da ação hipofisária da SRIF, pois pode ser revertido com a utilização concomitante de piridostigmina, um agonista colinérgico que inibe a liberação de SRIF (42).

Trainer e cols., em 1991, também observaram diminuição da resposta do GH ao GHRH após utilização de altas doses de dexametasona (8mg/dia por 48 horas), com reversão apenas parcial da resposta após o uso da piridostigmina (43). Após um tempo de exposição maior ao GC e, por conseguinte, a níveis altos de SRIF, a liberação do GH pode ter ficado comprometida. Assim, o tipo de GC, a dose e o tempo de administração parecem ter influência no padrão de secreção de GH obtido após estímulo com GHRH.

O efeito da dexametasona (4mg VO 3 a 5 horas antes) na resposta do GH ao GHRP-6 foi por nós estudada (44), observando-se um aumento da liberação de GH após administração de GHRP-6 (figura 1). Esses resultados sugerem que a dexametasona e o GHRP-6 podem atuar em diferentes mecanismos ou locais de liberação de GH.

Hipercortisolismo crônico

Martinelli e cols. demostraram a inter-relação fisiológica entre os níveis circulantes de cortisol e a secreção de GH em crianças (45). Neste estudo houve correlação positiva entre as concentrações de cortisol nas 24 horas e as concentrações, a soma das amplitudes dos pulsos e o nível máximo de GH em 24 horas. Esta correlação positiva não é observada em situações de hipercortisolismo crônico. Em pacientes com doença de Cushing, há redução da secreção de GH nas 24 horas por diminuição dos níveis médios e da pulsatilidade de GH (46). Contudo, Veldman e cols. mostraram que a secreção espontânea de GH encontra-se mantida na doença de Cushing, havendo diminuição nas concentrações circulantes somente nos casos de hipercortisolismo grave (47). Foi observado que o número de picos é maior nos pacientes que nos controles, e a secreção ao longo das 24 horas é mais irregular e assincrônica.

Pacientes com doença de Cushing apresentam diminuição da secreção basal e da resposta do GH a vários testes de estímulo, como hipoglicemia induzida pela insulina (48), arginina (49) e L-dopa (50).

Diversos estudos demonstraram que ocorre diminuição da resposta do GH ao GHRH no hipercortisolismo crônico (51,52). Uma das possibilidades para explicar esse achado seria um aumento do tônus de SRIF nestas condições. A administração de piridostigmina, um inibidor da SRIF, não foi capaz de modificar a resposta do GH ao GHRH em pacientes com doença de Cushing (53), diferentemente do observado em indivíduos normais e em pacientes obesos (54). Por outro lado, Giustina e cols. observaram um aumento da secreção espontânea noturna de GH e da resposta do GH ao GHRH após uso da piridostigmina em crianças submetidas à corticoterapia crônica após transplante hepático (55). Estes dados sugerem que o tônus de SRIF aumentado pode ser o responsável pela diminuição do GH no hipercortisolismo. Um estudo por nós realizado em 1993 (56) comparou a resposta do GH ao GHRH após o uso de piridostigmina em pacientes com hipercortisolismo endógeno e exógeno, sendo este último grupo composto de pacientes com lupus eritematoso sistêmico, recebendo prednisona em doses suprafisiológicas por um períodos de 2 meses a 2 anos. Observou-se que, após o uso de piridostigmina, não houve aumento da resposta do GH ao GHRH no hipercortisolismo endógeno, enquanto que no hipercortisolismo exógeno houve um incremento desta resposta, confirmando os achados dos trabalhos anteriores (figura 2). Esses diferentes padrões de resposta sugerem que uma variedade de mecanismos participa do efeito inibitório dos GCs na secreção de GH. A duração do hipercortisolismo também deve desempenhar um papel importante. A inibição da resposta do GH ao GHRH no hipercortisolismo exógeno pode ocorrer por aumento do tônus de SRIF, enquanto que no endógeno outros mecanismos moduladores devem estar envolvidos.

Uma outra hipótese para explicar a redução dos níveis de GH seria uma liberação deficiente de GHRH. Leal-Cerro e cols. avaliaram a resposta do GH ao GHRH em pacientes com doença de Cushing antes e após um priming com GHRH exógeno por 7 dias (57). Após o priming, observou-se recuperação parcial da resposta, com pico e área sob a curva significativamente maiores que os obtidos antes do tratamento. Esse resultado sugere que o hipercortisolismo crônico altera o funcionamento normal dos neurônios secretores de GHRH, podendo ser essa uma das causas da diminuição da secreção de GH nesses pacientes. Provavelmente há outros fatores envolvidos, já que não houve restauração total da resposta do GH. Um achado interessante é que o priming de GHRH não aumenta a resposta do GH ao GHRH em indivíduos normais ou obesos, indicando que na obesidade - um estado de hipossecreção de GH - a liberação hipotalâmica de GHRH está preservada. Por outro lado, foi demonstrado que os níveis circulantes de GHRH em resposta a L-dopa em pacientes com doença de Cushing eram similares aos observados em controles (50). Como o provável mecanismo de ação da L-dopa na liberação de GH é através do estímulo da secreção de GHRH, estes resultados sugerem que a interação GH-GHRH estaria preservada em pacientes com hipercortisolismo endógeno e que o aumento da secreção de SRIF seria o mecanismo responsável pela diminuição do GH.

Após a investigação do papel de dois dos mecanismos hipotalâmicos de liberação de GH (SRIF e GHRH) no hipercortisolismo crônico, Leal Cerro e cols. usaram GHRP-6 e a administração conjunta de GHRH+GHRP-6, o mais potente estímulo da época, para avaliar o comprometimento dos somatotrófos na doença de Cushing (58). O GHRP-6 promove a liberação de GH por mecanismos não totalmente esclarecidos, porém diferentes dos utilizados pelo GHRH (4). Há evidências, em estudos com animais, de que este peptídeo age diretamente a nível hipofisário, e atua como um antagonista funcional da SRIF (59,60). Apesar de promoverem a liberação de GH em pacientes obesos, a administração de GHRP-6 isolado (61) ou combinado com GHRH (62) não foi capaz de aumentar a resposta do GH em indivíduos com doença de Cushing. Esse achado pode indicar que existe uma inibição permanente e direta dos GCs sobre os somatotrófos.

Dados por nós obtidos confirmaram estes achados em pacientes com hipercortisolismo endógeno (63). Contudo, a magnitude da resposta a estes estímulos é maior que a observada com o uso do GHRH isolado. Entretanto, em pacientes com hipercortisolismo exógeno (2 a 6 meses de corticoterapia) houve uma elevação de GH após GHRP-6 isolado ou associado ao GHRH semelhante a indivíduos normais (figura 3). Assim, o excesso de SRIF é provavelmente responsável pela diminuição da liberação de GH no hipercortisolismo exógeno, já que o GHRP-6 age como um antagonista funcional da SRIF. No hipercortisolismo endógeno, outros mecanismos parecem ser mais atuantes. As diferenças entre os dois grupos podem ser conseqüentes aos diferentes tempos de exposição ao excesso de GCs, o que poderia desencadear uma seqüência de eventos tempo-dependente (58,63).

A refratariedade parcial ou total da resposta do GH a todos esses estímulos na doença de Cushing poderia indicar que os GCs exercem uma inibição permanente das células somatotróficas.

A primeira intervenção farmacológica que resultou em aumento da resposta do GH ao GHRH no hipercortisolismo endógeno foi a redução aguda das concentrações de ácido graxos livres circulantes após o uso de acipimox (64). O mecanismo e o local de ação pelo qual a diminuição dos ácidos graxos livres aumenta a secreção de GH é controversa. Existem evidências de que eles modulam a secreção de GH à nível hipofisário, provavelmente por ação direta na função do somatotrófo, alterando os sistemas de sinalização intracelular (65,66).

A única intervenção que foi capaz de normalizar a resposta do GH ao GHRH na doença de Cushing foi a restrição calórica de curta duração (67). Pacientes com doença de Cushing submetidos à dieta de 650cal/dia por 3 dias apresentaram normalização da resposta do GH ao GHRH. Sabe-se que a restrição dietética influencia a secreção de GH, atuando a nível hipotalâmico, provavelmente por um aumento da liberação de GHRH e diminuição do tônus de SRIF (68). Não parece ter havido influência da IGF-1 ou da IGFBP-3, pois seus níveis permaneceram inalterados antes e após a restrição calórica. Esse estudo demonstrou que a capacidade secretória do somatotrófo pode não estar tão severamente comprometida na doença de Cushing como se pensava.

Entretanto, a existência de um defeito hipofisário foi confirmada com a utilização de altas doses de SRIF exógena (69), que produz um rebote na secreção de GH e aumenta a resposta do GH ao GHRH, provavelmente por supressão da SRIF endógena (70).

Existem poucos estudos sobre o papel dos GCs na liberação de GH induzida pela ghrelina, que é o mais potente secretagogo de GH. No final de 2002, Leal-Cerro e cols. observaram que a resposta do GH à ghrelina em pacientes com doença de Cushing estava diminuída (71). Dados preliminares por nós obtidos confirmam estes achados. O mecanismo de inibição dos GCs na resposta do GH à ghrelina ainda é desconhecido. Demonstrou-se que os GCs inibem a expressão do gene do receptor humano de ghrelina, através de um mecanismo transcricional envolvendo alguns fatores nucleares, como PTx1, AP2 ou GR (receptor de GC) (72).

Hipocortisolismo

Concentrações fisiológicas de GCs são fundamentais para o funcionamento adequado do eixo somatotrófico, como foi demonstrado em ratos (26,29). Assim, o papel do hipocortisolismo na secreção de GH em humanos também foi estudado.

Pacientes com insuficiência adrenal secundária apresentam redução da resposta do GH ao GHRH no diagnóstico, e recuperação desta resposta após o tratamento de reposição com GC (73). No entanto, não ocorre diminuição da resposta do GH ao GHRH em pacientes com insuficiência adrenal primária após suspensão aguda da corticoterapia (74).

Dados por nós obtidos (75) demonstraram que a privação aguda de GC em indivíduos normais, após ingestão de metirapona, não altera a resposta do GH ao GHRP-6. Em pacientes com insuficiência adrenal primária também não há modificação significante desta resposta após suspensão da corticoterapia (75). Entretanto, estes pacientes apresentam menor resposta do GH ao GHRP-6 na privação de GC do que indivíduos controles nas mesmas circunstâncias.

Assim, o hipocortisolismo agudo não altera a resposta do GH ao GHRH ou ao GHRP-6. No entanto, o hipocortisolismo crônico compromete o funcionamento adequado do eixo somatotrófico.

IGF-1 e IGFBPs

Em ratos, os GCs não diminuem as concentrações circulantes de IGF-1, embora exista uma aparente redução dos níveis de RNAm de IGF-1 no fígado, neurônios e células da glia (76), o que sugere um controle transcricional do RNAm de IGF-1 pelos GCs (77). No homem, dados de literatura mostram níveis de IGF-1 normais, baixos ou altos no hipercortisolismo (46,76,78-80). Uma diminuição da bioatividade da IGF-1, pela presença de inibidores circulantes, também foi demonstrada (80). Trabalhos por nós realizados anteriormente mostram uma elevação da IGF-1 em pacientes tratados com prednisona 20 a 60mg/dia, por um mês (81). Outros dados de literatura também sugerem existir um aumento de IGF-1 no excesso de GC (38,77,79,82,83). Alguns mecanismos podem estar envolvidos no aumento dos níveis de IGF-1 no hipercortisolismo, como a ação estimulatória aguda dos GCs sobre o GH, mudanças nos níveis de IGFBPs, que modulam a bioatividade da IGF-1 ou um efeito direto dos GCs na síntese hepática de IGF-1 (81). Dados por nós obtidos mostram que, na síndrome de Sheehan (déficit de GH), a dexametasona não é capaz de alterar os níveis circulantes de IGF-1 e IGFBP-3 (84). Estes dados sugerem que os GCs não têm um efeito hepático direto no aumento de IGF-1 e de IGFBPs (84). Embora controvertido, há um aumento da IGFBP-3 no hipercortisolismo, mostrando correlação positiva com os níveis de IGF-1 (46,79). No entanto, já foi demonstrado in vitro que a dexametasona reduz a produção de IGFBP-3, inibindo a transcrição do seu gene (85). Os níveis de IGFBP-1 e IGFBP-2 também são controvertidos no hipercortisolismo (79,80,86). Sabe-se que o hipercortisolismo é um estado hiperinsulinêmico e que a insulina diminui os níveis de IGFBP-1 (82). Para eliminar o efeito da insulina na IGFBP-1 foi utilizado um clamp pancreático em pacientes com hipercortisolismo para manter as concentrações de insulina inferiores às de jejum (87). Demonstrou-se neste estudo que o hipercortisolismo por si só aumentou os níveis de IGFBP-1, uma potente inibidora da bioatividade da IGF-1. Entretanto, outros estudos são necessários para elucidar definitivamente os efeitos dos GCs sobre a IGF-1 e IGFBPs.

AGRADECIMENTOS

Aos pós-graduandos Ana Cláudia Pinto, Maria Helena Senger, João Carlos Ramos Dias, Roberta F. Villas Boas Weffort, Francisco Finamor, Manoel R. Martins, pela participação nos estudos mencionados. Ao Prof. Dr. Claudio Elias Kater e Prof. Dr. José Gilberto H. Vieira pelo suporte científico. À Valquiria L. Miranda, Filomena A. Machado, Tereza Kasamatsu, Ilda Kunni, pelo auxílio técnico.

Este trabalho foi realizado com auxílio do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundacão de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP). Ana Maria Judith Lengyel é pesquisadora do CNPq.

Recebido em 17/04/03

Aceito em 05/05/03

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Endereço para correspondência

Ana Maria J. Lengyel

Disciplina de Endocrinologia

Universidade Federal de São Paulo

Rua Pedro de Toledo, 910

04039-002 São Paulo, SP

Fax: [phone]

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Nov 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2003