Valor prognóstico do grau de diferenciação celular, da presença de muco e do padrão de crescimento da margem invasiva em adenocarcinomas colorretais Dukes B

Prognostic value of the grade of cellular differentiation, of mucus’ presence and the growth pattern of the invasive margin in colorectal adenocarcinomas Dukes B

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL ARTICLE

Valor prognóstico do grau de diferenciação celular, da presença de muco e do padrão de crescimento da margem invasiva em adenocarcinomas colorretais Dukes B^*

Prognostic value of the grade of cellular differentiation, of mucus’ presence and the growth pattern of the invasive margin in colorectal adenocarcinomas Dukes B

Clodoaldo Henrique-Filho^I; Sansom Henrique Bromberg^I; Elci Barreto^II; Antônio Claudio de Godoy^I; Luís Celso Mattosinho-França^II

^IServiço de Gastroenterologia Cirúrgica do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP

^IIServiço de Anatomia Patológica do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

RACIONAL: A evolução desfavorável de aproximadamente 1/3 dos doentes com neoplasias catalogadas no estádio B de Dukes, mostra ser desejável a adição de outros critérios morfológicos prognósticos. A diferenciação celular, a presença de muco e o padrão de crescimento da margem invasiva foram pouco estudados em tumores Dukes B e os relatos da literatura são controversos.

OBJETIVOS: Avaliar o valor prognóstico do grau de diferenciação celular, da presença de muco e do padrão de crescimento da margem invasiva em doentes com adenocarcinomas colorretais classificados como Dukes B.

MÉTODO: Foram estudados retrospectivamente 156 doentes com adenocarcinomas colorretais submetidos a extirpação curativa e cujos espécimes foram classificados como Dukes B. A idade mediana era de 58 anos, com 94 (60,26%) do sexo feminino e 62 (39,74%) do sexo masculino. A diferenciação celular foi classificada em dois graus: baixo e alto grau de malignidade, de acordo com a área de diferenciação predominante da neoplasia. Tumores com pelo menos 60% de seu volume em muco foram chamados de mucinosos. O crescimento da margem invasiva foi classificado como expansivo quando o tumor crescia de forma romba, empurrando as estruturas adjacentes e infiltrativo quando formava frentes digitiformes em várias direções e profundidade.

RESULTADOS: Constatou-se predomínio das neoplasias de baixa malignidade 139 (89,10%), não-mucinosas 142 (91,03%) e com margem do tipo infiltrativo 123 (78,85%). Somente o crescimento da margem invasiva influenciou a sobrevida de 5 anos. Doentes com neoplasias exibindo margem do tipo expansivo apresentaram sobrevida significativamente maior que aqueles com margem do tipo infiltrativo – 81,82% x 60,98%.

CONCLUSÃO: O tipo de crescimento da margem invasiva mostrou-se capaz de identificar sub-populações de doentes de maior ou menor risco prognóstico.

Descritores: Neoplasias colorretais. Prognóstico. Diferenciação celular. Adenocarcinoma mucinoso.

ABSTRACT

BACKGROUND: The unfavorable evolution of approximately 1/3 of the patients with colorectal cancer, classified in the Dukes B stage, shows to be desirable the addition of another approaches morphologic prognostics. The reports of the literature about prognostic significance of cellular differentiation, mucus’ presence and the pattern of growth of the invasive margin in colorectal cancer were controversial.

AIMS: To evaluate the prognostic significance of tumor differentiation, mucus’ presence and the growth pattern of the invasive margin in patients with colorectal carcinomas classified in Dukes B stage.

MATERIALS AND METHOD: A retrospective study of 156 patients who had undergone curative resection for colorectal cancer was made at the Department of Gastroenterology Surgery of the "Hospital do Servidor Público Estadual", in São Paulo, SP, Brazil. Their mean age was 58 (range 28-83) years and consisted of 94 (60.26%) women and 62 (39.74%) men. The cellular differentiation was classified in two degrees: low and high malignancy degree, in agreement with the area of predominant differentiation of the tumor. Tumors with at least 60% of its volume in mucus were called mucinous carcinoma. The growth of the invasive margin was classified as expanding when the tumor showed a well-delineated and circumscribed border pushing the adjacent structures and infiltrating when the tumor advances by a process of seemingly effortless dissection between the normal structures of the bowel wall.

RESULTS: There were predominance of tumors of low malignancy (139 (89.10%)), non-mucinous (142 (91.03%)) and with margin of the infiltrating type (123 (78.85%)). Only the growth of the invasive margin influenced the survival of 5 years. Patients with tumor exhibiting margin of the expanding type, presented a favorable outcome than those with margin of the infiltrating type – 81.82% x 60.98%.

CONCLUSION: The type of growth of the invasive tumor margin may help to identify the prognosis of low and high-risk subgroups of patients

Headings: Colorectal neoplasms. Prognosis. Cell differentiation. Adenocarcinoma, mucinous.

INTRODUÇÃO

Tumores catalogados no estádio B de Dukes representam 35% a 62% dos espécimes estudados de câncer colorretal e pelo menos 1/3 de seus portadores apresentam evolução desfavorável, contrastando com a dos demais da mesma classe^{(10, 17, 24, 32, 35)}.

Torna-se necessário adicionar outras variáveis às que compõem a classificação de Dukes, capazes de aprimorar a avaliação prognóstica, possibilitando a identificação de sub-grupos de candidatos a seguimento mais intensivo ou a modalidades complementares de tratamento⁽¹⁴⁾.

O grau de diferenciação celular da neoplasia tem sido utilizado como indicador prognóstico nos enfermos com carcinomas colorretais, tendo vários estudos mostrado sua importância na sobrevivência de 5 anos^{(5, 35)}. Tumores indiferenciados e pouco diferenciados foram associados com maior extensão local e invasão dos linfonodos^{(19, 43)}, a maior invasão venosa⁽⁴²⁾, e ao risco de recidiva e de metástases hepáticas^{(37, 43)}. No entanto, outros estudos não constataram sua importância prognóstica, sendo questionada inclusive sua confiabilidade^{(2, 10, 11, 34)}.

Carcinomas mucinosos são caracterizados por avantajadas áreas de mucina extracelular e representam 8% a 20% de todos os carcinomas colorretais^{(13, 29, 31, 35, 40, 46)}. Estudos sobre seu comportamento biológico mostraram resultados conflitantes. Prognóstico adverso foi constatado por vários autores^{(40, 44)} enquanto outros não observaram tal fato^{(21, 35)}, havendo ainda quem referisse estar associado a melhor prognóstico⁽²³⁾.

A importância do padrão de crescimento da margem invasiva neoplásica como fator prognóstico foi defendida com ênfase por alguns estudiosos^{(6, 9, 24)}. Muitos acreditam que essa variável refletiria o comportamento biológico da neoplasia^{(9, 17)}, fato não corroborado por outros estudiosos^{(1, 32)}.

Na literatura, foram encontrados escassos estudos sobre os indicadores morfológicos prognósticos associados especificamente ao estádio B de Dukes^{(9, 13, 18, 35, 46)}.

O principal intuito deste trabalho foi estudar o papel do grau de diferenciação celular, da presença de muco e do padrão de crescimento da margem invasiva neoplásica no prognóstico de uma série de doentes com carcinomas colorretais submetidos a procedimentos cirúrgicos curativos, classificados como Dukes B e acompanhados por longo período de tempo.

MÉTODO

Foram estudados retrospectivamente 156 pacientes com adenocarcinoma colorretal, submetidos a tratamento cirúrgico curativo no Serviço de Gastroenterologia Cirúrgica do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP. Todos os espécimes pertenciam à classe B da classificação original de Dukes⁽¹⁵⁾. A média de idade foi de 57,01 anos, variando de 28 a 83 anos, e a mediana de 58 anos. Noventa e quatro doentes (60,26%) eram do sexo feminino e 62 (39,74%) do masculino. Todos foram seguidos até o óbito ou, no mínimo, por 5 anos. O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Instituição.

Foram excluídos do estudo: os enfermos submetidos a operações paliativas, não acompanhados durante os primeiros 5 anos, falecidos nos 2 primeiros meses de pós-operatório, em decorrência de complicações cirúrgicas, falecidos nos primeiros 5 anos por causas não relacionadas à neoplasia, aqueles que apresentaram concomitantemente doenças intestinais inflamatórias ou outras neoplasias, mesmo que intestinais, com documentação anatomopatológica incompleta e que realizaram terapia complementar à cirurgia (quimioterapia ou radioterapia).

Considerou-se como cirurgia curativa a ausência de crescimento de tecido neoplásico à distância do tumor primário, associado à inexistência de neoplasia residual visível e do comprometimento das margens da peça extirpada constatada pelo estudo anatomopatológico. Este foi realizado por patologista do mesmo hospital, que revisou todas as lâminas estocadas, desconhecendo a evolução clínica dos doentes. Sempre que necessário, os blocos de parafina foram reprocessados para o estudo com hematoxilina e eosina. As lâminas foram avaliadas em objetivas de pequeno (40 vezes), médio (100 vezes) e grande aumento (400 vezes).

O grau de diferenciação celular foi classificado de acordo com a área de diferenciação predominante da neoplasia⁽²⁰⁾. Segundo as recomendações do Colégio Americano de Patologistas⁽¹¹⁾, neoplasias bem e moderadamente diferenciadas foram agrupadas e denominadas de baixo grau de malignidade, enquanto as pouco diferenciadas e indiferenciadas foram chamadas de alto grau de malignidade.

Os tumores com pelo menos 60% de seu volume constituído de muco foram denominados de mucinosos, segundo a classificação de SYMONDS e VICKERY⁽⁴⁰⁾.

Já o crescimento da margem invasiva foi definido como proposto por MING⁽³⁰⁾ em expansivo e infiltrativo.

Para análise dos resultados foi adotado nível de significância de 5% (a = 0,05). Aplicou-se o teste do c² corrigido para continuidade segundo Yates para tabelas 2 x 2; para valores menores empregou-se o teste exato de Fisher. A sobrevida de 5 anos foi representada por curva real; com a finalidade de comparar a sobrevida de 10 anos dos grupos considerados empregou-se a curva de sobrevivência de Kaplan-Meier⁽²⁶⁾. A análise dos valores obtidos foi realizada pelo "log rank test". Sempre que significantes, os valores foram assinalados com asterisco (*).

RESULTADOS

No estudo dos espécimes notou-se predomínio das neoplasias de baixa malignidade, não-mucinosas e com margem do tipo infiltrativo (Tabela 1).

O grau de diferenciação celular e a presença de muco não influenciaram a sobrevida dos enfermos. Nos doentes com padrão de crescimento da margem invasiva do tipo expansivo, a sobrevida de 5 anos foi expressivamente maior que nos portadores de margem do tipo infiltrativo. Tal dado não foi confirmado na sobrevida estimada de 10 anos (Tabela 1, Gráficos 1, 2).

Ao se realizar a análise das associações entre as variáveis, não foram constatadas influências no prognóstico dos doentes (Tabela 2).

DISCUSSÃO

Na literatura constatam-se índices variando de 55% a 70% para a sobrevivência de 5 anos em doentes com adenocarcinomas colorretais classificados como Dukes B^{(9, 28, 35)}.

Neste estudo, a sobrevida de 5 anos desses pacientes, independentemente de qualquer outra variável, foi de 65,38% (Tabela 1).

A evolução distinta de um terço dos doentes com neoplasias catalogadas na classe B de Dukes suscita dos estudiosos constantes pesquisas, visando esclarecer os motivos de tal evolução. O reconhecimento de outros fatores prognósticos não constituintes da classificação de Dukes, poderia ampliar o percentual de sobrevivência dos acometidos por essas neoplasias, individualizando sub-populações sujeitas a maior risco de recidiva, passíveis de serem submetidas a eventual terapêutica complementar.

A individualização de subgrupos mediante a utilização de três variáveis morfológicas, cujos méritos ainda não foram totalmente reconhecidos, e com escassos estudos associados especificamente ao estádio B de Dukes, direcionou o propósito fundamental deste trabalho.

O emprego dessas variáveis encontrou amparo nas recomendações do Colégio Americano de Patologistas, que classificou o estudo de tumores mucinosos e o tipo de crescimento das bordas tumorais como parâmetros promissores no prognóstico, mas ainda necessitando de novos estudos⁽¹²⁾.

Apesar dos critérios sugeridos para o diagnóstico do grau de diferenciação celular^{(19, 38)}, na prática geral, a gradação histológica do carcinoma colorretal é avaliada subjetivamente, sendo dependente do observador⁽³⁾ .

Muitos autores acreditam que o grau de diferenciação celular deveria ser firmado com base na área de padrão mais indiferenciado, independentemente da percentagem ocupada por ela^{(2, 3, 19, 35)}. Outros crêem que as pequenas áreas de indiferenciação não pioram o prognóstico; assim, a gradação histológica poderia basear-se no grau de diferenciação predominante do tumor^{(20, 43)}.

Muitos estudiosos são favoráveis à divisão em apenas duas classes de estratificação, sendo consideradas neoplasias de baixo grau de malignidade os adenocarcinomas bem e moderadamente diferenciados. Os pouco diferenciados estariam associados a maior grau de malignidade^{(5, 11, 28)}. Para esses autores, tal modelo de estratificação seria capaz de diminuir a diferença entre observadores e melhorar a precisão prognóstica dessa variável. Essa recomendação foi seguida nesse estudo.

Neoplasias pouco diferenciadas ou indiferenciadas estariam associadas a maior incidência em jovens, a maior percentual de invasão local e metástases nos linfonodos, a maiores índices de invasão venosa, além de associarem-se a estádios mais avançados^{(8, 19, 43)}.

Entretanto, o real valor da diferenciação celular como fator prognóstico continua controverso, com estudos comprovando seu valor, independente dos demais parâmetros^{(5, 20, 35)}, enquanto outros estudiosos não atribuíram valor prognóstico a essa variável^{(1, 4, 9, 32)}.

No presente estudo, o grau de diferenciação celular não influenciou o prognóstico dos enfermos quer isoladamente, quer associado às outras variáveis (Tabelas 1, 2).

Há grande sinonímia designando os adenocarcinomas contendo volume expressivo de muco. Foram chamados de adenocarcinomas mucosos, colóides, mucóides, gelatinosos e mucinosos^{(19, 44)}.

A caracterização histopatológica do adenocarcinoma colorretal do tipo mucinoso é subjetiva, com diversas classificações propostas, dificultando a homogeneidade de sua individualização. Esta razão poderia explicar, pelo menos parcialmente, os resultados contraditórios do seu papel prognóstico^{(21, 25, 39, 40)}.

Muitos estudos associaram tumores mucinosos a estádios mais avançados da doença^{(18, 25, 31, 44, 46)}. Diversas são as razões apontadas para a maior agressividade dos tumores mucinosos, destacando-se entre elas sua maior capacidade de invasão dos linfonodos^{(18, 25, 33, 39, 44)}, maior disseminação peritonial^{(31, 33)} e maior incidência de recidiva local pélvica⁽²⁷⁾. Sua maior incidência em pacientes de faixa etária mais jovem foi relatada por vários autores , sendo responsabilizada pela menor sobrevida desses doentes^{(8, 36, 46)}.

Alterações na composição das mucinas ácidas também foram associadas ao comportamento biológico dos tumores colorretais, sugerindo que o predomínio das sialomucinas estaria relacionado a maior agressividade dos mesmos⁽¹⁶⁾.

Outra linha de estudos chamou a atenção de eventual efeito supressivo do muco sobre a formação do infiltrado linfoplasmocitário devido à escassa presença do mesmo nesses tumores^{(25, 39, 40)}. Para esses estudiosos, mecanismos teciduais defensivos do hospedeiro estariam menos aptos a exercer suas funções.

Poucos estudaram a associação dos tumores mucinosos às classes de Dukes, sendo seus resultados contraditórios. A presença de muco foi associada a pior prognóstico nos estádios A e C mas não no grupo de enfermos com adenocarcinomas catalogados como Dukes B⁽¹⁸⁾. Outros observaram pior evolução somente no estádio B de Dukes^{(13, 39)}.

No presente estudo, a presença de muco não influenciou o prognóstico dos doentes com carcinomas extirpados e classificados no estádio B de Dukes (Tabelas 1, 2).

O modo de crescimento da margem invasiva neoplásica vem sendo considerado parâmetro histológico de importância, pelo melhor prognóstico observado nos portadores do padrão expansivo^{(6, 7, 9, 20, 24)}. Tal tipo associa-se freqüentemente à presença do infiltrado linfocitário peritumoral, enquanto o de margem infiltrativa, geralmente, está associado à escassez desse infiltrado, propiciando a seus portadores pior prognóstico^{(16, 22, 24, 45)}. A característica da margem infiltrativa estaria assim relacionada à resposta imunológica do hospedeiro⁽¹⁾.

O padrão de crescimento do tipo expansivo foi associado a enfermos com neoplasias na classe A de Dukes, a menor comprometimento linfonodal e a menor número de casos metastáticos; além disso, mesmo nos doentes com linfonodos comprometidos pela neoplasia, aqueles com margem expansiva apresentaram sobrevivência de 5 anos expressivamente maior quando comparados aos doentes com margem infiltrativa⁽⁶⁾.

Estudos recentes constataram que neoplasias classificadas como Dukes B e com margem do tipo expansivo conferiram a seus portadores sobrevida significantemente maior que a dos portadores de neoplasias com margem do tipo infiltrativa^(9,14).

Fundamentalmente, este estudo constatou que a sobrevida de 5 anos dos doentes com carcinomas extirpados curativamente e catalogados como Dukes B foi influenciada pelo padrão de crescimento da margem invasiva. Portadores de neoplasias com padrão de crescimento expansivo apresentaram sobrevivência de 5 anos significantemente maior que aqueles com padrão infiltrativo – 81,82% e 60,98%, respectivamente (Tabela 1, Gráfico 1).

A análise desses resultados permite sugerir a utilização do padrão de crescimento da margem invasiva no laudo anatomopatológico, por identificar sub-grupos de enfermos candidatos a receberem terapia adjuvante e necessitados de rigoroso acompanhamento pós-operatório.

Recebido em 6/1/2004.

Aprovado em 10/5/2004.

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Trabalho realizado no Curso de Pós-Graduação do Serviço de Gastroenterologia Cirúrgica e do Serviço de Anatomia Patológica do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, SP.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jan 2005
• Data do Fascículo
  Set 2004

Histórico

• Aceito
  10 Maio 2004
• Recebido
  06 Jan 2004