Características epidemiológicas e genéticas associadas à gravidade da bronquiolite viral aguda pelo vírus sincicial respiratório

Resumos

OBJECTIVE: to assess the epidemiological and genetic factors associated with severity of acute viral bronchiolitis (AVB) by respiratory syncytial virus (RSV). DATA SOURCE: the key words ''bronchiolitis'', ''risk factor'', ''genetics'' and ''respiratory syn-cytial virus'', and all combinations among them were used to perform a search in the PubMed,SciELO, and Lilacs databases, of articles published after the year 2000 that included individualsyounger than 2 years of age. DATA SYNTHESIS: a total of 1,259 articles were found, and their respective summaries were read. Of these, 81 were selected, which assessed risk factors for the severity of AVB, and were read in full; the 60 most relevant studies were included. The epidemiologic factors associated with AVB severity by RSV were prematurity, passive smoking, young age, lack of breastfeeding, chronic lung disease, congenital heart disease, male gender, ethnicity, viral coinfection, low weight at admission, maternal smoking during pregnancy, atopic dermatitis, mechanical ventilation in the neonatal period, maternal history of atopy and/or asthma during pregnancy, season of birth, low socioeconomic status, Down syndrome, environmental pollution, living at an altitude > 2,500 meters above sea level, and cesarean section birth. Conversely, some children with severe AVB did not present any of these risk factors. In this regard, recent studies have verified the influence of genetic factors on the severity of AVB by RSV. Polymorphisms of the TLRs, RANTES, JUN, IFNA5, NOS2, CX3CR1, ILs, and VDR genes have been shown to be associated with more severe evolution of AVB by RSV. CONCLUSION: the severity of AVB by RSV is a phenomenon that depends on the varying degrees of interaction among epidemiological, environmental, and genetic variables.

Bronchiolitis; Risk factors; Respiratory syncytial virus; Genetics

ARTIGO DE REVISÃO

Características epidemiológicas e genéticas associadas à gravidade da bronquiolite viral aguda pelo vírus sincicial respiratório

Alfonso E. Alvarez^I; Fernando A.L. Marson^I,*; Carmen S. Bertuzzo^II; Clarice W. Arns^III; José D. Ribeiro^I

^IDepartamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil

^IIDepartamento de Genética Médica, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil

^IIIInstituto de Biologia, Universidade Estadual de Campinas, Campinas, SP, Brasil

RESUMO

OBJETIVO: avaliar os fatores epidemiológicos e genéticos associados à gravidade da Bronquiolite Viral Aguda (BVA) pelo Vírus Sincicial Respiratório (VSR).

FONTE DOS DADOS: foram utilizados descritores "bronchiolitis", "risk factor", "genetics" e "respiratory syncytial virus" e todas as combinações entre eles, nas bases de dados PubMed, SciELO e Lilacs publicados após o ano de 2000 e que incluíram indivíduos menores de dois anos de idade.

SÍNTESE DOS DADOS: foram encontrados 1.259 artigos e lidos seus respectivos resumos. Destes foram selecionados 81 que avaliaram fatores de risco para a gravidade da BVA para leitura na íntegra, e foram incluídos os 60 estudos mais relevantes. Os fatores epidemiológicos associados com a gravidade da BVA pelo VSR foram: prematuridade, tabagismo passivo, baixa idade, ausência de aleitamento materno, doença pulmonar crônica, cardiopatia congênita, sexo masculino, etnia, coinfecção viral, baixo peso na admissão hospitalar, tabagismo materno na gestação, dermatite atópica, ventilação mecânica no período neonatal, antecedente materno de atopia e/ou asma na gestação, estação do nascimento, baixo nível socioeconômico, síndrome de Down, poluição ambiental, morar em altitude acima de 2.500 metros do nível do mar e parto cesariana. Em contrapartida, algumas crianças com BVA grave não apresentam nenhum desses fatores de risco. Neste sentido, estudos recentes têm verificado a influência de fatores genéticos relacionados à gravidade da BVA pelo VSR. Polimorfismos dos genes TLRs, RANTES, JUN, IFNA5, NOS2, CX3CR1, ILs e VDR têm-se mostrado associados com a evolução mais grave da BVA pelo VSR.

CONCLUSÃO: a gravidade da BVA pelo VSR é um fenômeno dependente da interação entre variáveis epidemiológicas, ambientais e genéticas em seus diferentes graus de interação.

Palavras-chave: Bronquiolite; Fatores de risco; Vírus sincicial respiratório; Genética

Introdução

A bronquiolite viral aguda (BVA) causada por vírus sincicial respiratório (VSR) é a principal infecção das vias aéreas inferiores em crianças menores de dois anos de idade em todo o mundo, e é a principal causa de internação nessa faixa etária em países desenvolvidos.¹ Apesar de todas as crianças serem infectadas pelo VSR até os três anos de idade, a maioria dos casos é leve e não produz sequelas. Os mecanismos envolvidos com a gravidade da BVA pelo VSR ainda não foram completamente esclarecidos. Por que a infecção pelo VSR pode se manifestar com evolução tão variável em diferentes pacientes? Por que uma criança com VSR se apresenta assintomática e outra evolui a óbito? Na avaliação da gravidade da BVA pelo VSR, que fatores podem estar mais associados: genéticos e/ou epidemiológicos/ambientais? Estas são questões que intrigam pesquisadores e permanecem sem resposta definitiva.

Nos Estados Unidos ocorrem de 3.000 a 4.000 mortes anuais devido a BVA pelo VSR.² A prevalência de hospitalização por VSR nos Estados Unidos é de 48,9 para 1.000 em menores de três meses; 26 para 1.000 em menores de um ano; e 1,8 para 1.000 em crianças de um a cinco anos, ocorrendo entre 132.000 e 172.000 hospitalizações/ano por VSR em menores de cinco anos.³ Nos Estados Unidos, ocorrem, em média, 22,8 visitas a emergência por VSR para cada 1.000 lactentes, sendo que 29% são hospitalizados, o que representa gasto anual com visitas à emergência de 50,5 milhões de dólares e com internações de 650 milhões de dólares.⁴ Em outras regiões, a taxa de hospitalização para cada 1.000 lactentes com VSR varia de 8,7 na Austrália⁵ a 60 no Japão.⁶ Na Austrália, a incidência de VSR é de 110,0 a 226,5 para cada 1.000 lactentes, e o custo anual estimado é de 50 milhões de dólares, sendo mais significativo que os custos com influenza e rotavírus.⁵ Na Europa, o VSR é responsável por 45% das hospitalizações por infecção das vias aéreas inferiores em menores de dois anos.⁶ No Brasil, estudo com 5.304 crianças menores de um ano demonstrou que 113 (2,1%) foram internadas por BVA.⁷

Entre as crianças internadas por VSR, 2,7% foram admitidas na unidade de terapia intensiva (UTI), 1,5% necessitaram ventilação assistida e 0,2% foram a óbito.⁸

A infecção pelo VSR tem gravidade variável, com manifestações clínicas de sintomas leves em vias aéreas superiores até bronquiolite e pneumonia, podendo evoluir de forma grave, com necessidade de internação em UTI, ventilação mecânica e chegando a óbito. Até o presente momento, o tratamento da BVA pelo VSR é de suporte. Nos Estados Unidos, foi apontado que de 1,1 milhão de crianças menores de dois anos internadas por VSR em um período de oito anos, a maior porcentagem das internações ocor-reu entre três e seis meses de idade, atingindo assim uma faixa populacional de risco ao óbito.⁹ As primeiras infecções são, geralmente, sintomáticas, e frequentemente atingem as vias aéreas inferiores, sendo as infecções subsequentes geralmente mais leves.

O VSR é o agente responsável pela BVA de 41,7¹⁰ a 83,6% dos casos.¹¹ No Brasil, o VSR foi responsável por 31,9¹² a 64% dos pacientes internados com BVA.¹³ Apesar de outros vírus serem detectados em pacientes com BVA, tais como adenovírus, bocavírus, influenza A, influenza B, parainfluenza 1, parainfluenza 2, parainfluenza 3, rinovírus e metapneumovírus,^10,11 o estabelecimento de codetecção ou coinfecção tem sido um aspecto crítico a ser considerado.¹⁴ O segundo vírus mais frequente na BVA é o rinovírus, correspondendo a aproximadamente 18% dos casos.¹⁵ No Brasil, foi verificado que em 40% das BVA ocorre coinfecção viral, e que o vírus mais frequente após o VSR é o rinovírus, ocorrendo em 40% dos casos.¹⁶

Fatores epidemiológicos associados com a gravidade da BVA pelo VSR são conhecidos e relatados na literatura. Em contrapartida, algumas crianças com BVA grave não apresentam quaisquer desses fatores de risco (tabela 1). Neste sentido, estudos recentes têm verificado a influência de fatores genéticos relacionados à gravidade (tabela 2).

Devido à possibilidade de a BVA evoluir de forma grave, torna-se importante identificar fatores de risco genéticos e ambientais que contribuem para sua maior gravidade.

Recentemente, vários estudos permitiram a elaboração de guidelines em todo o mundo, mostrando que crianças de alto risco para adquirir infecção grave pelo VSR devem receber imunização passiva com anticorpo monoclonal contra o VSR (Palivizumab), a qual promove proteção contra quadros graves. Após a introdução do Palivizumab, houve redução de 48% nas internações de lactentes com doença pulmonar crônica da prematuridade.¹⁷ Ainda não foi possível o desenvolvimento de uma vacina que seja eficaz na prevenção da BVA por VSR, apesar de esforços nesse sentido ocorrerem desde a década de 1960.¹

Assim, o objetivo desta revisão foi avaliar que fatores epidemiológicos e genéticos contribuem para a gravidade da BVA pelo VSR, possibilitando melhor manejo do paciente e predição sobre grupos de risco associados à doença, amenizando custos ao sistema de saúde e possibilitando redução do número de internações e de óbitos.

Métodos

Foram utilizados os descritores Bronchiolitis, Risk Factor, Genetics e Sincitial Respiratory Virus e todas as combinações entre eles, nas bases de dados PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), SciELO (http://www.scielo.org/php/index.php) e Lilacs (http://lilacs.bvsalud.org/en/) publicados após o ano de 2000, e que incluíram indivíduos menores de dois anos de idade. A última busca foi realizada em outubro de 2012.

Foram encontrados 1.259 artigos, dos quais foram lidos todos os resumos. Destes, foram selecionados 81 que avaliaram fatores de risco para a gravidade da BVA para leitura na íntegra e incluíram-se os 60 estudos mais relevantes (fig. 1).

Resultado e discussão

Fatores de risco

Na literatura, é relatada a associação de fatores genéticos e epidemiológicos/ambientais como percussores para a BVA grave pelo VSR. Alguns fatores de risco são mais conhecidos e apresentam associação com a gravidade da doença, dentre eles: prematuridade,¹⁸ tabagismo passivo,¹⁹ baixa idade,¹⁶ ausência de aleitamento materno,²⁰ doença pulmonar crônica e cardiopatia congênita.²¹ Entretanto, outros fatores, como os aspectos genéticos e outros dados epidemiológicos, não apresentam associações confirmatórias evidentes e necessitam de mais estudos, como marcadores de gravidade na BVA causada pelo VSR (fig. 2).

Prematuridade

A prematuridade, sem presença de displasia broncopulmonar, é fator de risco sete vezes maior de BVA por VSR.¹⁸ Um estudo brasileiro demonstrou, em 77 pacientes com BVA, que a prematuridade estava associada a maior probabilidade de internação em UTI, com OR de 24,51 (IC 95% 3,21-186,92).¹⁶ Em 230 lactentes menores de 24 meses, a prematuridade (idade gestacional < 37 semanas) foi fator de risco para internação.²² Entre 284 pacientes internados em UTI por BVA, 30% apresentavam prematuridade.²³ Outro estudo brasileiro com coorte de 5.301 crianças acompanhadas por um ano mostrou que 113 foram hospitalizadas por BVA, e o risco de hospitalização foi 80% maior nas crianças cujas mães tiveram gestações com duração inferior a 37 semanas.⁷ A prematuridade em pacientes com BVA por VSR também foi relacionada com maior risco de hipoxemia e de falência respiratória com necessidade de ventilação mecânica.²⁴ Na análise retrospectiva de 4.800 lactentes internados por BVA, concluiu-se que a prematuridade e a positividade para VSR representavam fatores de risco para a gravidade da doença.²⁵

Tabagismo passivo

Na avaliação de 378 pacientes internados com BVA, o tabagismo passivo foi fator de risco para necessidade de oxigênio suplementar e de ventilação mecânica¹⁹; em outra amostra, com 240 crianças internadas com BVA, verificou-se que o tabagismo passivo estava associado com maior gravidade clínica e maior tempo de hospitalização.²⁶ Por estudo de meta-análise com 60 estudos incluídos, o tabagismo passivo foi importante fator de risco para a BVA.²⁷ Na análise prospectiva com 206 pacientes internados por BVA por VSR, verificou-se que as crianças expostas ao tabagismo materno pós-natal tinham menores níveis de saturação da hemoglobina pelo oxigênio que os não expostos (89,8% vs 92,2%, p = 0,01).²⁸ No Brasil, o risco de hospitalização por BVA foi 57% maior nas crianças expostas ao tabagismo materno do que naquelas não expostas.⁷

Baixa idade

Na literatura, está bem estabelecido que quanto menor a idade da criança, maior é a gravidade clínica da BVA pelo VSR. Em um estudo brasileiro, verificou-se que a idade apresentava OR de 0,838 (IC 95% 0,718-0,979) em relação à internação hospitalar, indicando que idade maior está associada a menor incidência de internação.¹⁶ Os pacientes menores de dois meses apresentavam maior tempo de internação (6 vs 5 dias, p < 0,00001) e maior risco de internação em UTI (OR 3,4; IC 95% 2,5-4,6).²⁹ Na avaliação de 229 pacientes internados em UTI por BVA, foi constatado que a idade era inversamente proporcional ao tempo necessário de UTI e ao tempo necessário de suporte ventilatório,³⁰ e o mesmo foi verificado em um estudo prospectivo com 1.456 pacientes com BVA, que, comparando internação na enfermaria com internação na UTI, teve a idade menor que dois meses como fator de risco para internação em UTI (26% vs 53%; OR = 4,1; IC 95% 2,1-8,3).³¹ Na avaliação de 310 pacientes menores de 12 meses com BVA, foi apontado que a idade menor era o principal fator associado com a gravidade do quadro clínico,³² o que pode ser ressaltado na avaliação de 284 pacientes internados em UTI por BVA, onde a idade menor que seis semanas foi o principal fator de risco, correspondendo a 45% dos pacientes.²³ Os níveis de saturação da hemoglobina pelo oxigênio em 206 pacientes internados por BVA por VSR são menos significativos quanto menor a idade da criança, sendo que foi apontado que, a cada mês a menos que a criança possuía, uma redução de 0,41% na saturação de oxigênio era observada.²⁸ A idade em relação à presença de hospitalização por infecção respiratória pode ser observada na avaliação de 347 pacientes com infecção respiratória aguda, 234 hospitalizados e 112 não hospitalizados, onde se verificou que a idade dos pacientes hospitalizados era menor (8 vs 19 meses, p < 0,001).³³

Aleitamento materno

O aleitamento materno é fator protetor contra BVA grave. Uma avaliação de 12.474 crianças com bronquiolite, das quais 1.588 necessitaram de internação, demonstrou que o não início do aleitamento materno na maternidade era fator de maior risco para internação por BVA.²⁰ Um estudo brasileiro realizado com 175 crianças internadas com BVA mostrou que a duração do aleitamento materno exclusivo foi inversamente relacionada ao tempo de utilização de oxigênio e duração da internação, evidenciando que para cada mês de aleitamento materno exclusivo havia redução de 11 horas no tempo de utilização de oxigênio.³⁴ Crianças desmamadas antes de completar um mês de vida apresentaram risco 7,7 vezes maior de serem hospitalizadas por BVA.⁷ A importância do aleitamento materno pode ser ainda evidenciada no estudo com 240 crianças internadas por BVA, que concluiu que aleitamento materno inferior a quatro meses foi fator de risco para evolução grave e maior tempo de internação.²⁶

Doença pulmonar crônica

A presença de doença pulmonar crônica, principalmente a displasia broncopulmonar, está relacionada com a maior gravidade de BVA.^21,35 Lactentes com displasia broncopulmonar apresentam risco 6,7 maior de vir a óbito por BVA quando comparado a lactentes sem essa condição.³⁶

Cardiopatia congênita

A presença de cardiopatia congênita está relacionada com a maior gravidade de BVA.²¹ Estudo recente verificou que o tempo de internação foi maior nas crianças que apresentavam cardiopatia congênita (6 vs 5 dias, p < 0,0001),²⁹ e em estudo retrospectivo com 764 pacientes internados com BVA foi evidenciado que a presença de cardiopatia congênita estava associada com tempo de internação 50% maior do que em crianças sem cardiopatias.³⁷

Gênero

Pacientes do sexo masculino com BVA apresentam risco maior de necessitar suplementação de oxigênio e ventilação mecânica quando comparados aos pacientes do sexo feminino.¹⁹ Estudo com 12.474 lactentes com BVA, dos quais 1.588 foram internados, demonstrou que o risco de internação era maior nos pacientes do sexo masculino.²⁰

Etnia

Não está claro o papel da etnia como fator de risco, com controvérsias na literatura. Um estudo relata que os pacientes de etnia negroide têm evolução melhor quando comparada aos caucasoides,²⁸ enquanto outro estudo refere o oposto.⁴ Em populações mais isoladas, algumas observações são encontradas: na Nova Zelândia pacientes de origem Maori apresentam evolução pior²² e americanos nativos e os que têm origem no Alasca apresentam maior gravidade quando comparados aos da etnia caucasoide.³⁸

Etiologia e presença de coinfecção viral

Há controvérsia na literatura sobre a influência do tipo de vírus causador da doença com a evolução mais grave da mesma.¹⁴ Alguns estudos sugerem que o VSR é fator de gravidade para a BVA quando comparado a outros vírus.^11,32 Em estudo recente, foi demonstrado que a BVA grave por VSR leva à internação prolongada (6 vs 5 dias, p < 0,0001), maior risco de internação em UTI (OR 2,7; IC 95% 1,87-3,9) e maior necessidade de oxigenoterapia (OR 2,2; IC 95% 1,8-2,6).²⁹ Em estudo brasileiro, foi demonstrado que oximetria de pulso menor que 90% na admissão hospitalar por infecção de vias aéreas inferiores estava associada à infecção por VSR.³⁹ Contudo, outros estudos demonstraram que o VSR não leva a maior gravidade clínica quando comparado a outros vírus, como em um estudo brasileiro com 89 pacientes internados em que não houve diferença na gravidade entre os pacientes que apresentaram VSR e os que não apresentaram esse vírus,⁴⁰ e outro que demonstrou que o fato de ser VSR positivo não teve influência no tempo de hospitalização.⁴¹ Em relação à presença de coinfecção viral, um estudo demonstrou que esta é responsável por maior gravidade da BVA.²¹ Outros sugerem que a coinfecção viral não aumenta a gravidade da BVA,⁴² incluindo um estudo em nosso meio, que avaliou 176 pacientes e concluiu que a gravidade clínica da BVA por VSR não aumenta em função da existência de coinfecção viral.⁴³

Atualmente, através do desenvolvimento de métodos quantitativos de PCR, tem sido estudada a importância da carga viral na gravidade da BVA, bem como a diferenciação entre coinfecção e codetecção viral, aspectos que até agora eram pouco conhecidos e considerados na literatura.⁴⁴

Outros fatores de risco associados à gravidade da bronquiolite viral aguda

(i) baixo peso na admissão¹⁹; (ii) tabagismo materno na gestação^20,45; (iii) dermatite atópica³⁵; (iv) ventilação mecânica no período neonatal²¹; (v) antecedente materno de atopia¹⁵; (vi) antecedente materno de asma na gestação⁴⁵; (vii) estação do nascimento²²; (viii) baixo nível socioeconômico^7,20; (ix) síndrome de Down^37,46; (x) poluição ambiental⁴⁷; (xi) morar em altitude maior que 2.500 metros⁴⁸; e (xii) parto cesariana.⁴⁹

Fatores genéticos

Apesar do conhecimento dos fatores de risco citados, a maior parte dos lactentes internados por BVA não apresenta quaisquer dessas condições. Isto levou os pesquisadores a acreditar que os fatores epidemiológicos não seriam os únicos responsáveis pela determinação da gravidade clínica da BVA pelo VSR. Assim, as características genéticas têm sido estudadas como fator de risco atuante na gravidade da BVA. Estima-se que existam mais de 10 milhões de variações no genoma humano (polimorfismos), e essas podem ser associadas com a variabilidade clínica em doenças como a BVA, sendo, recentemente, motivo de estudos populacionais. Nesse contexto, alguns estudos abordando variações em genes associados à reposta imune foram realizados na BVA grave por VSR.

Estudo recente avaliou 12.346 gêmeos nascidos na Dinamarca em um período de 10 anos, e verificou a concordância entre os mesmos em relação à hospitalização por VSR. A concordância foi de 0,66 nos gêmeos homozigóticos, e 0,53 nos dizigóticos, estimando uma contribuição genética de 16 a 20% para a gravidade da doença,⁵⁰ o que contribui com a hipótese da atuação gênica na gravidade da BVA.

Na BVA, a infecção restringe-se às células superficiais do epitélio respiratório, principalmente as ciliadas dos bronquíolos e dos pneumócitos tipo 1 nos alvéolos, e é combatida pela resposta imune inata e adaptativa. O VSR é reconhecido pelas células epiteliais por receptores especializados de reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos, conhecidos como Pattern recognition receptors (PRRs), possuindo forma de moléculas transmembrana, e denominados receptores tipo Toll (Toll like receptor ou TLR), presentes em macrófagos e células dendítricas, e ocorrem na produção de citocinas proinflamatórias (Interleucinas 6, 8, 10 e 13, fator de necrose tumoral, RANTES, CX3CK1) e proteínas do surfactante. Alguns dos fatores apresentam propriedades antivirais diretas, enquanto outros estimulam a ativação de células natural killer, granulócitos, monócitos e macrófagos, dando início à resposta imune adaptativa.

O principal TLR responsável pelo reconhecimento do VSR é o Toll like4 (TLR4). Polimorfismos do TLR4 foram associados com o risco de BVA grave por VSR, mas os resultados têm sido controversos. O melhor entendimento dessa questão é importante para tentar identificar de maneira mais eficiente os lactentes que apresentam risco para evolução mais grave da BVA. Foi verificada a presença de polimorfismos no gene TLR4 Asp299Gly (rs4986790) e Thr399Ile (rs4986791) em 99 lactentes internados por BVA grave por VSR, 82 pacientes tratados ambulatorialmente para esta doença e 90 adultos saudáveis. Os polimorfismos no TLR4 foram mais frequentes no grupo com BVA grave quando comparado aos dois outros grupos, levando os autores a concluírem que a presença de polimorfismos no TLR4 está associada com maior gravidade da doença.⁵¹ Outro estudo avaliou a influência dos polimorfismos no gene TLR4 Asp299Gly e Thr399Ile sobre a produção de citocinas, demonstrando não existir qualquer influência nesse sentido e concluindo, assim, que a determinação dos polimorfismos do gene TLR4 não apresenta benefício na prática clínica.⁵² Outro estudo, realizado com 312 pacientes e 356 controles, avaliou a influência do polimorfismo Asp299Gly do gene TLR4 na suscetibilidade para BVA grave por VSR, e demonstrou que esse polimorfismo não influencia na gravidade da doença. Os autores concluem que a gravidade da BVA por VSR parece estar associada a fatores constitucionais e ambientais.⁵³ Um estudo analisou 52 crianças com BVA por VSR (26 com tratamento ambulatorial, 21 internadas em enfermaria e cinco internadas em unidade de terapia intensiva), e verificou que a presença dos polimorfismos Asp299Gly e Thr399Ile no gene TLR4 e uma disfunção de células mononucleares periféricas estimuladas por fito-hemaglutininas, manifestada por hiper-responsividade em resposta a lipopolissacarídeos, estavam associadas a maior gravidade da BVA por VSR.⁵⁴ Já na avaliação dos polimorfismos D259G e T359I do TLR4 em 131 lactentes com BVA grave por VSR, quando comparados com 270 controles, os polimorfismos, isoladamente, não apresentaram associação com a gravidade da doença, mas a presença de um haplótipo gênico com os dois polimorfismos demonstrou associação significativa com a gravidade (p < 0,001).⁵⁵

Um estudo verificou se polimorfismo em outros receptores Toll like, além do TLR4, poderiam estar relacionados à susceptibilidade a BVA por VSR, desta forma foram avaliados 19 polimorfismos nos receptores Toll like 1, 2, 3, 5, 6, 9 e 10 e foi encontrado associação entre polimorfismos nos receptores 9 e 10.⁵⁶

Na avaliação de 106 crianças hospitalizadas com BVA por VSR e 120 controles (adultos saudáveis sem histórico de infecção respiratória grave), para verificar a associação de três polimorfismos -28C/G, -403G/A e In1.1T/C no gene RANTES com a gravidade da doença, não houve associação entre a gravidade da doença e os polimorfismos isoladamente, mas os três polimorfismos combinados, formando haplótipo gênico, eram mais comuns nos casos que nos controles. Assim sendo, os autores concluíram que existe associação entre polimorfismos no gene RANTES e a gravidade da BVA por VSR.⁵⁷

Um estudo verificou que o polimorfismo Thr1Meth (rs10735810) no receptor da vitamina D estava associado com a BVA, sendo que o alelo T "minor" tinha maior propensão à BVA.⁵⁸

Um estudo analisou 384 polimorfismos de nucleotídeos únicos em 470 crianças hospitalizadas com BVA por VSR e 1.008 controles, e verificou que os polimorfismos nos genes no receptor da vitamina D (rs10735810), JUN (rs11688), IFNA5 (rs10757212) e NOS-2 (rs1060826) demonstraram associação com BVA. Os autores concluíram que polimorfismos nos genes da resposta imune inata são importantes para determinar a susceptibilidade para a BVA.⁵⁹

Pesquisadores avaliaram se a presença de polimorfismos no receptor CX3CR1 presente nos leucócitos, e que se liga à proteína G do VSR, poderia apresentar relação com a gravidade da BVA. Foram avaliadas 82 crianças hospitalizadas com BVA por VSR, e comparadas com 120 adultos sem histórico de infecção respiratória grave, e concluiu-se que o polimorfismo T280M foi mais frequente nos casos que nos controles (37,8% vs 20,8% OR 2,03; IC 95% 1,1-3,9), demonstrando associação do polimorfismo com a gravidade da infecção.⁶⁰

As proteínas do surfactante SP-A, B, C e D, além de manterem a tensão superficial alveolar, participam de mecanismos imunológicos regulando a liberação de citocinas pró-inflamatórias, e participam da quimiotaxia e reparação tecidual. Estudo recente investigou se polimorfismos nos genes das proteínas SP-A1, SP-A2 e SP-D estavam associados com a gravidade da infecção por VSR. Foi realizado estudo prospectivo com 118 crianças menores de seis meses com infecção por VSR, e com 104 controles sem histórico de infecção respiratória grave. Foram encontradas diferenças significativas em relação a alguns polimorfismos, e quando analisada a presença de haplótipo gênico, houve associação significativa entre a sua ocorrência e a gravidade da evolução da infecção pelo VSR (p < 0,001).⁶¹

As Interleucinas (IL) têm papel importante na resposta imunológica, e tem sido encontrada associação entre diferentes polimorfismos e haplótipo gênico dos genes da IL-4, IL-8, IL-10, IL-13 e IL-18 e a maior gravidade da infec-ção pelo VSR. Os estudos são controversos, pois a associação geralmente apresenta OR baixo e alguns deles não demonstraram qualquer associação. Às vezes, a associação só é significativa nos pacientes maiores de seis meses para IL-4, ou menores de seis meses para IL-10, sugerindo efeito dependente da idade no equilíbrio Th1/Th2.⁶²

Como polimorfismos em genes relacionados à presença e maior gravidade da BVA estão associados à resposta imunológica, sua identificação possibilitará um melhor entendimento de quais são as vias imunológicas implicadas na resposta aos vírus e, dessa forma, colaborar com um parecer mais completo da doença. O conhecimento dos polimorfismos implicados na evolução mais grave abrirá a possibilidade da introdução de novas terapias condicionadas por farmacogenética.

Conclusão

A BVA grave é a complicação mais frequente da infecção pelo VSR, sendo responsável por grande número de internações, apresentando custo elevado podendo levar, inclusive, a óbito.

Nos últimos anos, têm ocorrido avanços em relação ao entendimento da variabilidade da gravidade da BVA pelo VSR. Os principais fatores epidemiológicos incluem prematuridade, tabagismo passivo, baixa idade, ausência de aleitamento materno, doença pulmonar crônica e cardiopatia congênita. Outros fatores permanecem controversos, como gênero e etnia, vírus causador da doença e presença de coinfecção viral. Existem relatos de outros fatores que também podem atuar na gravidade, mas que necessitam de mais estudos, tais como: baixo peso na admissão, tabagismo materno na gestação, dermatite atópica, ventilação mecânica no período neonatal, antecedente materno de atopia, antecedente materno de asma na gestação, estação de nascimento, baixo nível socioeconômico, síndrome de Down, poluição ambiental, morar em altitude maior que 2.500 metros e parto cesáreo. Em relação aos fatores genéticos, alguns polimorfismos parecem estar associados à evolução mais grave, sendo os mais estudados os polimorfismos dos genes do TLR4, TLR9, TLR10, RANTES, VDR, JUN, IFNA5, NOS-2, CX3CR1, codificantes das proteínas do surfactante e interleucinas 4, 8, 10, 13 e 18.

Conflitos de interesse

Os autores declaram não haver conflitos de interesse.

Agradecimentos

Ao grupo de pesquisa em doenças pulmonares obstrutivas crônicas da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp. Ao laboratório de função pulmonar do Centro de Investigação em Pediatria. Ao laboratório multiusuário do departamento de Genética Médica - http://laboratoriomultiusuario.com.br.

Recebido em 22 de janeiro de 2013; aceito em 6 de fevereiro de 2013

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Dez 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  22 Jan 2013
• Aceito
  06 Fev 2013