S(+) cetamina em baixas doses: atualização

S(+) cetamina en bajas dosis: actualización

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Low doses of ketamine or isomers are promising possibilities for anesthesia and postoperative analgesia. This study aimed at reviewing major properties of low ketamine doses, which may justify their use in anesthesia and postoperative analgesia. CONTENTS: Literature suggests that ketamine induces preemptive and preventive postoperative pain relief, decreasing opioid consumption and improving patients' satisfaction. Opioid-induced tolerance and hyperalgesia may be minimized with low ketamine doses. Ketamine decreases inhalational anesthetic consumption and may protect ischemic nervous cells. Promising effects, such as neuroprotection and improvement of long-term outcomes, require further studies. CONCLUSIONS: Most studies with low S(+) ketamine doses have shown preventive effects, decreasing central nervous system sensitization, opioid-induced tolerance and hyperalgesia, anesthetic and analgesic consumption, and the incidence of postoperative adverse effects.

ANESTHETICS; COMPLICATIONS; PAIN

ARTIGO DE REVISÃO

S(+) cetamina em baixas doses: atualização^*

S(+) cetamina en bajas dosis: actualización

Ana Luft^I; Florentino Fernandes Mendes, TSA^II

^IAnestesiologista

^IIMestre em Farmacologia pela FFFCMPA, Doutor em Medicina pela FMSCSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A utilização, em baixas doses, de cetamina e de seus isômeros apresenta perspectivas promissoras em anestesia e na analgesia pós-operatória. O objetivo desse trabalho foi revisar as propriedades do uso de baixas doses de cetamina que justifiquem seu uso em anestesia e em analgesia pós-operatória.

CONTEÚDO: Vários artigos da literatura sugerem que a cetamina apresenta propriedades de analgesia preemptiva e preventiva em relação à dor pós-operatória, diminuindo o consumo de opióides e melhorando a satisfação dos pacientes. Os fenômenos de tolerância e de hiperalgesia induzidos pela utilização de opióides podem ser atenuados pelo uso da cetamina em baixas doses. Ela diminui o consumo de anestésicos inalatórios e possivelmente apresenta propriedades que podem ser interessantes na proteção da célula nervosa isquêmica. Efeitos promissores, como a neuroproteção e a melhora de resultados, em longo prazo, necessitam de mais estudos.

CONCLUSÕES: Em baixas doses a S(+) cetamina apresenta, na maioria dos estudos, efeito preventivo, diminuindo a sensibilização do SNC, a tolerância e a hiperalgesia induzida por opióides, o consumo de anestésicos, o uso de analgésicos e a incidência de efeitos adversos pós-operatórios.

Unitermos: ANESTÉSICOS: cetamina; COMPLICAÇÕES, Pós-Operatório; DOR, Tratamento

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La utilización, en bajas dosis, de cetamina y de sus isómeros presenta perspectivas promisorias en anestesia y en la analgesia pos-operatoria. El objetivo de ese trabajo es revisar las propiedades del uso de bajas dosis de cetamina que justifiquen su uso en anestesia y en analgesia pos-operatoria.

CONTENIDO: Varios artículos de la literatura sugieren que la cetamina presenta propiedades de analgesia preemptiva y preventiva con relación al dolor pos-operatorio, disminuyendo el consumo de opioides y mejorando la satisfacción de los pacientes. Los fenómenos de tolerancia y de hiperalgesia inducidos por la utilización de opioides pueden ser atenuados por el uso de la cetamina en bajas dosis. Ella diminuye el consumo de anestésicos inhalatorios y posiblemente presenta propiedades que pueden ser interesantes en la protección de la célula nerviosa isquémica. Efectos promisorios, como la neuroprotección y la mejora de resultados a largo plazo, necesitan más estudios.

CONCLUSIONES: En bajas dosis la S(+) cetamina presenta, en la mayoría de los estudios, efecto preventivo, disminuyendo la sensibilización del SNC, la tolerancia y a hiperalgesia inducida por opioides, el consumo de anestésicos, el uso de analgésicos y la incidencia de efectos adversos pos-operatorios.

INTRODUÇÃO

A cetamina foi introduzida na prática clínica, há cerca de 30 anos, com o objetivo de atuar como droga monoanestésica com propriedades para produzir analgesia, amnésia, inconsciência e imobilibidade ¹. Em decorrência de importantes efeitos colaterais não conseguiu ampla aceitação clínica. Estudos recentes relacionados com os mecanismos de ação, com seus efeitos neuronais e analgésicos motivaram sua reavaliação e ampliação de seu uso. Ademais, a disponibilidade do isômero S(+) cetamina que poderia causar menos efeitos adversos do que a mistura racêmica ^2-4 despertou novamente o interesse por este fármaco.

FARMACOLOGIA CLÍNICA

A cetamina está disponível como mistura racêmica associada aos conservantes cloreto de benzetônio e ao clorbutanol, ou como S(+) cetamina ^4,5. Apresenta como principais propriedades farmacocinéticas meia-vida de distribuição e de eliminação curtas; a fase de eliminação alfa é de cinco a dez minutos e a meia-vida de eliminação beta de duas a três horas ⁶. Ela é metabolizada no fígado pelo sistema citocromo P450 e seu principal metabólito, a norcetamina ⁷, apresenta um terço a um quinto da potência da droga original ^5,6, podendo relacionar-se com efeitos analgésicos prolongados ⁶. A eliminação é renal ¹.

Os efeitos anestésicos clássicos são mais bem descritos como resultantes de depressão dose-dependente do sistema nervoso central (SNC) que determina o, assim denominado, estado dissociativo, caracterizado por profunda analgesia e amnésia, mas não necessariamente por perda da consciência ^4-6,8. Ainda que os pacientes não estejam dormindo, ocorre indiferença ao ambiente. Os mecanismos sugeridos para esse tipo de catalepsia incluem inibição eletrofisiológica das vias talâmicas e estimulação do sistema límbico ^6,8.

Os efeitos respiratórios da cetamina são geralmente benéficos, ela é broncodilatadora ⁹, causa mínima depressão respiratória ¹⁰ e os reflexos protetores da via aérea são parcialmente preservados ¹¹. A cetamina produz aumentos na pressão arterial e na freqüência cardíaca ². Aumentos na pressão da artéria pulmonar são relatados, sobretudo nos pacientes com doença cardíaca prévia ^1,8 e sugere-se cautela no uso da cetamina em pacientes com doença coronariana ou com insuficiência cardíaca direita ^4,12.

O fármaco interage com múltiplas áreas de ligação, incluindo os receptores para glutamato NMDA e não-NMDA; receptores nicotínicos, muscarínicos, colinérgicos, monoaminérgicos e opióides.

RECEPTOR NMDA

É um receptor ionotrópico que é ativado pelo glutamato, o mais abundante neurotransmissor excitatório do SNC ¹³. O canal é permeável ao cálcio e, em menor grau, ao sódio e ao potássio. Ligação simultânea do glutamato com a glicina, um co-agonista, é obrigatória para a ativação do receptor. O magnésio de maneira voltagem-dependente bloqueia o canal em repouso e a abertura ocorre somente mediante despolarização e ligação simultânea dos agonistas ¹³. Os receptores NMDA são áreas pós-sinápticas de ação da cetamina para reduzir a estimulação do SNC ¹⁴. A cetamina liga-se ao receptor da fenciclidina ⁴ no canal NMDA e inibe a ativação do canal pelo glutamato de maneira não competitiva. O S(+) enantiômero tem três a quatro vezes mais afinidade pelo receptor do que a forma R(-), refletindo as diferenças observadas na sua potência analgésica e anestésica ¹⁵. Existem evidências sugerindo a importância do receptor NMDA na indução e na manutenção da sensibilização central durante estados de dor ^13,16,17.

RECEPTOR GLUTAMATO NÃO-NMDA

São ativados seletivamente por agonistas quisqualato, AMPA ou cainato. Esses receptores são inibidos pela cetamina provavelmente através do sistema glutamato/NO/GMPc ¹⁸.

RECEPTOR OPIÓIDE

A cetamina tem ação agonista em receptores opióides, acoplados à proteína G, apresentando efeitos analgésicos leves. Os efeitos psicotomiméticos da cetamina podem ser explicados pela interação com o receptor opióide kappa, uma vez que agonistas kappa produzem efeitos similares. A S(+) cetamina se liga duas a quatro vezes mais fortemente ao receptor kappa do que a R(-) cetamina. A afinidade da cetamina para esse receptor é 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para receptores NMDA, o que sugere que a interação não apresenta maior importância. Isso é confirmado pelo fato da naloxona não reverter os efeitos analgésicos da cetamina ^7,19.

RECEPTORES COLINÉRGICOS E ADRENÉRGICOS

Os receptores nicotínicos e muscarínicos da acetilcolina são afetados pela cetamina. Em concentrações clínicas, a cetamina inibe a liberação de acetilcolina mediada pelo receptor NMDA. A inibição pós-sináptica do receptor nicotínico não apresenta importância clínica. Os receptores muscarínicos são também inibidos sendo que a S(+) cetamina apresenta duas vezes mais afinidade pelo receptor muscarínico do que a forma R(-) ¹⁹. A afinidade da cetamina para esse receptor é 10 a 20 vezes menor do que a apresentada para receptores NMDA ²⁰. Os efeitos adversos comportamentais podem estar relacionados à inibição da transmissão colinérgica ^5,7. A R(-) cetamina inibe a captação neuronal de noradrenalina e a S(+) cetamina adicionalmente inibe a captação extra neuronal, produzindo uma resposta sináptica prolongada e aumento da transferência de noradrenalina para dentro da circulação ²¹. A captação da dopamina e da 5-HT é inibida, o que poderia levar a um aumento da atividade dopaminérgica central ¹.

S(+) CETAMINA

Em 1992, o Food and Drugs Administration alertou para o fato de que a separação de estereoisômeros não estava recebendo atenção adequada no desenvolvimento comercial de drogas. A despeito das dificuldades técnicas, e do alto custo, o foco nesse horizonte poderia abrir novas possibilidades na terapêutica. Estudos em animais demonstraram que a S(+) cetamina tem aproximadamente quatro vezes mais afinidade para a área de ligação da fenciclidina no receptor NMDA do que a R(-) cetamina ^2,6. O aumento na afinidade pelo receptor, combinado com farmacocinética similar, sugere que a S(+) cetamina poderia ser uma droga clinicamente interessante ^1,3. Em ratos e em camundongos a S(+) cetamina exibe 1,5 a 3 vezes maior potência hipnótica e três vezes maior potência analgésica do que o composto R(-), sendo duas vezes mais potente do que a mistura racêmica ²².

Devido a sua maior potência, aproximadamente metade da dose de S(+) cetamina deveria ser suficiente para induzir a anestesia, afetando a recuperação. Isso foi confirmado por diversos estudos, que compararam a forma S(+) com a forma racêmica ^23-25. Após anestesia com cetamina, os efeitos adversos clássicos (amnésia, alterações da memória recente, diminuição da habilidade de concentração, diminuição do estado de vigília, alteração do desempenho cognitivo, alucinações, pesadelos, náuseas e vômitos) foram observados com incidência semelhante após o uso de S(+) cetamina ou da mistura racêmica ²⁶. A incidência desses efeitos é claramente relacionada à concentração plasmática da cetamina e os efeitos psicodélicos são menos prováveis, embora ainda possíveis, com a utilização de menores concentrações da droga ⁵. De fato, em ensaio clínico cruzado, aleatório e duplamente encoberto, utilizando voluntários saudáveis e pequenas doses equianalgésicas de cetamina e de seus isômeros, encontraram-se menos efeitos adversos com a S(+) cetamina, quando comparada com as formas R(-) e racêmica ². Durante anestesia, evidências convincentes para a menor incidência de efeitos adversos com a S(+) cetamina ainda não foram documentadas ¹.

NEUROPROTEÇÃO

A S(+) cetamina diminui a gravidade de lesão encefálica isquêmica por diversos mecanismos. Primeiro, a S(+) cetamina diminui a morte celular necrótica, por prevenir a lesão citotóxica ²⁷. Neurônios isquêmicos liberam glutamato no espaço extracelular, o que leva a uma superativação do receptor NMDA. O resultante aumento dos níveis de cálcio intracelular acarreta morte celular ²⁸. No encéfalo isquêmico, a hipótese da sobrecarga glutamato-cálcio é reconhecida como um importante mecanismo de lesão celular ²⁹. Segundo, a cetamina pode influenciar a apoptose e, como conseqüência, diminuir a intensidade da isquemia encefálica, levando à diminuição da morte celular. Engelhard e col. ³⁰ estudaram em ratos o uso associado de cetamina e de dexmedetomidina e demonstraram haver influência na expressão de proteínas reguladoras da apoptose, após situação de isquemia/reperfusão, o que pode envolver um mecanismo anti-apoptótico, além de reduzir morte celular. Terceiro, a cetamina suprime a produção de citocinas pró-inflamatórias, o que pode determinar menor lesão celular ³¹. Embora um campo promissor, o papel da cetamina na proteção de lesão celular precisa ser mais bem estudado ³².

ANALGESIA PREEMPTIVA

Sabe-se que a aferência nociceptiva desencadeada pela cirurgia e pela inflamação tecidual pode desenvolver sensibilização periférica e hiperalgesia primária, aumentando a responsividade medular para estímulos, nocivos ou não, devido ao fenômeno de wind-up, e outros mecanismos, com indução de sensibilização central e potenciação de longa duração. O bloqueio desses mecanismos, antes do seu desenvolvimento, pode prevenir o aparecimento da sensibilização central ^33,34. Existem evidências de que os receptores NMDA estão envolvidos no desenvolvimento da sensibilização central, no fenômeno de wind-up e na potenciação de longa duração e, de que o uso associado de baixas doses de cetamina e morfina quase abole a hiperalgesia, fato que não é observado com a monoterapia com cetamina ou com morfina, no corno dorsal da medula ³⁴. A potenciação de longa duração pode desenvolver memória celular para a dor e aumentar a resposta ao estímulo nocivo ³³.

O princípio da analgesia preemptiva é administrar tratamento antinociceptivo antes do início do trauma cirúrgico. A administração periférica de cetamina aumenta as ações anestésicas e analgésicas da bupivacaína usada em anestesia infiltrativa ¹³ e inibe o desenvolvimento de hiperalgesia primária e secundária após modelo experimental de lesão térmica ³⁵. Pequenas doses de cetamina foram definidas como abaixo de 1 mg.kg^-1, na administração por via venosa, e não mais do que 20 µg.kg^-1.min^-1, em infusão contínua ³⁶. Estudos têm demonstrado o efeito preemptivo da administração de pequenas doses de cetamina, medido através da redução do consumo de opióides pós-operatório ^16,17. O resultado da comparação entre a administração pré-incisional e a feita ao término da cirurgia demonstrou que aquela proporcionou melhor analgesia do que a administração após o final da cirurgia ^16,17. Em baixas doses (10 mg), o uso de cetamina resultou em redução de 40% no consumo de morfina durante as primeiras cinco horas após a realização de colecistectomias ⁷.

A hiperalgesia é um indicador de sensibilização central e a redução da área de hiperalgesia poderia ser uma medida de prevenção da sensibilização pela cetamina. Em metanálise, com 37 ensaios clínicos selecionados, 20 deles demonstraram melhora da analgesia com a adição da cetamina a opióides. Os demais não encontraram qualquer benefício. Embora exista redução da área de hiperalgesia ela não está associada com melhora dos resultados. Não foi encontrada correlação entre o tempo de administração da cetamina e os efeitos analgésicos. Assim, na opinião dos autores, existe necessidade de se selecionar o tipo de cirurgia, a intensidade da dor pós-operatória e o método de administração da cetamina para determinar o seu real valor na analgesia pós-operatória ³⁸.

Pequenas doses de cetamina peridural, administradas antes da incisão, apresentam efeitos analgésicos mais pronunciados quando comparadas com administração por via venosa e placebo. Esses resultados podem relacionar-se a alterações farmacocinéticas da administração peridural ³³ e ao efeito anestésico local apresentado pela cetamina ³⁹. Em pacientes cirróticos, a administração peridural de cetamina aumenta o efeito analgésico da morfina peridural e diminui a necessidade de analgesia complementar ⁴⁰. Em estudo aleatório e duplamente encoberto a administração sistêmica de pequenas doses de cetamina associada a analgesia peridural controlada pelo paciente, com a associação de morfina e bupivacaína, diminuiu a dor, a demanda por analgésicos e a incidência de efeitos adversos associados ao uso da morfina peridural, como náuseas e prurido ⁴¹. Em raquianestesia, o uso associado de cetamina e de bupivacaína apresentou resultado negativo em relação à analgesia e aos efeitos adversos ⁴².

ANALGESIA PREVENTIVA

A crença prévia de que a incisão cirúrgica desencadeia a sensibilização central tem sido expandida para incluir os efeitos dos estímulos pré-operatórios e de outros estímulos nocivos, intra e pós-operatórios, o que sugere que a definição prévia de analgesia preemptiva é muito restritiva ⁴³. Assim, o termo analgesia preventiva foi introduzido para enfatizar o fato de que a sensibilização central é induzida por estímulo nocivo pré e pós-operatório, e tem sido usado para descrever a redução da dor, do consumo de analgésicos, ou ambos, durante toda a intervenção. O objetivo da analgesia preventiva é reduzir a sensibilização central durante todo o período peri-operatório e, portanto, tem maior relevância clínica do que a analgesia preemptiva. Em revisão sistemática, considerando-se cinco meias-vida da droga, encontrou-se efeito preventivo positivo da cetamina em 58% dos 24 estudos incluídos ⁴³.

Em estudo aleatório e encoberto, baixas doses (100 µg.kg^-1) em bolus e infusão contínua de 2 µg.kg^-1, usadas durante a realização de prostatectomias radicais reduziram, nas 48 horas após a cirurgia, o consumo de morfina em 34% e diminuíram a intensidade da dor em repouso, quando comparada com grupo controle, que não recebeu cetamina ⁴⁴. Outro ensaio clínico aleatório e encoberto demonstrou que pacientes que receberam repetidas injeções de S(+) cetamina (pré-incisional e durante o intra-operatório) apresentaram menores escores de dor, menor consumo de analgésicos e melhora do humor, quando comparados com pacientes que somente receberam a injeção pré-incisional ou placebo ⁴⁵. O efeito da cetamina, usada em pequenas doses, no humor foi investigado em ensaio clínico aleatório e encoberto, em pacientes com diagnóstico pré-operatório de depressão maior e uso de antidepressivos. Houve melhora do humor e da analgesia ⁴⁶.

TOLERÂNCIA E HIPERALGESIA INDUZIDAS POR OPIÓIDES

Em ratos, o desenvolvimento de tolerância induzida pela infusão de opióides, pode ser atenuado pela administração de cetamina, em doses que não apresentam efeito antinociceptivo direto ⁴⁷.

Para baixas doses de cetamina, associadas a opióides, serem efetivas como co-analgésico dois conceitos desenvolvidos recentemente são importantes ⁴⁴. Primeiro foi demonstrado que os opióides ativam, além de um sistema antinociceptivo, um sistema pró-nociceptivo, podendo induzir tolerância aguda e hiperalgesia induzida por opióides ^47-49. Esse fenômeno tem um mecanismo dependente do receptor NMDA. O uso de agonistas opióides µ, por ativar a proteinocinase C, causa um aumento sustentado nas correntes de ativação do receptor e reduz o bloqueio voltagem-dependente exercido pelo íon magnésio ⁵⁰.

Segundo reconhece-se que a sensibilização central não é induzida somente durante a lesão incisional, mas também pela lesão inflamatória pós-operatória ⁵¹. Isso determina que os esforços para prevenir o desenvolvimento de sensibilização central continuem no período pós-operatório, e não se limitem somente ao procedimento cirúrgico ⁴⁴. Em ensaio clínico aleatório e duplamente encoberto demonstrou-se que a administração combinada de morfina e de pequenas doses de cetamina resolve a dor que era somente atenuada por uma dose de morfina três vezes maior. Na sala de recuperação pós-anestésica, a incidência de náuseas e vômitos, e o uso de metoclopramida foram significativamente maior no grupo que usou morfina na maior dose ⁵². Em paciente dependente da droga, o uso de cetamina reduziu a necessidade de opióides, para o alívio da dor pós-operatória ⁵³, demonstrando potencial para o seu uso na tolerância crônica.

Em estudo experimental, tanto a S(+) cetamina quanto o íon magnésio aumentam a ação inibitória dos anestésicos inalatórios no receptor NMDA. A associação de S(+) cetamina e de íon magnésio apresenta efeito aditivo ⁵⁴. Esse dado é interessante porque pode explicar o menor consumo de anestésico inalatório encontrado com o uso de S(+) cetamina ³. Por outro lado, mantendo-se o consumo de anestésico inalatório constante, a utilização de baixas doses de cetamina diminuiu a necessidade de suplementação com remifentanil e o uso de morfina no pós-operatório, sem aumentar os efeitos adversos ⁴⁹.

SATISFAÇÃO DOS PACIENTES/EFEITOS ADVERSOS

A dor é fator preditivo para a ocorrência de náuseas e vômitos ⁵⁵. Além do melhor controle possível da dor, o período pós-operatório precisa ser acompanhado de mínima incidência de náuseas e vômitos ⁵⁶. Os resultados de Macario e col. ⁵⁷ e de Eberhart e col. ⁵⁸ confirmaram que estas são grandes preocupações dos pacientes. Estudo observacional revela baixa incidência de náuseas e vômitos com o uso de cetamina em cirurgia plástica ⁵⁶. Evidências demonstraram que o uso de pequenas doses de cetamina está associado com menor incidência de efeitos adversos e com grande aceitação pelos pacientes ⁵² e que deveria ser considerado o uso de esquemas analgésicos com menores efeitos adversos do que os apresentados pelos opióides ⁵⁹. O uso peri-operatório de analgesia multimodal, com regimes analgésicos que contenham não-opióides, facilita o processo de recuperação da cirurgia ambulatorial e melhora a satisfação dos pacientes ⁶⁰.

CETAMINA E ANALGESIA CONTROLADA PELO PACIENTE

Estudo desenhado para estabelecer a melhor combinação de morfina e cetamina para a realização da analgesia por PCA encontrou a relação 1:1 com um intervalo de segurança de oito minutos ⁶¹. Em pH fisiológico a solução de morfina e cetamina conserva estabilidade, em temperatura ambiente, por quatro dias ⁶². Esse assunto permanece controverso uma vez que estudos têm demonstrado resultados negativos em relação à associação de morfina e cetamina por PCA em histerectomias ⁶³, em artroscopias ⁶⁴, em apendicentomias ⁶⁵, em mastectomias ⁶⁶ e em voluntários ⁶⁷.

Em baixas doses a S(+) cetamina diminuiu a sensibilização do SNC, a tolerância e a hiperalgesia induzida por opióides, o consumo de anestésicos, o uso de analgésicos e a incidência de efeitos adversos no pós-operatório, o que contribui para aumentar a satisfação dos pacientes.

Apresentado em 04 de outubro de 2004

Aceito para publicação em 22 de março de 2005

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Recebido do Serviço de Anestesiologia na Santa Casa de Porto Alegre; Núcleo de Pesquisa em Anestesiologia; Núcleo de Tratamento da Dor

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Out 2005
• Data do Fascículo
  Ago 2005

Histórico

• Recebido
  04 Out 2004
• Aceito
  22 Mar 2005