Efeito da lavagem peritoneal com bupivacaína na sobrevida de ratos com peritonite fecal

Efecto del lavado peritoneal con bupivacaína en la sobrevida de ratones con peritonitis fecal

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Based on the knowledge of the anti-inflammatory and anti-bacterial actions of local anesthetics (LA), the objective of this study was to determine the effects of peritoneal lavage with bupivacaine on survival of mice with fecal peritonitis. METHODS: Forty-eight Wistar mice, weighing between 300 and 330 g (311.45 ± 9.67 g), undergoing laparotomy 6 hours after induction of peritonitis were randomly divided in 4 groups: 1 - Control, without treatment (n = 12); 2 - Drying of the abdominal cavity (n = 12); 3 - Lavage with 3 mL NS and posterior drying of the abdominal cavity (n = 12); and 4 - Lavage with 8 mg.kg-1 (± 0.5 mL) of 0.5% bupivacaine added to 2.5 mL of NS followed by drying out of the abdominal cavity (n = 12). Animals that died underwent necropsy and the time of death was recorded. Surviving animals were killed on the 11th postoperative day and underwent necropsy. RESULTS: Group 1 presented a 100% mortality rate in 52 hours, 100% mortality rate in Group 2 in 126 hours, and Group 3 presented a 50% mortality rate in 50 hours. Animals in Group 4 survived. Survival on the 11th day was greater in groups 3 and 4 than in Groups 1 and 2 (p < 0.001) and greater in Group 4 than in Group 3 (p < 0.01). CONCLUSIONS: Peritoneal lavage with a solution of bupivacaine diluted in NS was effective in preventing death for 11 days in 100% of animals with fecal peritonitis.

ANESTHETIC, Local; ANIMALS; COMPLICATIONS, Infection

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeito da lavagem peritoneal com bupivacaína na sobrevida de ratos com peritonite fecal^*

Efecto del lavado peritoneal con bupivacaína en la sobrevida de ratones con peritonitis fecal

Marcos Célio Brocco, TSA^I; Danilo Nagib Salomão Paulo^II; João Florêncio de Abreu Baptista^III; Antônio Roberto Carraretto, TSA^IV; Thiago Antunes Ferrari^V; Thiago Caetano V. de Azevedo^V; Alcino Lázaro da Silva^VI

^IProfessor Adjunto IV de Anestesiologia da UFES; Mestrando em Cirurgia da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG)

^IIProfessor Titular de Cirurgia da EMESCAM

^IIIProfessor Adjunto IV de Anestesiologia da UFES, Mestre em Cirurgia pela UFMG; Anestesiologista do Hospital Universitário Cassiano Antônio de Moraes - Vitória, ES

^IVProfessor de Anestesiologia da UFES, Mestre em Anestesiologia pela Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP; Responsável CET Integrado HUCAM-HAFPES

^VEstudante do 10º período do Curso de Medicina da EMESCAM

^VIProfessor Emérito de Cirurgia da Faculdade de Medicina da UFMG

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Com base nos conhecimentos sobre a ação antiinflamatória e antibacteriana dos anestésicos locais (AL) o estudo teve como objetivo determinar o efeito da lavagem peritoneal com solução de bupivacaína na sobrevida de ratos com peritonite fecal por fezes autógenas.

MÉTODO: Foram utilizados 48 ratos da linhagem Wistar, com peso entre 300 g e 330 g (311,45 ± 9,67), submetidos à laparotomia seis horas após a indução de peritonite, distribuídos aleatoriamente em quatro grupos: 1 - Controle, nenhum tratamento (n = 12); 2 - Enxugamento da cavidade abdominal (n = 12); 3 - Lavagem da cavidade abdominal com 3 mL de solução fisiológica a 0,9% e enxugamento (n = 12); 4 - Lavagem da cavidade abdominal com 8 mg.kg^-1 (± 0,5 mL) de bupivacaína 0,5%, adicionada a 2,5 mL de solução fisiológica a 0,9% e enxugamento (n = 12). Os animais que faleceram foram necropsiados e o horário do óbito foi anotado. Os animais sobreviventes foram mortos no 11^° dia do pós-operatório e realizou-se a necropsia.

RESULTADOS: Houve 100% de mortalidade nos animais do Grupo 1, em 52 horas, 100% nos animais do Grupo 2, em 126 horas e 50% nos animais do Grupo 3 em 50 horas. Os animais do Grupo 4 sobreviveram. A sobrevida, no 11º dia de pós-operatório, foi maior nos grupos 3 e 4 com relação aos grupos 1 e 2 (p < 0,001) e maior nos Grupo 4 com relação ao Grupo 3 (p < 0,01).

CONCLUSÕES: A lavagem peritoneal com solução de bupivacaína diluída em solução fisiológica foi eficaz para evitar o óbito, por 11 dias, em 100% dos animais com peritonite fecal.

Unitermos: ANESTÉSICO, Local: bupivacaína; ANIMAIS: ratos; COMPLICAÇÕES, Infecção: peritonite.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Basados en los conocimientos sobre la acción antiinflamatoria y antibacteriana de los anestésicos locales (AL), el estudio tuvo el objetivo de verificar el efecto del lavado peritoneal con solución de bupivacaína en la sobrevida de ratones con peritonitis fecal por heces autógenas.

MÉTODO: Se usaron 48 ratones de la raza Wistar, con peso entre 300 g y 330 g (311,45 ± 9,67), sometidos a la laparotomía 6 horas después de la inducción de peritonitis, distribuidos aleatoriamente en 4 grupos: 1 - Control, ningún tratamiento (n = 12); 2 - Secado de la cavidad abdominal (n = 12); 3 - Lavado de la cavidad abdominal con 3 mL de solución fisiológica a 0,9% y secado (n = 12); 4 - Lavado de la cavidad abdominal con 8 mg.kg^-1 (± 0,5 mL) de bupivacaína 0,5%, adicionada a 2,5 mL de solución fisiológica a 0,9% y secado (n = 12). Los animales que murieron fueron llevados a necropsia y el horario del óbito se anotó. Los animales sobrevivientes se sacrificaron al 11º día del postoperatorio y se realizó la necropsia.

RESULTADOS: Hubo un 100% de mortalidad en los animales del Grupo 1 en 52 horas, 100% en los animales del Grupo 2, en 126 horas y un 50% en los animales del Grupo 3 en 50 horas. Los animales del Grupo 4 sobrevivieron. La sobrevida, al 11° día del postoperatorio, fue mayor en los grupos 3 y 4 con relación a los grupos 1 y 2 (p < 0,001) y mayor en los Grupo 4 con relación al Grupo 3 (p < 0,01).

CONCLUSIONES: El lavado peritoneal con solución de bupivacaína diluida en solución fisiológica fue eficaz para evitar el óbito, por 11 días, en un 100% de los animales con peritonitis fecal.

INTRODUÇÃO

Apesar de todos os avanços no tratamento da peritonite não houve, nas duas últimas décadas, diminuição da mortalidade por essa doença ¹. A mortalidade aumenta quando ocorre disfunção de múltiplos órgãos e sistemas. Essa disfunção, embora não tenha patogenia bem elucidada, parece ser decorrente de processo inflamatório complexo. A resposta séptica é associada à liberação de citocinas antiinflamatórias e inflamatórias ^2-4 com subseqüente ativação dos leucócitos, complemento e da cascata da coagulação ⁵, além da produção de anticorpos e da destruição bacteriana por polimorfonucleares ⁶. Os mediadores, como TNF-alfa, interleucinas (IL-1 beta, IL-6 e IL-8) e óxido nítrico (NO), desempenharam papéis fundamentais na sepse e os mediadores antiinflamatórios estão presentes concomitantemente modulando os efeitos e a liberação dos mediadores inflamatórios ⁷.

Os anestésicos locais têm se mostrado eficazes para modular a cascata inflamatória na isquemia e reperfusão do coração ^8,9, do pulmão ^10,11 e do fígado ^12,13. São capazes de exercer efeito antiinflamatório em vários tipos de células, incluindo monócitos, macrófagos e neutrófilos ¹⁴. A ropivacaína diminuiu a resposta inflamatória pulmonar que foi provocada por lipopolissacarídeo em ratos ¹⁵. A lidocaína a 1% e a bupivacaína a 0,5% mostraram-se eficazes na prevenção da peritonite induzida por ácido clorídrico a 0,1 M, com relação à solução fisiológica a 0,9% ¹⁶. Camundongos com peritonite séptica induzida segundo modelo experimental ¹⁷, tratados com lidocaína a 5% e a 10% e bupivacaína a 1% e a 2%, por via subcutânea, com bomba de infusão, apresentaram diminuição da mortalidade e proteção contra disfunções hepáticas e renais, por atenuar a resposta hiperinflamatória ¹⁸. Além disso, alguns anestésicos apresentam efeito bactericida contra algumas bactérias in vitro ^{19, 20}. Com base nesses estudos questionou-se se a aplicação intraperitoneal de anestésico local poderia interferir na sobrevivência de animais com peritonite. Realizou-se o presente estudo com o objetivo de verificar os efeitos de solução de bupivacaína aplicada na cavidade abdominal em ratos com peritonite fecal induzida.

MÉTODOS

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), de acordo com o protocolo nº 144/06 (COEP-CETEA).

Foram utilizados 48 ratos pertencentes à linhagem Wistar, com peso entre 300 g e 330 g (311,45 ± 9,67), provenientes do Biotério da Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória, ES (EMESCAM).

Os animais foram anestesiados com cloridrato de S(+) cetamina 12,5 mg.kg^-1, submetidos à punção abdominal com cateter calibre 16G, no quadrante inferior esquerdo do abdome e pesados em balança eletrônica, com sensibilidade de 1 g. A peritonite foi induzida pela injeção, na cavidade abdominal, de 5 mL.kg^-1 de peso, da suspensão que foi preparada com 2 g de fezes recém-defecadas diluída em 17 mL de solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução salina) e filtrada em compressa de gaze, a fim de permitir a sua livre passagem pelo interior da agulha. Seis horas após a indução da peritonite, os ratos foram anestesiados com uma mistura de cloridrato de xilazina 2,5 mg.kg^-1 com cloridrato de S(+) cetamina 25 mg.kg^-1 e submetidos à laparotomia mediana com cerca de 2 cm de comprimento, exame da cavidade, colheita de 0,5 mL da secreção para bacterioscopia, cultura e antibiograma. Nessa ocasião, foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos (Tabela I).

No Grupo 3 foram aplicados 3 mL de solução fisiológica à 0,9%. No Grupo 4 foi aplicada uma solução contendo 8 mg.kg^-1 de bupivacaína a 0,5% (± 0,5 mL) adicionada a 2,5 mL de solução fisiológica à 0,9%, com um volume de cerca de 3 mL.

Nos grupos 3 e 4, a solução fisiológica, com ou sem anestésico, foi deixada por três minutos na cavidade. Nesse período, a solução foi manipulada cuidadosamente entre as vísceras abdominais para permitir um maior contato com o peritônio. A seguir, o líquido peritoneal foi enxugado com compressa de gaze para retirar a maior quantidade possível. A parede abdominal foi suturada em dois planos com fio de náilon monofilamento, de espessura 4-0, em chuleio simples. Foi suturado o plano musculoaponeurótico seguido da pele. No pós-operatório todos os animais foram hidratados com 10 mL de solução fisiológica a 0,9% em dose única, por via subcutânea, a cada 24 horas, por dois dias. A analgesia foi feita com cloridrato de nalbufina 0,1 mg.kg^-1, por via subcutânea, de oito em oito horas, por dois dias.

Os animais que foram ao óbito foram necropsiados e o horário do óbito foi anotado. Os animais sobreviventes foram mortos no 11^° dia de pós-operatório, para estudo, com a injeção 50 mg.kg^-1 de pentobarbital sódico na cavidade abdominal. Nessa ocasião, foram examinadas a cavidade abdominal, as possíveis aderências e focos de infecção, com colheita de secreção para estudo bacteriológico. As aderências foram classificadas em seis graus ²¹ (Tabela II).

Foram analisados a média de sobrevivência, o número de sobreviventes de cada grupo e a curva de sobrevivência. Para isso, foram utilizados testes estatísticos não-paramétricos, visando a comparar o tempo de sobrevivência (teste t de Student para amostras independentes), o número de sobreviventes (teste exato de Fischer), a curva de sobrevida de Kaplan Méier com o teste de Log-Rank. Foi considerado significativo o valor de p < 0,05.

RESULTADOS

A laparotomia, realizada seis horas após punção abdominal e a injeção de solução de fezes recém-defecadas, mostrou edema, hiperemia entre as alças e secreção com aspecto purulento na cavidade abdominal.

As bactérias isoladas do líquido peritoneal por ocasião da laparotomia foram: Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Micrococcus, Proteus penneri, Enterococcus gallinarum, Staphylococcus sciuri, Bacillus species, Staphylococcus epidermidis, Aerococcus viridans. A sensibilidade dessas bactérias aos antibióticos pode ser observada no Quadro I.

Os ratos que sobreviveram no pós-operatório apresentavam-se dinâmicos e ingeriam alimentos líquidos e os exames das cavidades abdominais mostraram aderências de 2º e 3º graus. Os ratos que faleceram estavam adinâmicos, com piloereção, com halo escuro em torno dos olhos, taquipnéicos e anoréticos. O exame da cavidade abdominal mostrou pouca secreção purulenta e aderências frouxas entre as alças intestinais que foram consideradas de graus 0 e 1 (Tabela II).

A sobrevida dos animais foi mais freqüente no Grupo 4 com relação ao Grupo 3 (p < 0,01) e aos grupos 2 e 1 (p < 0,001) (Tabela III).

A curva de sobrevida mostra que houve 100% de mortalidade nos animais do Grupo 1, em 52 horas, 100% nos animais do Grupo 2, em 126 horas e 50% nos animais do Grupo 3, em 50 horas. Os animais do Grupo 4 sobreviveram além de 11 dias. O teste de Log-Rank mostrou que houve aumento significativo na curva de sobrevida do Grupo 4 com relação ao Grupo 3 (p < 0,01), do Grupo 4 com relação aos grupos 2 e 1 (p < 0,001), do Grupo 3 com relação ao Grupo 1 (p < 0,001) e não houve diferença entre os grupos 1 e 2 (Figura 1).

DISCUSSÃO

Neste estudo a lavagem da cavidade abdominal com solução de bupivacaína evitou a morte dos animais submetidos à peritonite por fezes autólogas. Resultado semelhante foi observado quando se lavou a cavidade abdominal de ratos com antibiótico para tratar a peritonite por dose letal de Escherichia coli ²². Esse fato não ocorreu quando a cavidade abdominal com peritonite não foi tratada (grupo-controle) ou mesmo quando foi enxugada (Grupo 2) ou enxugada e lavada com solução fisiológica (Grupo 3). No Grupo 3, em que se realizou o enxugamento da cavidade seguida da lavagem peritoneal com solução fisiológica, houve maior sobrevivência que no grupo-controle. Isso mostra que a lavagem foi benéfica nesse modelo de peritonite. Apesar de ser motivo de controvérsias, a lavagem peritoneal na peritonite é utilizada por grande número de cirurgiões ^23,24. A lavagem peritoneal com solução fisiológica, em ratos com peritonite, resultou em menor mortalidade comparada com a simples limpeza da cavidade com compressas. No Grupo 4 a adição da bupivacaína à solução fisiológica foi mais eficaz para combater a peritonite. O mecanismo pelo qual os anestésicos locais combatem a peritonite é basicamente antiinflamatório. A infusão contínua por bomba, por via subcutânea, de lidocaína a 5% e 10% e a bupivacaína a 1% e 2%, reduziu a mortalidade em ratos com peritonite ¹⁸. Os anestésicos locais se mostraram eficazes para modular a cascata inflamatória na isquemia e reperfusão do coração ^8,9, do pulmão ¹⁰ e fígado ¹² e foram capazes de exercer efeito antiinflamatório em vários tipos de células, incluindo monócitos, macrófagos e neutrófilos ¹⁴. A ropivacaína atenuou a resposta inflamatória pulmonar por lipopolissacarídeo em ratos ¹⁵. A lidocaína a 1% e a bupivacaína a 0,5% também foram capazes de prevenir a peritonite provocada por ácido clorídrico a 0,1 M ¹⁶. A ativação da cascata da coagulação tem sido associada ao desenvolvimento da falência de múltiplos órgãos e sistemas, com prognóstico ruim em pacientes sépticos. Isso provavelmente decorre da coagulação intravascular disseminada que compromete o fluxo sangüíneo vital para o órgão, resultando em falência orgânica e morte ²⁵. Neste estudo esse fato não ficou demonstrado nos animais tratados com solução de anestésico local porque todos sobreviveram.

Além do efeito antiinflamatório, alguns anestésicos locais apresentam efeito bactericida contra algumas bactérias em laboratório ^19,20. Nesse experimento, não foi realizado o teste de sensibilidade das bactérias isoladas da cavidade abdominal dos ratos, porque em estudo piloto não foi possível concluir a respeito do efeito bacteriostático ou bactericida desses fármacos. Assim, além do possível efeito antiinflamatório dos anestésicos locais, deve-se considerar que o enxugamento da cavidade abdominal no Grupo 4 é também um mecanismo de combate à peritonite, porque remove bactérias e toxinas.

Nos animais sobreviventes, as cavidades abdominais apresentavam aderências mais intensas que nos animais que faleceram. As aderências têm a função de isolar os processos sépticos e proteger o organismo da bacteremia. A inibição dessas aderências é acompanhada de maior mortalidade, decorrente do processo séptico intra-abdominal generalizado ²⁶.

Os animais dos grupos-controle, 2 e 3, que faleceram, apresentavam no pós-operatório imediato manifestações de sepse, tais como: taquipnéia, anorexia, adinamia, piloereção e halo escuro em torno dos olhos, conforme relatado por Guilgen ²⁷. Os animais que sobreviveram estavam ativos e procuravam se alimentar. Em estudo piloto os autores observaram que os ratos que sobreviveram até o 10^° dia não faleceram por peritonite. Por isso, o período de 10 dias foi utilizado para o estudo macroscópico da cavidade abdominal (post-mortem) e como parâmetro para a análise estatística da sobrevida dos animais. Considerando que não houve diferença estatística significativa entre os pesos dos animais nos quatro grupos, que os animais eram da mesma linhagem e que a técnica de peritonite foi a mesma, pode-se de certa forma estabelecer comparações na sobrevida entre os diferentes grupos.

A dose de anestésico local utilizada foi mínima, se for considerado que a dose letal média (LD₅₀) de bupivacaína intraperitoneal é de 57,7 a 58,7 mg.kg^-128. Na lavagem peritoneal, realizada após um primeiro enxugamento da cavidade abdominal, procurou-se espalhar o anestésico manualmente, para que esse fármaco tivesse o maior contato possível com todas as vísceras abdominais. A solução anestésica foi mantida por cerca de três minutos na cavidade para haver tempo suficiente da atuação. O segundo enxugamento foi realizado com movimentos suaves, evitando a retirada de todo o conteúdo da solução. Esse método foi satisfatório, uma vez que não houve óbito no Grupo 4, no qual foi utilizado o anestésico. Outros estudos poderão ser desenvolvidos para estudar outros anestésicos locais, em outros modelos de peritonite, associados ou não a outros recursos terapêuticos. Também poderão ser realizados novos estudos para verificar o efeito de cada anestésico local nas bactérias causadoras de peritonite, na função dos órgãos e na reação inflamatória produzida antes e após a aplicação desses fármacos. Na vigência de peritonite, os cirurgiões mostram-se preocupados com o grau de acometimento da célula mesotelial (peritônio) e o real valor da lavagem peritoneal.

A lavagem peritoneal com solução de bupivacaína diluída em solução fisiológica a 0,9% foi eficaz para evitar o óbito em animais com peritonite fecal autóloga induzida.

AGRADECIMENTOS

Ao Departamento de Apoio à Pesquisa Clínica e Experimental do Instituto de Desenvolvimento Sustentável (Instituto Solidário do Espírito Santo) pelo auxílio financeiro.

Apresentado em 16 de março de 2008

Aceito para publicação em 23 de junho de 2008

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Recebido da Escola de Medicina da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) e Universidade Federal do Espírito Santo (UFES), Vitória, ES

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Set 2008
• Data do Fascículo
  Out 2008

Histórico

• Recebido
  16 Mar 2008
• Aceito
  23 Jun 2008