Citocinas e dor

Resumos

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Las citocinas son sustancias necesarias para la respuesta inflamatoria, favoreciendo la cicatrización apropiada de la herida. Sin embargo, la producción exagerada de citocinas proinflamatorias a partir de la lesión puede manifestarse sistémicamente con la inestabilidad hemodinámica o disturbios metabólicos. El objetivo de esta revisión fue describir los efectos de las citocinas en el dolor. CONTENIDO: Este artículo intenta hacer una revisión de los efectos de las citocinas en el dolor. En enfermedades que se manifiestan con un proceso inflamatorio agudo o crónico, las citocinas pueden ser reconocidas por las neuronas y utilizadas para desencadenar diversas reacciones celulares que influyen en la actividad, proliferación y sobrevida de la célula inmunológica, como también en la producción y en la actividad de otras citocinas. Las citocinas pueden ser proinflamatorias y antiinflamatorias. Las proinflamatorias tienen una relación con la fisiopatología de los síndromes dolorosos. Ya se han descrito las células que segregan las citocinas, las citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7 y FNT) y antiinflamatorias (IL-4, IL-10, IL-13 y FTCβ), las funciones de cada citocina y también cómo ocurre la acción de esas sustancias en el proceso del dolor. CONCLUSIONES: Las citocinas desempeñan un rol muy importante en el dolor, actuando por medio de diferentes mecanismos en varios locales de las vías de transmisión del dolor.

DOLOR; Citocinas

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Cytokines are necessary for the inflammatory response, favoring proper wound healing. However, exaggerated proinflammatory cytokine production can manifest systemically as hemodynamic instability or metabolic derangements. The objective of this review was to describe the effects of cytokines in pain. CONTENTS: This article reviews the effects of cytokines in pain. In diseases with acute or chronic inflammation, cytokines can be recognized by neurons and used to trigger several cell reactions that influence the activity, proliferation, and survival of immune cells, as well as the production and activity of other cytokines. Cytokines can be proinflammatory and anti-inflammatory. Proinflammatory cytokines are related with the pathophysiology of pain syndromes. Cells that secrete proinflammatory (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, and TNF) and anti-inflammatory (IL-4, IL-10, IL-13, and TGFβ) cytokines, the functions of each cytokine, and the action of those compounds on pain processing, have been described. CONCLUSIONS: Cytokines have an important role in pain through different mechanisms in several sites of pain transmission pathways.

Cytokines; Interleukins; Nociceptors; Pain

ARTIGO DE REVISÃO

Citocinas e dor

Caio Marcio Barros de Oliveira^I; Rioko Kimiko Sakata, TSA^II; Adriana Machado Issy^III; Luis Roberto Gerola^IV; Reynaldo Salomão^V

^IAnestesiologista, Especializado em Dor pela EPM/UNIFESP

^IICoordenadora do Setor de Dor da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da EPM/UNIFESP

^IIIProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da EPM/UNIFESP

^IVDoutor - Professor Associado

^VDoutor - Professor Titular

^{Correspondência para}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: As citocinas são substâncias necessárias para a resposta inflamatória, favorecendo a cicatrização apropriada da ferida. No entanto, a produção exagerada de citocinas pró-inflamatórias a partir da lesão pode manifestar-se sistemicamente com instabilidade hemodinâmica ou distúrbios metabólicos. O objetivo desta revisão foi descrever os efeitos das citocinas na dor.

CONTEÚDO: Este artigo faz uma revisão dos efeitos das citocinas na dor. Em doenças que cursam com processo inflamatório agudo ou crônico, as citocinas podem ser reconhecidas por neurônios e utilizadas para desencadear diversas reações celulares que influenciam na atividade, proliferação e sobrevida da célula imunológica, bem como na produção e atividade de outras citocinas. As citocinas podem ser pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. As pró-inflamatórias estão relacionadas com a fisiopatologia das síndromes dolorosas. Foram descritas as células que secretam as citocinas, as citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, IL-7 e FNT) e anti-inflamatórias (IL-4, IL-10, IL-13 e FTCβ), as funções de cada citocina e como ocorre a ação dessas substâncias no processamento da dor.

CONCLUSÕES: As citocinas desempenham importante papel na dor, agindo através de diferentes mecanismos em vários locais das vias de transmissão da dor.

Unitermos: DOR: Nociceptores; Citocinas.

INTRODUÇÃO

As citocinas são polipeptídeos ou glicoproteínas extracelulares, hidrossolúveis, variando entre 8 e 30 kDa. São produzidas por diversos tipos de células no local da lesão e por células do sistema imunológico através da ativação de proteinoquinases ativadas por mitógenos. Diferentemente dos hormônios clássicos, as citocinas não são armazenadas como moléculas preformadas e atuam especialmente por mecanismos parácrino (em células vizinhas) e autócrino (nas próprias células produtoras) ^1,2. Diferentes tipos de células secretam a mesma citocina, e uma única citocina pode agir em diversos tipos de células, fenômeno denominado pleiotropia. As citocinas são redundantes em suas atividades, ou seja, ações semelhantes podem ser desencadeadas por diferentes citocinas. Com frequência, são formadas em cascata, ou seja, uma citocina estimula suas células-alvo a produzir mais citocinas ³. Essas substâncias se ligam a receptores específicos, ativando mensageiros intracelulares que regulam a transcrição gênica. Dessa forma, as citocinas influenciam a atividade, a diferenciação, a proliferação e a sobrevida da célula imunológica, assim como regulam a produção e a atividade de outras citocinas, que podem aumentar (pró-inflamatórias) ou atenuar (anti-inflamatórias) a resposta inflamatória. Algumas citocinas podem ter ações pró- (Th1) ou anti-inflamatórias (Th2), de acordo com o microambiente no qual estão localizadas. Dentre as consideradas pró-inflamatórias, temos as interleucinas (IL) 1, 2, 6, 7 e FNT (fator de necrose tumoral). As anti-inflamatórias são IL-4, IL-10, IL-13 e FTCβ (fator transformador de crescimento β) ^2,4.

As citocinas são mediadores necessários para conduzir a resposta inflamatória aos locais de infecção e lesão, favorecendo a cicatrização apropriada da ferida. No entanto, a produção exagerada de citocinas pró-inflamatórias a partir da lesão pode manifestar-se sistemicamente com instabilidade hemodinâmica ou distúrbios metabólicos. Após lesões ou infecções graves, a resposta exacerbada e persistente de citocinas Th1 pode contribuir para lesões em órgão-alvo, levando à insuficiência de múltiplos órgãos e à morte. As citocinas Th2 podem minimizar alguns desses efeitos indesejáveis ^1,2,4.

Como não é possível classificar as citocinas quanto à célula de origem ou quanto à função biológica, elas foram agrupadas em interleucinas (IL, numerada sequencialmente de IL-1 a IL-35), fatores de necrose tumoral (FNT), quimiocinas (citocinas quimiotáticas), interferons (IFN) e fatores de crescimento mesenquimal ^2,5.

INTERLEUCINA-1 (IL-1)

A IL-1 é primariamente produzida por macrófagos e monócitos, assim como por células não imunológicas, tais como fibroblastos e células endoteliais ativadas durante lesão celular, infecção, invasão e inflamação. Há dois tipos conhecidos: IL-1α e IL-1β, com 31 a 33 kDa cada. Estes atuam sobre os mesmos receptores, IL-1RI e IL-1RII. O IL-1RI é considerado o receptor ativo, enquanto o IL-1RII não possui uma molécula de transdução e é funcionalmente inativo. A IL-1α é marcadamente associada a membranas celulares e age através de contatos celulares. Já a IL-1β é sintetizada como uma proteína precursora (Pro-IL-1β), que não é secretada na forma ativa até ser metabolizada pela enzima caspase-1. Recentemente, descobriu-se que IL-1β é expressa em neurônios nociceptivos do gânglio da raiz dorsal ^1,3,5.

A IL-1β produz inflamação sistêmica através da ativação da ciclooxigenase-2, com a formação de PGE2 no hipotálamo anterior, causando febre. Também produz substância-P (SP), óxido nítrico (ativando a enzima oxido nítrico sintetase) e moléculas de adesão endotelial. Tem importante função no desenvolvimento e na manutenção da dor pós-operatória ^3,5,6.

A IL-1AR (antagonista de receptor) também é liberada durante lesão tecidual e não tem efeito agonista tanto in vitro quanto in vivo. Assim, ela compete com os mesmos receptores da IL-1, atuando como um autorregulador endógeno ⁴.

Embora tenha meia-vida plasmática de apenas 6 minutos, recentemente tem-se sugerido que a IL-1 tem importante função no desenvolvimento e na manutenção da dor pós-operatória ^1,6.

INTERLEUCINA-2 (IL-2)

A IL-2 é uma proteína de 15 kDa, produzida principalmente por células-T-CD4 e em menor quantidade por células-T-CD8+. Age através de receptores IL-2Rα, IL-2Rβ e IL-2Rγ, usando a via intracelular JAK/STAT (Família Janus de tirosinoquinases/fatores de transcrição) para estimular o crescimento e a proliferação de linfócitos-T e células-B. Também induz a produção de outras citocinas, como, por exemplo, IFNγ e FNTβ, o que resulta na ativação de monócitos, neutrófilos e células matadoras naturais. Desse modo, fica evidente que a IL-2 contribui para a geração e a propagação de respostas imunológicas específicas do antígeno ^4,5. Devido ao fato de sua meia-vida plasmática ser inferior a 10 minutos, a IL-2 normalmente não é detectada em lesões agudas ¹.

Embora estudos in vitro indiquem que a IL-2 é pró-inflamatória, sua injeção intraplantar promove efeito anti-hiperalgésico ⁷. A aplicação de IL-2 no locus ceruleus de ratos inibiu a sensação nóxica ⁸.

IL-2 tem sido largamente estudada em aplicações clínicas, tais como terapia oncológica, imunodeficiência e rejeição de transplantes ^9-12.

INTERLEUCINA-4 (IL-4)

A IL-4 é uma glicoproteína de 15 kDa, com propriedades antiinflamatórias e produzida por linfócitos-T-CD4, mastócitos, eosinófilos e basófilos. Tem ação sobre os linfócitos-T e B, células matadoras naturais, mastócitos, sinoviócitos e células endoteliais, usando a via JAK/STAT. Induz a diferenciação de linfócitos-B para produzir IgG e IgE, que são imunoglobulinas importantes nas respostas alérgicas e anti-helmínticas. Atua sobre macrófagos ativados, reduzindo os efeitos das citocinas IL-1, FNTα, IL-6 e IL-8, e inibindo a produção de radicais livres de oxigênio. Além disso, aumenta a suscetibilidade dos macrófagos aos efeitos dos glicocorticoides ^2,4.

A IL-4 tem potencial terapêutico em muitas situações clínicas, como, por exemplo, em psoríase, osteoartrite, linfoma e asma ^13-16.

INTERLEUCINA-6 (IL-6)

A IL-6 é uma glicoproteína de 22 a 27 kDa, secretada por muitos tipos de células, como macrófagos, monócitos, eosinófilos, hepatócitos e da glia, sendo FNTα e IL-1 potentes indutores. Causa febre e ativa o eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal, usando os receptores α (IL-6Rα) e a subunidade gp130 (glicoproteína 130, membros da superfamília de receptor de citocina de classe I). Tem relação estrutural com IL-4, fator inibidor de leucemia, eritropoietina e fator neurotrófico ciliar ^2,4.

Essa interleucina é um dos mais precoces e importantes mediadores de indução e controle da síntese e liberação de proteínas de fase aguda pelos hepatócitos durante estímulos dolorosos, como trauma, infecção, operação e queimadura. Após lesão, concentrações plasmáticas de IL-6 são detectáveis em 60 minutos, com pico entre 4 e 6 horas, podendo persistir por 10 dias. É considerado o marcador mais relevante do grau de lesão tecidual durante um procedimento cirúrgico, em que o aumento excessivo e prolongado está associado a uma morbidade pós-operatória maior ^1,17-19.

A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória que promove maturação e ativação de neutrófilos, maturação de macrófagos e diferenciação/manutenção de linfócitos-T citotóxicos e células matadoras naturais. Além disso, ativa astrócitos e micróglia, e regula a expressão de neuropeptídeos após lesão neuronal, contribuindo para sua regeneração. Contudo, também exerce propriedades anti-inflamatórias durante a lesão, por liberar receptores solúveis de FNT (sFNTRs) e IL-1AR ^1,4,5.

INTERLEUCINA-10 (IL-10)

A IL-10 é um polipeptídeo não glicosilado com cerca de 18 kDa, sintetizado em células imunológicas e tecidos neuroendócrino e neural. Seu receptor (IL-10R) pertence à família de receptores de citocina de classe II, semelhante aos receptores para interferons. A produção de IL-10 é prejudicada por muitas citocinas, como IL-4, IL-13 e IFNγ, e também pela sua própria autorregulação ^1,2,5.

Inibe as citocinas pró-inflamatórias, principalmente FNT, IL-1 e IL-6, produzidas por macrófagos e monócitos ativados, estimulando a produção endógena de citocinas anti-inflamatórias. Além disso, aumenta a proliferação de mastócitos e impede a produção de IFNγ pelas células matadoras naturais ^3,4.

Seus efeitos supressivos sobre as células Th1 podem ser clinicamente úteis em prevenir a rejeição de transplantes e tratar doenças autoimunes mediadas por células-T, como esclerose múltipla e diabetes mellitus tipo I. Efeito benéfico também pode ser observado em sepse, artrite reumatoide e psoríase. Por outro lado, antagonismo de IL-10 pode ter efeito satisfatório durante a ativação de células-B policlonal e hiperglobulinemia em pacientes com SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) ^20-24.

INTERLEUCINA-13 (IL-13)

A IL-13 tem características estruturais e funcionais semelhantes à IL-4, da qual se diferencia por não estimular a proliferação de blastos induzidos por mitógeno ou clones de linfócitos-T e não promover a expressão de CD8α em clones de linfócitos T CD4. Trata-se de uma citocina anti-inflamatória produzida principalmente por células-T-CD4. Atua em linfócitos-B e monócitos, inibindo a produção de óxido nítrico e de várias citocinas, como IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, proteína inflamatória de macrófago-1α, IFNα e FNTα. Além disso, aumenta a síntese de IL-1AR ^1,4.

INTERLEUCINA-17 (IL-17)

Atualmente chamada IL-17A é o protótipo da família IL-17, sendo uma glicoproteína homodimérica de 155 aminoácidos ligada a um radical dissulfito. É predominantemente produzida por linfócitos-T-CD4, atuando como um homodímero de 35 kDa em linfócitos T. A IL-17A é pró-inflamatória, levando à formação de IL-6 e IL-8 (quimiocina) e da molécula de adesão intercelular em fibroblastos humanos ^2,4.

FATOR DE NECROSE TUMORAL ALFA (FNT α )

O FNTα, também conhecido como caquetina, é uma citocina pró-inflamatória produzida principalmente por monócitos, macrófagos e linfócitos-T, que são abundantes no peritôneo e no tecido esplâncnico. Também está presente nos neurônios e células da glia, desempenhando funções importantes tanto na hiperalgesia inflamatória quanto na neuropática. O FNT existe em duas formas: uma transmembrana de 26 kDa e outra secretada de 17 kDa, ambas biologicamente ativas. É estruturalmente relacionado à linfotoxina-α (LTα, também chamada FNTβ), tendo os mesmos receptores, FNTR1 (55 kDa) e FNTR2 (75 kDa). O FNTR1 é expresso exclusivamente em neurônios e está associado à maioria dos efeitos biológicos do FNTα, incluindo respostas inflamatórias e apoptose. Já o FNTR2 manifesta-se principalmente em macrófagos e monócitos no gânglio da raiz dorsal, estimulando a proliferação de linfócitos-T, fibroblastos e células matadoras naturais ^1-3.

Após procedimento cirúrgico, trauma ou durante as infecções, o FNTα é um dos mediadores mais precoces e potentes da resposta inflamatória. Embora sua meia-vida plasmática seja de apenas 20 minutos, é suficiente para provocar mudanças metabólicas e hemodinâmicas importantes e ativar distalmente outras citocinas. O FNTα é um potente indutor de metabolismo muscular e caquexia, por estimular a lipólise e inibir a lipoproteina lipase. Outras ações do FNTα consistem em: ativar a coagulação, estimular a expressão ou liberação de moléculas de adesão, PGE2, fator ativador de plaquetas, glicocorticoides e eicosanóides, e influenciar a apoptose celular ^4,5.

O FNTα apresenta grande afinidade por receptores solúveis de FNT (sFNTRs), que são derivados dos domínios extracelulares dos FNTRs. A ativação de sFNTRs produz resposta antagonista endógena à atividade sistêmica excessiva do FNTα. Entretanto, deve-se perceber que os sFNTRs podem causar efeitos indesejáveis, pois servem como transportadores ou reservas bioativas de FNTα na circulação ¹.

FATOR TRANSFORMADOR DE CRESCIMENTO β (FTC β )

O FTCβ é uma citocina anti-inflamatória, com cerca de 13 kDa e 112 aminoácidos em sua composição. Compreende cinco isoformas diferentes: FTCβ1 a β5. O FTCβ1 é encontrado em meninges, plexo coroide e gânglios e nervos periféricos. O FTCβ inibe a produção de IL-1, IL-2, IL-6 e FNT, e induz IL-1AR. Seu RNA mensageiro é induzido após axotomia e pode estar envolvido em um mecanismo de retroalimentação negativa para limitar a ativação glial. O FTCβ1 também impede que os macrófagos sintetizem óxido nítrico, sendo este último fortemente implicado no desenvolvimento da dor neuropática ^3,4.

CITOCINAS E NOCICEPÇÃO

A dor e o sistema imunológico influenciam-se mutuamente, o que torna difícil determinar se o bloqueio da nocicepção contribui para a redução da produção de citocinas pró-inflamatórias, ou vice-versa, com a redução da formação de citocinas pró-inflamatórias resultando em dor menos intensa ²⁵.

A ideia tradicional do microambiente pós-trauma revela que a migração de leucócitos associados à inflamação é responsável por secretar mediadores químicos que produzem dor. Entretanto, evidências atuais sugerem que a função da resposta inflamatória na geração de dor não é limitada apenas a efeitos produzidos pela migração de leucócitos. Desse modo, acredita-se que as citocinas pró-inflamatórias que participam do processo nóxico podem ter origem em células imunológicas, neuronais e gliais (micróglia e astrócitos), tanto no sistema nervoso periférico quanto no central, e que essas moléculas podem desencadear efeitos em curto e longo prazo, com eventual hiperexcitabilidade crônica e alterações na expressão fenotípica dos nociceptores, processamento anormal dos sinais nóxicos e exacerbação dos processos de dor. Esses efeitos são causados diretamente pelas citocinas ou por mediadores formados sob seu controle ^26-28.

As primeiras citocinas formadas após lesão tecidual ou infecção são IL-1β e FNTα, as quais atuam diretamente sobre receptores específicos dos neurônios sensitivos e levam à síntese "em cascata" de outros efetores, como outras citocinas, quimiocinas, prostanoides, neurotrofinas, óxido nítrico, cininas, lipídeos, trifosfato de adenosina (ATP) e membros da via do complemento. Esses elementos, por sua vez, causam proliferação e hipertrofia de células gliais no sistema nervoso central, com a liberação de citocinas pró-inflamatórias relevantes, como FNTα, IL-1β e IL-6, formando uma rede complexa de ativação interdependente ^3,25,27,28.

O FNTα reduz o limiar para a ativação de fibras nervosas periféricas do tipo C relativas a estímulos mecânicos, através de extravasamento de plasma, gerando alodínia mecânica. Ele aumenta as correntes iônicas nos canais de sódio resistentes à tetrodotoxina nos neurônios do gânglio da raiz dorsal (GRD) através da ativação de receptores FNTR1 e da proteinoquinase ativada por mitógeno p38 (p38 MAPK). Este, em geral, é encontrado junto aos canais de sódio Nav1.8 no GRD, e sua fosforilação direta provoca aumento na densidade de corrente, o que contribui para dor inflamatória e neuropática. O FNT também atua na condutância dos canais de potássio por meio da ativação da PKC, o que afeta a capacidade de as células gliais permitirem a saída de potássio intracelular e removerem o glutamato liberado após um estímulo, resultando em maior vulnerabilidade neuronal ^2,29.

A SP atua como um neurotransmissor, neuromodulador ou fator trófico por meio da ligação aos receptores neurocinina-1. O peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) é um potente vasodilatador e também está envolvido na indução da dor. A IL-1β estimula a liberação de SP e CGRP, enquanto a IL-6 favorece a síntese de SP em neurônios sensitivos. O FNT induz a produção de SP em gânglios simpáticos. A IL1β também ativa os receptores B1 de bradicinina, gerando hiperalgesia térmica. O FNT e a IL-1β ativam os receptores B2, causando hiperalgesia inflamatória. A própria bradicinina pode induzir a secreção de FNT e IL-1β a partir de macrófagos, formando um ciclo vicioso de nocicepção. É importante notar que a IL-1β isolada é incapaz de estimular os neurônios do GRD, porém, com IL-6 e FNTα, produz aumento rápido da sensibilidade de TRPV1 e da liberação de CGRP, o que leva à sensibilização térmica. O FNT, a IL-1β e a IL-6 são potentes indutores da ciclo-oxigenase-2 e, em consequência, da PGE2, tanto no local da lesão quanto na medula espinal, aumentando a sensibilidade dos neurônios a estímulos dolorosos químicos, térmicos e mecânicos. Além disso, muitas ações de FNTα e IL-1β são realizadas pelo NGF, através da ligação aos receptores de tirosinocinase-A (trkA). Nos tecidos inflamados, o NGF promove proliferação, degranulação e liberação de mediadores inflamatórios dos macrófagos, inclusive o próprio NGF, gerando um ciclo de autoativação. No sistema nervoso, o NGF atua tanto periférica quanto centralmente, por meio de alteração genética e regulação pós-translacional de receptores e canais iônicos (como TRPV1, PKA, PKC, MAPK e canais de sódio resistentes à tetrodotoxina), induzindo hiperalgesia térmica e mecânica. O NGF também pode provocar sensibilização periférica pela ativação da 5-lipoxigenase, a qual converte ácido araquidônico em leucotrienos, e estes tornam os aferentes nociceptivos excitáveis a estímulos térmicos e mecânicos ^{2,25,28,30-32}.

As quimiocinas são proteínas pequenas, secretadas por células sanguíneas periféricas, neurônios ou células gliais, exercendo a maior parte das funções através da ativação de receptores acoplados à proteína-G (CCR1, CCR2, CCR5, CXCR3, CXCR4 e CX3CR1). São responsáveis primariamente pela migração de leucócitos ao local da lesão tecidual ou infecção, mas também participam da transmissão sináptica e da formação de sistemas de segundo mensageiro em neurônios e células da glia, favorecendo o processo nóxico. Com base na presença e na posição dos primeiros resíduos de cisteína, faz-se uma classificação em quatro grupos: quimiocinas CC (RANTES, MCP-1/CCL2, MIP-1α e MIP-1β), que possuem duas cisteínas adjacentes; quimiocinas CXC (IL-8, SDF1), com um aminoácido entre os dois resíduos de cisteína; quimiocinas C (linfotactina); e quimiocinas CX3C (fractalquina), com três aminoácidos entre duas cisteínas ^3,4,33.

As quimiocinas CXC, tais como SDF-1, agem através de receptores CXCR4 em neurônios e/ou astrócitos, influenciando a liberação de glutamato, e afetam a excitabilidade e a apoptose neuronal. A IL-8 provoca a expressão de GABA em sinapses centrais. A MCP-1/CCL2 modifica negativamente as correntes induzidas por GABA e/ou facilita eventos excitotóxicos no sistema nervoso central de ratos ^2,34.

A MCP-1/CCL2 está distribuída principalmente nos neurônios do gânglio da raiz dorsal e do corno dorsal da medula espinal. Tem alta afinidade pelos receptores CCR2 e é um potente quimiotático e ativador de monócitos, células-T, células matadoras naturais e eosinófilos. No gânglio da raiz dorsal, pode estimular os neurônios nociceptivos primários por processo autócrino e/ou parácrino, talvez devido a um fenômeno de excitação cruzada intragangliônica. Além disso, a MCP-1/CCL2 sintetizada no gânglio da raiz dorsal é deslocada para o corno dorsal da medula, onde altera a atividade de neurônios pós-sinápticos e células gliais, facilitando a transmissão nóxica ^2,3.

O efeito quimiotático de RANTES alcança uma variedade de leucócitos, incluindo monócitos, macrófagos, micróglia, células-T, eosinófilos, basófilos e neurônios do gânglio da raiz dorsal, através de receptores CCR1, CCR3 e CCR5. A RANTES tem sua importância nas neuropatias periféricas dolorosas associadas ao HIV-1, aumentando a entrada de cálcio nos neurônios sensitivos através de CCR5 ³⁵.

A MIP-1α tem maior afinidade pelos receptores CCR1, CCR3 e CCR5, e produz mobilização de cálcio em astrócitos, neurônios e leucócitos, aumentando a excitabilidade. Particularmente, sua ativação de receptores CCR1 provoca dessensibilização dos neurônios do gânglio da raiz dorsal aos agonistas de receptores opioides µ, provavelmente por reduzir a quantidade desses receptores na membrana. Também atua sobre os receptores TRPV1 dos neurônios nociceptivos, exacerbando a sensibilidade térmica ^2,28.

A fractalquina é o único membro da família CX3C, composta por 373 aminoácidos. É expressa na membrana plasmática de células endoteliais, macrófagos, células dendríticas e de quase todos os neurônios sensitivos e do corno dorsal da medula espinal. Após sofrer ação da enzima catepsina-S, sua forma solúvel é liberada e funciona como agente quimiotático para células-T, monócitos, células matadoras naturais e micróglia. Supõe-se que a fractalquina solúvel ative os receptores CX3CR1, presentes exclusivamente na micróglia do sistema nervoso central, levando à fosforilação da enzima p38 MAPK, com consequente liberação de mediadores inflamatórios, estabelecendo, assim, um sistema de retroalimentação positiva que pode contribuir para um estado de dor crônica ^2,33.

Na medula espinal, o FNT e a IL-1β provocam aumento da atividade dos receptores AMPA ou NMDA, enquanto a IL-1β e a IL-6 inibem as correntes iônicas induzidas por GABA e glicina nos nociceptores da lâmina-II de Rexed, o que demonstra, claramente, que essas citocinas pró-inflamatórias favorecem o aumento da excitabilidade dos neurônios ³⁶. O FNT também reduz a expressão do gene transportador de glutamato e a recaptação de glutamato por outros transportadores gliais, o que estimula o processamento nóxico espinal ³⁷. Nos neurônios do hipocampo, o FNT promove maior expressão da subunidade GluR1 de receptores AMPA na superfície celular. Esse fato é acompanhado por uma redução da subunidade GluR2, que, supostamente, é o resultado do aparecimento rápido de canais AMPA/KA permeáveis ao cálcio e da menor concentração de receptores AMPA impermeáveis ao cálcio na membrana neuronal. O aumento na expressão de receptores AMPA é mediado por FNTR1 e demanda a ação da inositol trifosfato quinase. Essas mudanças provocadas na densidade dos receptores AMPA induzidas pelo FNT glial podem ser responsáveis pelo rearranjo das sinapses neuronais ².

Contrariamente aos efeitos nociceptivos descritos sobre as citocinas pró-inflamatórias, o FNTα, a IL-1β e a IL-6 também estimulam a síntese de receptores e peptídeos opioides no gânglio da raiz dorsal, que são axonalmente transportados aos tecidos periféricos inflamados, contribuindo para a analgesia. Com o mesmo intuito, as quimiocinas aumentam o número de leucócitos carreadores de peptídeos opioides no local lesionado ^38,39.

CONCLUSÃO

Muitos trabalhos clínicos têm utilizado anticorpos para neutralizar citocinas específicas no tratamento de acidente vascular encefálico, doença de Alzheimer, doenças autoimunes, cicatrização de feridas e esclerose lateral amiotrófica, assim como o uso local ou sistêmico de citocinas anti-inflamatórias ou de antagonistas de citocinas pró-inflamatórias (como glicocorticoides, talidomida e pentoxifilina) na dor crônica. Esses antagonistas ou citocinas anti-inflamatórias poderiam romper o ciclo de hiperexcitabilidade dos neurônios sensitivos, promovendo uma nova abordagem terapêutica não opioide para a dor patológica causada por inflamação ou lesão nervosa periférica ^{2, 3, 5, 28}.

Submetido em 5 de junho de 2010.

Aprovado para publicação em 23 de outubro de 2010.

Recebido da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (EPM/UNIFESP), SP

• 01. Lin E, Calvano SE, Lowry SF - Inflammatory cytokines and cell response in surgery. Surgery, 2000;127:117-126.
• 02. Sommer C, White F - Cytokines, Chemokines, and Pain, em: Beaulieu P, Lussier D, Porreca F et al. - Pharmacology of Pain. 1st Ed, Seattle, IASP Press, 2010;279-302.
• 03. Zhang JM, An J - Cytokines, inflammation, and pain. Int Anesthesiol Clin 2007;45:27-37.
• 04. Curfs JH, Meis JF, Hoogkamp-Korstanje JA - A primer on cytokines: sources, receptors, effects, and inducers. Clin Microbiol Rev, 1997;10:742-780.
• 05. Raeburn CD, Sheppard F, Barsness KA et al. - Cytokines for surgeons. Am J Surg, 2002;183:268-273.
• 06. Wolf G, Livshits D, Beilin B et al. - Interleukin-1 signaling is required for induction and maintenance of postoperative incisional pain: genetic and pharmacological studies in mice. Brain Behav Immun, 2008;22:1072-1077.
• 07. Song P, Zhao ZQ, Liu XY - Expression of IL-2 receptor in dorsal root ganglion neurons and peripheral antinociception. Neuroreport, 2000;11:1433-1436.
• 08. Guo H, Zhao ZQ - Inhibition of nociceptive withdrawal reflex by microinjection of interleukin 2 into rat locus coeruleus. Neuropeptides, 2000;34:216-220.
• 09. Ali G, Boldrini L, Lucchi M et al. - Treatment with interleukin-2 in malignant pleural mesothelioma: immunological and angiogenetic assessment and prognostic impact. Br J Cancer, 2009;101:1869-1875.
• 10. Chavez AR, Buchser W, Basse PH et al. - Pharmacologic administration of interleukin-2. Ann N Y Acad Sci 2009;1182:14-27.
• 11. Ohira M, Ishiyama K, Tanaka Y et al. - Adoptive immunotherapy with liver allograft-derived lymphocytes induces anti-HCV activity after liver transplantation in humans and humanized mice. J Clin Invest, 2009;119:3226-3235.
• 12. Sellier P, Lafuente-Lafuente C, Bergmann JF - Interleukin-2 therapy in patients with HIV infection. N Engl J Med, 362:270-271.
• 13. Kurtz DM, Tschetter LK, Allred JB et al. - Subcutaneous interleukin-4 (IL-4) for relapsed and resistant non-Hodgkin lymphoma: a phase II trial in the North Central Cancer Treatment Group, NCCTG 91-78-51. Leuk Lymphoma, 2007;48:1290-1298.
• 14. O'Byrne PM - Cytokines or their antagonists for the treatment of asthma. Chest, 2006;130:244-250.
• 15. Ren X, Li J, Zhou X et al. - Recombinant murine interleukin 4 protein therapy for psoriasis in a transgenic VEGF mouse model. Dermatology, 2009;219:232-238.
• 16. Yorimitsu M, Nishida K, Shimizu A et al. - Intra-articular injection of interleukin-4 decreases nitric oxide production by chondrocytes and ameliorates subsequent destruction of cartilage in instability-induced osteoarthritis in rat knee joints. Osteoarthritis Cartilage, 2008;16:764-771.
• 17. Gebhard F, Pfetsch H, Steinbach G et al. - Is interleukin 6 an early marker of injury severity following major trauma in humans? Arch Surg, 2000;135:291-295.
• 18. Hong JY, Lim KT - Effect of preemptive epidural analgesia on cytokine response and postoperative pain in laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancer. Reg Anesth Pain Med, 2008;33:44-51.
• 19. Kato M, Suzuki H, Murakami M et al. - Elevated plasma levels of interleukin-6, interleukin-8, and granulocyte colony-stimulating factor during and after major abdominal surgery. J Clin Anesth 1997;9:293-298.
• 20. Asadullah K, Sabat R, Friedrich M et al. - Interleukin-10: an important immunoregulatory cytokine with major impact on psoriasis. Curr Drug Targets Inflamm Allergy, 2004;3:185-192.
• 21. Docke WD, Asadullah K, Belbe G, et al. - Comprehensive biomarker monitoring in cytokine therapy: heterogeneous, time-dependent, and persisting immune effects of interleukin-10 application in psoriasis. J Leukoc Biol 2009;85:582-593.
• 22. Lee M, Park H, Youn J et al. - Interleukin-10 plasmid construction and delivery for the prevention of type 1 diabetes. Ann N Y Acad Sci 2006;1079:313-319.
• 23. Min CK, Kim BG, Park G et al. - IL-10-transduced bone marrow mesenchymal stem cells can attenuate the severity of acute graft-versus-host disease after experimental allogeneic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant, 2007;39:637-645.
• 24. Pott GB, Sailer CA, Porat R et al. - Effect of a four-week course of interleukin-10 on cytokine production in a placebo-controlled study of HIV-1-infected subjects. Eur Cytokine Netw 2007;18:49-58.
• 25. Shavit Y, Fridel K, Beilin B - Postoperative pain management and proinflammatory cytokines: animal and human studies. J Neuroimmune Pharmacol 2006;1:443-451.
• 26. Watkins LR, Maier SF - Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states. Physiol Rev, 2002;82:981-1011.
• 27. Obata H, Eisenach JC, Hussain H et al. - Spinal glial activation contributes to postoperative mechanical hypersensitivity in the rat. J Pain, 2006;7:816-822.
• 28. Miller RJ, Jung H, Bhangoo SK et al. - Cytokine and chemokine regulation of sensory neuron function. Handb Exp Pharmacol, 2009;(194):417-449.
• 29. Hudmon A, Choi JS, Tyrrell L et al. - Phosphorylation of sodium channel Na(v)1.8 by p38 mitogen-activated protein kinase increases current density in dorsal root ganglion neurons. J Neurosci 2008;28:3190-3201.
• 30. McMahon S, Bennett D, Bevan S - Inflammatory Mediators and Modulators of Pain, em: McMahon S, Koltzenburg M - Wall and Melzacks Textbook of Pain. 5th Ed, Philadelphia, Elsevier Churchill Livingstone, 2006;49-72.
• 31. Buvanendran A, Kroin JS, Berger RA et al. - Upregulation of prostaglandin E2 and interleukins in the central nervous system and peripheral tissue during and after surgery in humans. Anesthesiology, 2006;104:403-410.
• 32. Cunha TM, Verri WA Jr, Fukada SY et al. - TNF-alpha and IL-1beta mediate inflammatory hypernociception in mice triggered by B1 but not B2 kinin receptor. Eur J Pharmacol, 2007;573:221-229.
• 33. Abbadie C, Bhangoo S, De Koninck Y et al. - Chemokines and pain mechanisms. Brain Res Rev, 2009;60:125-134.
• 34. Miller RJ, Banisadr G, Bhattacharyya BJ - CXCR4 signaling in the regulation of stem cell migration and development. J Neuroimmunol 2008;198:31-38.
• 35. Bhangoo S, Ren D, Miller RJ et al. - Delayed functional expression of neuronal chemokine receptors following focal nerve demyelination in the rat: a mechanism for the development of chronic sensitization of peripheral nociceptors. Mol Pain, 2007;3:38.
• 36. Kawasaki Y, Zhang L, Cheng JK et al. - Cytokine mechanisms of central sensitization: distinct and overlapping role of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in regulating synaptic and neuronal activity in the superficial spinal cord. J Neurosci 2008;28:5189-5194.
• 37. Niederberger E, Schmidtko A, Coste O et al. - The glutamate transporter GLAST is involved in spinal nociceptive processing. Biochem Biophys Res Commun, 2006;346:393-399.
• 38. Puehler W, Zollner C, Brack A et al. - Rapid upregulation of mu opioid receptor mRNA in dorsal root ganglia in response to peripheral inflammation depends on neuronal conduction. Neuroscience, 2004;129:473-479.
• 39. Rittner HL, Brack A, Stein C - The other side of the medal: how chemokines promote analgesia. Neurosci Lett, 2008;437:203-208.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Abr 2011
• Data do Fascículo
  Abr 2011

Histórico

• Recebido
  05 Jun 2010
• Aceito
  23 Out 2010