Terapia lipídica com dois agentes na intoxicação por ropivacaína: estudo experimental em suínos

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVE: Compare hemodynamic changes after ropivacaine-induced toxicity followed by treatment with two lipid emulsions in swine. METHODS: Large White pigs were anesthetized with thiopental, followed by intubation, and kept on mechanical ventilation. Hemodynamic variables at rest were recorded with invasive pressure monitoring and pulmonary artery catheterization. After 30 minutes, 7 mg.kg-1 ropivacaine were injected intravenously and new hemodynamic measurements were performed within one minute. The animals were then randomly allocated into three groups and received: 4 mL.kg-1 saline solution, or 4 mL.kg-1 lipid emulsion with long-chain triglycerides, or 4 mL.kg-1 lipid emulsion with long-and medium-chain triglycerides. Hemodynamic changes were reevaluated at 5, 10, 15, 20 and 30 minutes. RESULTS: Ropivacaine-induced toxicity mainly caused a drop in blood pressure and cardiac index without significant changes in vascular resistance. Therapy with lipid emulsions restored blood pressure primarily through increased vascular resistance, as cardiac index showed no significant improvement. Lipid emulsion with medium-chain triglycerides caused a greater increase in vascular resistance, particularly pulmonary. CONCLUSION: In groups receiving lipid emulsions, hemodynamic results were better than in control group. There were no differences in systemic arterial pressure and cardiac index between animals receiving lipid emulsion with long-chain triglycerides and mixed long- and medium-chain triglycerides.

Anesthetics, Local; Accidents; Fat Emulsions, Intravenous; Swine

JUSTIFICATIVAS Y OBJETIVO: Comparar las alteraciones hemodinámicas después de la intoxicación con ropivacaína seguida de terapia con dos emulsiones lipídicas en cerdos. MÉTODO: Cerdos de la raza Large White que fueron anestesiados con tiopental, intubados y mantenidos bajo ventilación mecánica. Las variables hemodinámicas de reposo se registraron por medio de la presión invasiva y la cateterización de la arteria pulmonar. Después de 30 minutos, se inyectaron 7 mg.kg-1 de ropivacaína por vía venosa y nuevas medidas hemodinámicas se tomaron en un minuto. Los animales se dividieron entonces aleatoriamente en tres grupos y recibieron: 4 mL.kg-1 de solución salina, 4 mL.kg-1 de solución lipídica con triglicéridos de cadena larga y 4 mL.kg-1 de solución lipídica con triglicéridos de cadena media y larga. Las alteraciones hemodinámicas fueron nuevamente calculadas a los 5, 10, 15, 20 y 30 minutos. RESULTADOS: La intoxicación por ropivacaína ha causado la caída de la presión arterial y del índice cardíaco, principalmente, sin alteraciones importantes de las resistencias vasculares. La terapia con las emulsiones lipídicas ha restaurado la presión arterial principalmente por medio del aumento de las resistencias vasculares, una vez que el índice cardíaco no tuvo una mejoría expresiva. La emulsión lipídica con triglicéridos de cadena media causó un aumento superior de las resistencias vasculares, sobre todo en las pulmonares. CONCLUSIONES: En los grupos que recibieron emulsiones lipídicas, los resultados hemodinámicos fueron mejores que en el grupo control. No se observaron diferencias de la presión arterial sistémica y del índice cardíaco entre los animales que recibieron la solución con triglicéridos de cadena larga y la mezcla de triglicéridos de cadena media y larga.

ANESTÉSICOS, Local, ropivacaína; ANIMAL, Cerdo; COMPLICACIONES, Inyección accidental; Emulsiones Grasas Intravenosas

ARTIGO CIENTÍFICO

Terapia lipídica com dois agentes na intoxicação por ropivacaína. Estudo experimental em suínos

Matheus Rodrigues Bonfim^I; Marcos De Simone Melo^II; Elisabeth Dreyer^III; Luís Fernando Affini Borsoi^IV; Thales Gê de Oliveira^V; Artur Udelsmann, TSA^VI

^IMestre; Doutorando em Ciências da Cirurgia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas (FCM-UNICAMP)

^IIDoutorando em Ciências da Cirurgia da FCM-UNICAMP

^IIIMestre; Enfermeira da Equipe Multiprofissional de Terapia Nutricional do Hospital de Clínicas (HC), UNICAMP

^IVAnestesiologista, HC-UNICAMP

^VME2, Departamento de Anestesiologia da FCM-UNICAMP

^VIProfessor Associado e Livre-Docente do Departamento de Anestesiologia da FCM-UNICAMP

^{Correspondência para}

RESUMO

OBJETIVO: Comparar alterações hemodinâmicas após intoxicação com ropivacaína seguida de terapia com duas emulsões lipídicas em suínos.

MÉTODO: Suínos da raça Large White foram anestesiados com tiopental, intubados e mantidos em ventilação mecânica. Variáveis hemodinâmicas de repouso foram registradas através de pressão invasiva e cateterização da artéria pulmonar. Após 30 minutos, 7 mg.kg^-1 de ropivacaína foram injetados por via venosa e novas medidas hemodinâmicas foram feitas em um minuto; os animais foram então aleatoriamente alocados em três grupos e receberam: 4 mL.kg^-1 de solução salina, 4 mL.kg^-1 de solução lipídica com triglicérides de cadeia longa e 4 mL.kg^-1 de solução lipídica com triglicérides de cadeia média e longa. As alterações hemodinâmicas foram reavaliadas aos cinco, 10, 15, 20 e 30 minutos.

RESULTADOS: A intoxicação pela ropivacaína causou queda da pressão arterial e do índice cardíaco, principalmente, sem importantes alterações das resistências vasculares. A terapia com as emulsões lipídicas restaurou a pressão arterial através, principalmente, do aumento das resistências vasculares, uma vez que o índice cardíaco não apresentou melhoria expressiva. A emulsão lipídica com triglicérides de cadeia média causou aumento superior das resistências vasculares, sobretudo pulmonares.

CONCLUSÃO: Nos grupos que receberam emulsões lipídicas os resultados hemodinâmicos foram melhores do que no grupo controle; não foram observadas diferenças da pressão arterial sistêmica e do índice cardíaco entre os animais que receberam a solução com triglicérides de cadeia longa e a mistura de triglicérides de cadeia média e longa.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local, ropivacaína; ANIMAL, Porco; COMPLICAÇÕES, Injeção acidental; Emulsões Gordurosas Intravenosas

INTRODUÇÃO

Os anestésicos locais (AL) são agentes largamente usados na prática médica. Embora muitos progressos tenham sido obtidos nos últimos anos quanto às drogas e aos métodos para sua administração, efeitos adversos e complicações ainda acontecem e, apesar de raros, podem comprometer o prognóstico do paciente. Em estimativa de 2006, a incidência desses eventos foi de 7,5 - 20:10.000 bloqueios periféricos e 4:10.000 peridurais¹. Em caso de injeção venosa acidental de grandes doses, as mais temidas repercussões são no sistema nervoso central e no aparelho cardiovascular. As primeiras precedem o quadro cardiovascular e vão desde um gosto metálico na boca a zumbidos, podendo evoluir até convulsões e coma; as segundas são caracterizadas por decréscimo da contratilidade cardíaca, perda do tônus vasomotor, colapso cardiovascular, arritmias de difícil reversão e até assistolia². Vários fatores podem influenciar a gravidade da toxicidade sistêmica dos AL, incluindo fatores de risco individuais do paciente, medicações concorrentes, localização e técnica do bloqueio, bem como o agente usado, sua dose e seu volume³. A bupivacaína ainda é o AL mais empregado nas anestesias locorregionais. Albright, em editorial de 1979 da revista Anesthesiology, chamou a atenção para a gravidade das intoxicações por esse agente⁴. A partir de então, esforços foram feitos inicialmente para encontrar drogas menos tóxicas: em 1996 surgiu a ropivacaína, agente com menor lipossolubilidade e vendido somente com seu isômero levógiro, características essas que lhe conferem um perfil de segurança significativamente melhor⁵. Embora os resultados tenham sido encorajantes, acidentes ainda continuam a acontecer, podendo até manifestar-se tardiamente após o bloqueio⁶. A etapa seguinte foi buscar um agente específico para tratar os acidentes por injeção inadvertida intravascular de grandes doses de AL. Em 1998, Weinberg e col., em estudo preliminar, demonstraram que as emulsões lipídicas (EL), usadas desde 1961 em nutrição parenteral, eram capazes de atenuar, em ratos, a cardiotoxicidade da bupivacaína⁷ e confirmaram em 2003, em cães, seus achados⁸. Desde então o uso de EL como antídoto tem ganhado aval no cenário clínico internacional, sendo já recomendação de sociedades de Anestesiologia de vários países^3,9,10. Com efeito, a terapia lipídica tem se mostrado mais efetiva nos casos de ressuscitação pós-intoxicação do que as terapias convencionais¹¹, mas alguns limites já foram identificados e, em casos de intoxicação acompanhados de hipóxia importante, essas soluções aparentemente comprometem o retorno da função cardíaca normal¹⁰. As EL disponíveis para nutrição parenteral podem ter em sua composição triglicérides de cadeia longa ou uma mistura de triglicérides de cadeia média e longa; outras podem conter ainda óleo de oliva e óleo de peixe. Mazoit e col. verificaram in vitro que as EL com triglicérides de cadeia longa têm maior capacidade de ligação aos anestésicos locais¹² e, por essa razão, poderiam ser mais efetivas como antídoto em casos de intoxicações.

OBJETIVO

O objetivo deste estudo foi avaliar as alterações hemodinâmicas em suínos submetidos a intoxicação com ropicavacaína e tratados com dois tipos de EL: uma com triglicérides de cadeia longa, a outra com 50% de triglicérides de cadeia média e 50% de cadeia longa.

MÉTODO

O protocolo foi aprovado pelo Comitê de Ética no Uso de Animais do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas. Trinta suínos da raça Large White, pesando entre 20 e 25 kg, foram submetidos a jejum sólido durante a noite com livre acesso a água. Na manhã do estudo os animais foram pré-medicados com 10 mg.kg^-1 por via intramuscular de cetamina, em seguida foram pesados e tiveram sua superfície corpórea calculada através da fórmula¹³ SC (m²)= (9 x peso em gramas^2/3) x 10^-4, sendo o resultado inserido no sistema do monitor AS/3 Engstrom^® para posterior cálculo dos índices hemodinâmicos. Posteriormente foi feita punção venosa na orelha e induzida a anestesia com tiopental sódico a 2,5% na dose de 25 mg.kg^-1. Os animais foram intubados e mantidos em ventilação controlada mecânica em circuito com reinalação parcial, volume corrente de 15 mL.kg^-1, e a frequência respiratória ajustada para obtenção de uma ETCO₂ entre 32-34 mm Hg. Uma mistura de ar e O₂ 100% foi usada para manter a saturação de O₂ da hemoglobina acima de 97%, medida com oxímetro de pulso posicionado na língua. Foi instalado um eletrocardioscópio em derivação DII para monitoração do ritmo cardíaco. A anestesia foi mantida com isoflurano na concentração de 1% na fração expirada. Foi feita anestesia local com 5 mL de lidocaína a 1% sem vasoconstritor na porção interna do membro inferior esquerdo para dissecação da artéria e das veias femorais para cateterização e medida contínua da pressão arterial, introdução de cateter Swan-Ganz 7F locado em ramo da artéria pulmonar por verificação do aspecto morfológico da curva obtida. As seguintes variáveis foram medidas: pressão arterial média (PAm), frequência cardíaca (FC), pressão venosa central (PVC), índice cardíaco (IC), pressão média da artéria pulmonar (PAPm), pressão capilar pulmonar (PCP), índice da resistência vascular sistêmica (IRVS) e pulmonar (IRVP). Após 30 minutos de estabilização, foram tomadas medidas hemodinâmicas de repouso (M₀); na sequência foram administrados por via venosa 7 mg.kg^-1 de ropivacaína a 1% em 30 segundos. Um minuto depois foram tomadas novas medidas hemodinâmicas (M₁). Os animais foram então aleatoriamente alocados em três grupos e foram administrados após M₁ e em 1 minuto: no grupo controle (CTRL), 4 mL.kg^-1 de solução salina 0,9%; no grupo LCT, 4 mL.kg^-1 da solução lipídica contendo triglicerídeos de cadeia longa; e no grupo MCT, 4 mL.kg^-1 de solução lipídica contendo 50% de triglicérides de cadeia média e 50% de triglicérides de cadeia longa. Novas medidas hemodinâmicas foram tomadas aos cinco, 10, 15, 20 e 30 minutos após intoxicação (M₅ a M₃₀, respectivamente). Para comparar as variáveis numéricas entre os três grupos no tempo basal foi usado o teste de Kruskal-Wallis. Para comparar as medidas longitudinais entre os grupos e os tempos foi usada a análise de variância para medidas repetidas (Anova), seguida do teste de comparação múltipla de Tukey, para comparar os grupos em cada momento, e do teste de perfil por contrastes, para analisar a evolução entre as avaliações em cada grupo. O nível de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%.

RESULTADOS

A Tabela I a seguir mostra as médias e os desvios padrões (DP) do peso e da superfície corpórea (SC) nos grupos estudados. Não houve diferenças significativas entre os grupos.

A Figura 1 mostra que após a intoxicação houve queda significativa da pressão arterial média nos três grupos; em CTRL a pressão retornou a valores semelhantes a M₀ a partir de M₁₀; já em LCT eles tornaram-se superiores a M₀ em M₁₀, o mesmo que em MCT em M₅, e assim se mantiveram (p < 0,001). Os valores em CTRL foram inferiores aos de LCT e MCT até M₃₀ e não houve diferença entre LCT e MCT (p < 0,001).

Conforme se observa na Figura 2, após a intoxicação houve queda da frequência cardíaca nos três grupos; em CTRL ela se manteve inferior ao repouso até M₃₀; em LCT e MCT ela retornou a valores semelhantes a M₀ a partir de M₅ (p=0,02). Não houve diferenças entre LCT e MCT e os valores de CTRL foram inferiores aos de LCT em M₁₀ e aos de MCT em M₅ e M₁₀ (p < 0,001).

A Figura 3 mostra que após a intoxicação houve aumento da pressão venosa central nos três grupos. Em nenhum deles a PVC retornou a valores semelhantes aos de repouso: em CTRL, M₂₀ foi superior a M₃₀; em LTC, também M₁<M₅>M₁₀>M₁₅; e em MCT, M₁<M₅>M₁₀>M₁₅>M₂₀ (p < 0,001). Em CTRL ela foi inferior à de MCT de M₅ a M₁₅ e em LCT foi inferior à de MCT em M₁₅ e M₃₀ (p < 0,001).

Conforme a Figura 4, após a intoxicação houve queda do índice nos três grupos e esses não retornaram a semelhantes a M₀. Em CTRL os valores aumentaram em M₅, M₁₀, M₂₀ e M₃₀, em LTC somente em M₅ e em MCT em M₃₀ (p < 0,001). Não houve diferença entre os grupos (p = 0,38).

A Figura 5 demonstra que houve aumento da pressão média da artéria pulmonar nos três grupos imediatamente após a intoxicação e os valores não retornaram a semelhantes ao repouso. Em CTRL, a partir de M₁, os valores não se diferenciaram; em LCT, M₅>M₁ e M₁₅<M₂₀<M₃₀; em MCT, M₅>M₁ e M₁₅<M₂₀ (p<0,001). Os valores em CTRL foram inferiores a LCT de M₅ a M₂₀ e inferiores a MCT de M₅ a M₃₀; LCT foi inferior a MCT em M₂₀ e M₃₀ (p < 0,001).

Conforme se observa na Figura 6, houve aumento da pressão capilar pulmonar nos três grupos e os valores em M₀ foram inferiores a todas as demais medidas. Em CTRL, M₅>M₁₀>M₁₅ e M₂₀>M₃₀; em LCT, M₂₀>M₃₀; e em MCT, M₁<M₅, M₁₀>M₁₅ e M₂₀>M₃₀ (p = 0,035). Não houve diferenças entre os grupos (p = 0,45).

Segundo a Figura 7, em CTRL, os valores do índice de resistência vascular sistêmica de M₁₀, M₁₅ e M₂₀ foram superiores ao de repouso, além de M₁₅>M₂₀>M₃₀; em LCT, a partir de M₅, todos os valores foram superiores ao de M₀ e M₁<M₅<M₁₀>M₁₅ e M₂₀>M₃₀; em MCT, também a partir de M₅, todos os valores foram superiores ao de M₀ e M₁<M₅<M₁₀ (p < 0,001). Os resultados de CTRL foram inferiores aos de LCT e de MCT de M₅ a M₃₀ MCT apresentou em M₅ um valor inferior ao de LCT (p < 0,001).

A Figura 8 mostra que com a intoxicação foi observado em M₁ aumento do índice da resistência vascular pulmonar nos três grupos. Em CTRL, os valores em M₁ e M₅ foram superiores ao de M₀; em LCT todos os valores foram maiores do que M₀ e ainda M₁<M₅, M₁₀>M₁₅ e M₂₀>M₃₀; em MCT, também todos os valores foram superiores a M₀ e M₁<M₅ (p < 0,001). CTRL apresentou resultados inferiores aos de LCT de M₅ a M₂₀ e inferiores aos de MCT de M₅ a M₃₀; além disso, LCT teve resultados inferiores aos de MCT em M₅, M₁₅, M₂₀ e M₃₀ (p < 0,001).

DISCUSSÃO

A anestesia locorregional teve grandes avanços nos últimos anos. Novas drogas foram sintetizadas, novos meios de localização dos troncos nervosos foram postos em evidência e já fazem parte da clínica, de maneira a melhorar a qualidade do procedimento e diminuir as doses necessárias nos bloqueios. Tais cuidados não impediram totalmente a ocorrência de efeitos adversos e complicações; assim, procurou-se uma terapia mais específica para os casos de injeções intravasculares de grandes doses; nessa ótica surgiram as emulsões lipídicas. Três mecanismos têm sido propostos para explicar os efeitos desses agentes. O primeiro sugere o equilíbrio farmacocinético com a fase de expansão plasmática do lipídio, reduzindo os níveis das frações livres das drogas lipofílicas no plasma e, por consequência, a toxicidade. Esse efeito é obtido por quelação das moléculas de AL e é conhecido na literatura anglo-saxã por lipid sink¹⁴. O segundo é baseado na noção de que anestésicos locais são conhecidos por inibir a carnitina acetiltransferase, essencial no transporte dos ácidos graxos para o interior da mitocôndria¹⁵; a EL poderia sobrepujar essa inibição e o efeito metabólico da substância tóxica através do "efeito massa", de forma isolada, ou através de algum outro mecanismo ainda não conhecido. E o terceiro mecanismo baseia-se em que os ácidos graxos são conhecidos por aumentar os níveis de cálcio dos miócitos cardíacos e podem ativar, assim, uma via inotrópica direta^14,16. A hipótese de que as emulsões lipídicas com triglicérides de cadeias longas in vitro seriam mais eficazes¹⁵ motivou a realização deste trabalho para avaliar as repercussões hemodinâmicas em suínos intoxicados pela ropivacaína. Em nosso experimento não notamos diferenças significativas da pressão arterial usando EL com triglicérides de cadeia longa e a mistura com cadeia média e longa. A melhoria do quadro hemodinâmico deteriorado após injeção intravascular se fez, sobretudo, pelo aumento das resistências vasculares sistêmica e pulmonar nos porcos tratados com emulsão lipídica, resultado semelhante ao encontrado por Stojiljkovic e col.¹⁷, que estudaram as variações hemodinâmicas da infusão de lipídios em humanos, mas diferente do encontrado por Kearney e col.¹⁸. Neste estudo, o aumento das resistências se fez preponderantemente notar na circulação pulmonar, na qual, então, a EL com triglicérides de cadeia média teve valores significativamente superiores aos da solução com somente triglicérides de cadeia longa. O índice cardíaco não melhorou, resultado semelhante ao de Litonius e col.¹⁹ em estudo em suínos intoxicados com bupivacaína e mepivacaína, mas diferente do encontrado por Stehr e col., que relataram um efeito inotrópico positivo em estudo em corações isolados de ratos²⁰. As emulsões lipídicas melhoraram a pressão arterial após intoxicação com ropivacaína neste estudo, mas as soluções com triglicérides de cadeia longa e as com a mistura com triglicérides de cadeia média e longa não tiveram resultados de interesse diferentes. Muito ainda há que se investigar sobre o uso das emulsões lipídicas, mas, a julgar pela ausência de efeitos adversos até recentemente²¹, as expectativas são encorajantes, sendo até já recomendado para acidentes em caso de anestesia obstétrica²².

Submetido em 9 de novembro de 2011.

Aprovado para publicação em 9 de dezembro de 2011.

Recebido da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Campinas (FCM-Unicamp), São Paulo, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Set 2012
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  09 Nov 2011
• Aceito
  09 Dez 2011