Histoplasmose disseminada no Rio Grande do Sul

Disseminated histoplasmosis in Rio Grande do Sul

ARTIGO ARTICLE

Histoplasmose disseminada no Rio Grande do Sul

Disseminated histoplasmosis in Rio Grande do Sul

Gisela Unis; Flávio de Mattos Oliveira; Luiz Carlos Severo

Programa de Pós-graduação em Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Este trabalho descreve os aspectos epidemiológicos e clínico-laboratoriais de 111 casos de histoplasmose disseminada provenientes do Rio Grande do Sul, no período de 25 anos (1977-2002). Características da doença foram analisadas em pacientes com e sem aids. A aids foi doença predisponente em 70 (63,1%) pacientes. Nos dois grupos houve predomínio de homens, brancos, sem história de contato conhecido com microfocos contaminados com Histoplasma capsulatum var capsulatum. As principais manifestações clínicas foram de caráter sistêmico como febre e emagrecimento (presentes em 97,1 e 92,7% dos pacientes com e sem aids), seguidos de manifestações respiratórias e mucocutâneas. A soromicologia (positiva em 54,5 e 65,3% respectivamente) se mostrou um bom método de triagem diagnóstica. O alto índice de acometimento cutâneo no grupo com aids (44,3%) comparado com estudos norte-americanos (p<0,01) sugere que diferentes cepas do Histoplasma capsulatum possam ocasionar diferentes manifestações clínicas da doença.

Palavras-chaves: Histoplasmose disseminada. Histoplasma capsulatum var capsulatum. Aids. Infeccão oportunística. Estado do Rio Grande do Sul. Brasil.

ABSTRACT

This report describes epidemiological, clinical and laboratorial aspects of 111 cases of disseminated histoplasmosis from Rio Grande do Sul over a 25-year period (1977-2002). Aids and non-Aids patients were analyzed was the predisposing disease in 63.1% of the patients. In both groups there were mostly men, whitout evidence of exposure to microfoci contaminated with Histoplasma capsulatum. The main clinical features were systemic (fever and weight loss were present in 97.1 and 92.7% of aids and non-aids cases), followed by respiratory and mucocutaneous manifestations. Seromycology (positive in 54.5% and 65.3% in aids and non-aids cases) was useful as a screening test. The high index of cutaneous involvement in AIDS patients (44.3%) compared with North American reports (p <0.01) suggests that different strains of Histoplasma capsulatum may induce different clinical manifestations of the same disease.

Key-words: Disseminated histoplasmosis. Histoplasma capsulatum var capsulatum. Aids. Opportunistic infection. Rio Grande do Sul State. Brazil.

A histoplasmose clássica é uma micose sistêmica adquirida por inalação de microconídios da fase filamentosa do fungo Histoplasma capsulatum var capsulatum (H. capsulatum), de distribuição universal, predominando no continente americano, especialmente sudoeste dos Estados Unidos. Em indivíduos imunocompetentes, a infecção costuma ser assintomática e quando causa doença, é autolimitada. A histoplasmose pulmonar aguda é característica de indivíduos previamente hígidos, a histoplasmose pulmonar crônica se manifesta na presença de espaços aéreos enfisematosos e a doença disseminada (HD) costuma ocorrer em pacientes com alteração na imunidade celular¹².

Antes da pandemia de aids, a maioria dos casos de HD estava associada com estados imunossupressivos como linfoma, uso de drogas imunossupressoras; extremos de idade; ou sem causa conhecida⁶. Com o advento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), a aids se tornou a principal doença predisponente. O primeiro caso de HD em um paciente com aids foi relatado em 1982¹⁴. Com a crescente identificação desta associação, em 1987, o Centers for Disease Control and Prevention (CDC) expandiu a definição de aids para incluir histoplasmose extrapulmonar em indivíduos infectados pelo HIV³.

A histoplasmose é a micose endêmica mais comum em pacientes com aids, ocorrendo em 2 a 5 %²³. No Rio Grande do Sul, este índice foi de 0,9% (194/21519), englobando o período de 1987 a 2002¹⁶.

Identificar os aspectos epidemiológicos e clínico-laboratoriais dos pacientes com HD no Rio Grande do Sul no período de 25 anos e comparar características da doença entre pacientes com e sem aids justifica este trabalho.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram revisados 212 prontuários de pacientes atendidos pelo Laboratório de Micologia, Santa Casa Complexo Hospitalar, Porto Alegre (RS) num período de 25 anos (1977-2002). Os critérios para o diagnóstico de HD e inclusão no trabalho foram 1) doença clínica compatível em um residente do Rio Grande do Sul; 2) evidência laboratorial de histoplasmose, ou seja, cultivo positivo para H. capsulatum, achado histopatológico demonstrando elementos fúngicos consistentes com H. capsulatum ou presença de bandas H ou M por imunodifusão e 3) cultivo ou evidência histopatológica do H. capsulatum em uma localização extrapulmonar ou no caso de pacientes com aids, em qualquer sítio.

O material utilizado para diagnóstico foi soro, escarro, lavado broncoalveolar, sangue, biópsias de tecido acometido ou necropsia. A soromicologia foi realizada através de reação de imunodifusão radial dupla com antígenos padronizados e soros controles (IMMY, H60110, H50110). Os esfregaços em lâmina foram corados pela técnica de Gomori-Grocott com metenamina argêntica. O cultivo foi realizado através de semeadura em meios ágar-Sabouraud (DIFCO) cloranfenicol (União Química, 1%) e Mycosel^® (BBL), processado em capela de fluxo laminar classe IIB (Trox Brasil Ltda, modelo FLV, série 636) e incubados a 25ºC. Cultivos positivos para H. capsulatum foram confirmados pelo aspecto micromorfológico (macroconídios tuberculados) e caracterização do dimorfismo térmico, pela conversão para a fase leveduriforme em ágar infusão de cérebro-coração (BHI) a 37ºC. O sangue periférico foi processado através de hemocultivo com lise-centrifugação (Isolator, Wampole Laboratories^TM) com a função de recuperar células fagocitadas.

Os prontuários foram revisados retrospectivamente quanto aos seguintes aspectos: idade, sexo, raça, história epidemiológica, procedência, sinais e sintomas, tempo de sintomas até diagnóstico, condição associada ou predisponente, sítios infectados, soromicologia para histoplasmose, tratamento, evolução e complicações.

Os pacientes foram divididos em casos com aids e casos com ou sem outro fator de risco conhecido.

O trabalho foi comparado a estudos realizados nos Estados Unidos e Brasil com ênfase nos achados clínicos^{7 8 23 24}.

RESULTADOS

Cento e onze dos 212 pacientes preencheram os critérios de inclusão. A aids foi a doença predisponente em 70 (63,1%) pacientes. Os outros 41 pacientes apresentavam outro ou nenhum fator conhecido predispondo à doença disseminada (Tabela 1). Os fatores encontrados neste grupo foram diabetes (5,4%), doença linfoproliferativa (2,7%) e uso de droga imunossupressora (6,3%). Em 25 (22,5%) pacientes não se obteve conhecimento do fator predisponente.

HD em pacientes sem aids. Vinte e sete (65,9%) pacientes eram do sexo masculino, 39 (95,1%) eram brancos. A média de idade foi de 39,7 anos, variando de 18 meses a 77 anos (mediana de 38 anos). Cinco (12,2%) pacientes tiveram contato conhecido com microfocos contaminados com H. capsulatum, 27 (65,9%) pacientes eram procedentes da Grande Porto Alegre. O tempo de sintomas decorrido até o diagnóstico foi até um mês em 4 pacientes, de 1 a 11 meses em 22 e um ano ou mais em 11 pacientes. Não foi possível coletar este dado em 4 pacientes.

As manifestações clínicas de caráter sistêmico como febre, anorexia, emagrecimento e sudorese estiveram presentes em 38 (92,7%) pacientes, enquanto as manifestações respiratórias (tosse, expectoração, dispnéia) em 14 (34,1%). Vinte e oito pacientes tinham confirmação diagnóstica em uma localização, nove em duas localizações e 4 em três ou mais sítios.

Os sítios com exame micológico positivo estão demonstrados na tabela 2. Houve acometimento pulmonar em 12 (29,3%) pacientes, mucosa em 12 (29,3%), sistema monocítico-macrofágico em 9 (22%), adrenal em 9 (22%), sistema nervoso central em 7 (17,1%), cutâneo em 6 (14,6%) e laringe em cinco (12,2%).

Tratamento empírico para tuberculose ocorreu em 7 (17,1%) pacientes antes de terem o diagnóstico de histoplasmose. A anfotericina B foi utilizada como tratamento em 9 (22%) pacientes. Dos 41 pacientes acompanhados, oito (19,5%) morreram.

HD em pacientes com aids. Sessenta (85,7%) pacientes eram do sexo masculino e 62 (88,6%) eram brancos. A média de idade foi de 35 anos, variando de 20 a 57 anos (mediana de 33 anos). Somente quatro (5,7%) pacientes tiveram contato conhecido com microfocos contaminados com H. capsulatum, 61 (87,1%) pacientes eram procedentes da Grande Porto Alegre. O tempo de sintomas decorrido até o diagnóstico foi até um mês em 21 pacientes, de 1 a 11 meses em 35 e um ano ou mais em 4 pacientes. Não foi possível coletar este dado em 10 pacientes. Três pacientes deste grupo tiveram diagnóstico por necropsia.

As manifestações clínicas de caráter sistêmico estiveram presentes em 68 (97,1%) pacientes, enquanto as manifestações respiratórias em 43 (61,4%). Trinta e quatro pacientes tinham confirmação diagnóstica em uma localização, 23 em duas localizações e 13 em três ou mais sítios.

Os pacientes com aids apresentaram 44,3% de envolvimento cutâneo, sistema monocítico-macrofágico em 25 (35,7%), pulmonar em 23 (32,9%), sangüíneo em 17 (24,3%), mucosa em 10 (14,3%), sistema nervoso central em 6 (8,6%), adrenal em 2 (2,9%).

Além da histoplasmose, 43 (61,4%) pacientes apresentavam uma ou mais doenças associadas. Candidose oral, candidose esofágica ou sistêmica, herpes zoster, pneumocistose, tuberculose, criptococose, dermatofitose, toxoplasmose cerebral, sarcoma de Kaposi, molusco contagioso, criptosporidiose, endocardite estafilocóccica, condiloma plano e hepatite B foram diagnosticadas em freqüência decrescente (Tabela 3).

Tratamento empírico para tuberculose ocorreu em 18(25,7%) pacientes antes de terem o diagnóstico de histoplasmose. A anfotericina B foi utilizada como tratamento em 39 (55,7%) pacientes. Dos 70 pacientes acompanhados, vinte e sete (38,6%) morreram.

Aspectos radiológicos. As alterações radiológicas nos pacientes com comprometimento pulmonar comprovado pela presença do H. capsulatum, foram predominantemente infiltrado intersticial (82,6%) nos pacientes com aids e não houve padrão predominante nos pacientes sem aids. A tabela 4 descreve os achados radiológicos de todos os pacientes estudados. As radiografias de tórax eram anormais em pelo menos 61,4% dos casos com aids e 22% dos casos sem aids.

Avaliação micológica.HD em pacientes sem aids: a microscopia foi positiva em 36 (87,8%) casos, o cultivo em 17 (41,5%) casos, e a reação de imunodifusão radial dupla para H. capsulatum em 17 (65,3%) dos 26 pacientes que realizaram o exame. HD em pacientes com aids. A microscopia foi positiva em 56 (80%) casos, o cultivo em 36 (51,4%) casos, e a reação de imunodifusão radial dupla para H. capsulatum em 18 (54,5%) dos 33 pacientes que realizaram o exame (Tabela 1).

DISCUSSÃO

A histoplasmose é doença reconhecidamente endêmica no Rio Grande do Sul. O alto índice de positividade à histoplasmina²⁵, o isolamento do H. capsulatum de amostras de solo¹⁸, a identificação de todas formas clínicas da doença, a forma pulmonar aguda, a forma pulmonar cavitária crônica que dependem de grande inóculo de propágulos fúngicos e a doença em lactente corroboram esta idéia¹⁷.

Nas últimas décadas, devido ao acréscimo da população com imunidade celular deprimida, o número de casos da forma disseminada da micose sobrepujou as outras formas clínicas²⁴.

Com o surgimento da pandemia de infecção pelo HIV, a aids se tornou a doença predisponente mais freqüentemente associada à HD²⁴. No Rio Grande do Sul, no período de 1987 a 2002 foram notificados 194 (0,9%) casos de histoplasmose disseminada em uma população de 21.519 pacientes com aids¹⁶. Na presente série, setenta (63,1%) pacientes apresentavam aids como fator predisponente. Em 25 (22,5%) pacientes não foi encontrada doença predispondo à disseminação, o que pode ter justificativa em uma imunossupressão transitória⁶. Wheat refere 20% de pacientes sem fator de risco identificável e sugere defeitos não reconhecidos na imunidade celular²¹ ou mecanismos supressores da célula T mediados pelo H. capsulatum¹¹. A figura 1 apresenta os casos de HD desta série comparados com os casos notificados no Rio Grande do Sul.

A histoplasmose que se caracteriza por acometer extremos de idade na sua forma disseminada, não apresenta este comportamento em pacientes com aids já que a maioria destes adquirem a doença quando adulto jovem. Na presente série, no grupo sem aids a idade variou de 18 meses a 77 anos e no grupo com aids de 21 a 57 anos.

A alta incidência de casos na região urbana e a ausência de história recente de contato com microfocos contaminados com H. capsulatum indica que pacientes sintomáticos devem ser investigados mesmo sem este fator de risco.

O tempo decorrido do início dos sintomas até o diagnóstico etiológico foi maior que um mês em pelo menos 80,4% dos pacientes sem aids e em pelo menos 55,7% dos pacientes com aids. Este retardo diagnóstico decorre da HD ser confundida com outras doenças granulomatosas, especialmente tuberculose e com a própria aids¹², contribuindo para evolução desfavorável mesmo com terapêutica antifúngica adequada.

Os pacientes com aids apresentaram alto (44,3%) índice de acometimento cutâneo, quando comparados a estudos norte-americanos onde este não passou de 7%⁹. Outros estudos brasileiros também relataram alto índice de acometimento cutâneo em pacientes com aids, como 66% em São Paulo¹, 38,8% em Minas Gerais² e 56% no Rio Grande do Sul¹³. Os pacientes que tiveram o diagnóstico de histoplasmose com menos de um mês de sintomas manifestaram o mesmo padrão, evidenciando que as lesões cutâneas não foram decorrentes de retardo do diagnóstico com conseqüente avanço da doença. Este achado sugere a possibilidade de diferentes cepas do H. capsulatum¹⁰ serem responsáveis por diferentes manifestações clínicas⁹. O tropismo pelo sistema monocítico-macrofágico se explica por ser o H. capsulatum um fungo de parasitismo intracelular.

O achado radiológico não foi considerado um critério diagnóstico confiável para a micose uma vez que outras doenças que acometem freqüentemente imunodeprimidos, principalmente pacientes com aids têm características radiológicas semelhantes, como pneumocistose e tuberculose miliar. Por outro lado, a radiografia de tórax normal não exclui a doença^{4 14 24}. O envolvimento pulmonar foi considerado exclusivamente quando havia a presença de H. capsulatum em espécimes clínicos procedentes do trato respiratório inferior.

As manifestações do sistema nervoso central (SNC) ocorrem em 10 a 20% dos casos de histoplasmose disseminada. O cérebro, as meninges e a medula espinhal podem ser afetadas, como achado clínico isolado ou parte de uma disseminação progressiva²². Na presente série, o H. capsulatum foi evidenciado no SNC em 7 (17%) pacientes sem aids e 6 (8,6%) dos pacientes com aids, com mortalidade elevada, 42,9 e 66,7%, respectivamente. Entre os pacientes sem aids predominou a manifestação isolada do SNC, associada à derivação ventrículo-peritoneal (DVP) por hidrocefalia. Estes casos, embora freqüentes nesta série foram raramente relatados na literatura pela ausência de rotina micológica para o líquor^{5 15 19}. Nestes pacientes houve troca da DVP por repetidas obstruções da válvula, o que levou a recomendar-se para a neurocirurgia o hábito de enviar amostras de líquor para sorologia e cultivo, acarretando alta positividade diagnóstica. Nos pacientes com DVP, é preferível colher o líquor da válvula. Entre os pacientes com aids, predominou a dissseminação para múltiplos sítios, ocasionando maior índice de óbito apesar do diagnóstico mais precoce (Tabela 5).

O isolamento do H. capsulatum em cultivo é o padrão ouro para o diagnóstico micológico. É importante salientar que cultivos em meios seletivos devem fazer parte da rotina laboratorial para amostras potencialmente contaminadas ^{20 21}. Quanto à microscopia, a técnica de Gomori-Grocott permitiu a visualização dos elementos fúngicos em mais de 80% dos casos nesta série. Por outro lado, a soromicologia foi importante na triagem diagnóstica, mesmo tratando-se de pacientes imunodeprimidos.

Para finalizar, o fato da histoplasmose não apresentar achados clínico-radiológicos patognomônicos demanda alto índice de suspeição clínica por parte do médico. Da mesma forma, a investigação laboratorial deve ser ampla e não direcionada para um grupo de agentes infecciosos. Quanto ao diagnóstico histopatológico, é importante lembrar que o H. capsulatum pode não ser visualizado nos cortes corados pelo H&E, devido ao diminuto tamanho (2-5µm), tornando premente o uso de técnica específica para fungos.

Recebido em 22/12/2003

Aceito em 1/9/2004

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Dez 2004
• Data do Fascículo
  Dez 2004

Histórico

• Aceito
  09 Jan 2004
• Recebido
  22 Dez 2003