ESTUDO ONE-POT DA APLICAÇÃO DO CATALISADOR DE GRUBBS DE PRIMEIRA GERAÇÃO EM REAÇÕES DE METÁTESE DA PIPERINA E EUGENOL: A INFLUÊNCIA DA LIGAÇÃO DUPLA TERMINAL

ONE-POT STUDY OF THE APPLICATION OF CATALYST FIRST-GENERATION GRUBBS IN METATHESIS REACTIONS OF PIPERINE AND EUGENOL: THE INFLUENCE OF THE DOUBLE- BOND TERMINAL

Resumo

In this paper, the piperine (PIP) and eugenol (EUG) organic compounds were used as substrates in olefin metathesis reactions catalyzed by first-generation Grubbs catalyst (G1) - [RuCl₂(PCy₃)₂(=CHPh)], Cy is cyclohexyl and Ph is phenyl, in a one-pot system. The reactions occurred at 50 ºC, for 24, 48, or 96 h using the two substrates simultaneously in the ratio Ru:PIP:EUG of 1:1:1 and 1:10:10 mol. The results were evaluated by GC-MS, discussed in terms of the electronic and steric characteristics of the G1, and the structural proprieties of the substrates. In the Ru:PIP:EUG ratio of 1:1:1 mol, a dimeric species was observed for the olefin metathesis of EUG, in all time studied and in an additional experiment at 70 ºC for 48 h. When the Ru:PIP:EUG ratio was 1:10:10 mol, this dimer was not observed. Isomerization processes also were observed at all temperatures and catalyst:substrates ratio. The reaction yield increased with the raise of substrates amount. There was no cross-metathesis reaction. This fact was attributed to the chelating effect of the double coordination of the PIP to the catalyst.

Keywords:
olefin metathesis; Grubbs catalysts; piperine; eugenol.

INTRODUÇÃO

Os processos catalíticos são amplamente utilizados na indústria química a fim de viabilizar a produção de diversos produtos, sendo que mais de 80% de todos os produtos da indústria química são obtidos por algum processo catalítico.¹ A catálise, que consiste em uma reação mediada pela presença de um catalisador, pode ser classificada em dois tipos: catálise homogênea (o catalisador e os reagentes encontram-se na mesma fase) e catálise heterogênea (o catalisador e os reagentes encontram-se em fases distintas). A principal diferença entre elas consiste na fase dos catalisadores utilizados.²,³

Nos últimos anos, as reações de metátese de olefina, exemplo de catálise homogênea, vêm se configurando como importante ferramenta na elaboração de novas rotas industriais para a obtenção de importantes produtos petroquímicos, poliméricos, farmacêuticos e produtos químicos em gerais. Essas reações consistem no rearranjo dos átomos de carbono das olefinas, pelo qual as ligações duplas carbono-carbono são redistribuídas na presença de um catalisador.⁴-⁶

A ação dos catalisadores é fator primordial na reatividade dos substratos, visto que vários metais de transição utilizados na formação dos complexos apresentam afinidade por grupos funcionais ou por moléculas presentes no meio, sendo importante a utilização de catalisadores que reajam preferencialmente com a olefina do substrato.⁷,⁸

Nesse sentido, destacam-se os catalisadores de Schrock, que são complexos moleculares metálicos de molibdênio e tungstênio,⁹ e os catalisadores de Grubbs, à base de rutênio.¹⁰ Os catalisadores de Grubbs são um pouco menos ativos que os de Schrock, em contrapartida, são menos sensíveis a impurezas e a grupos funcionais, o que se configura como uma vantagem em relação aos catalisadores de Schrock.⁹-¹¹ Os catalisadores de Ru são amplamente utilizados por apresentarem tolerância a grupos funcionais, com baixa sensibilidade para umidade e oxigênio, possibilitando assim a reação de metátese com uma infinidade de substratos, bem como compostos naturais e bioativos.⁸,¹²-¹⁴

Os produtos naturais configuram-se como excelentes opções para produção de diversos produtos a serem utilizados industrialmente, pois apresentam grande disponibilidade, capacidade de renovação e baixo custo, podendo ser submetidos a diversos processos químicos, para obtenção de novos produtos.¹⁴,¹⁵

A piperina, ((2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-piperidin-1-ylpenta-2,4-dien-1-one), representada na Figura 1, é um alcaloide nitrogenado que apresenta em sua estrutura três subunidades: função amida, constituída por um anel piperidina com fração carbonil α-β insaturada; uma cadeia de butadieno e um grupo 1,3-benzodioxol, também chamado de núcleo piperonal.¹⁶,¹⁷ Considerada como principal metabólito secundário extraído do gênero Piper, é um composto natural da classe dos alcaloides, encontrados nos frutos das pimentas pertencentes à família Piperaceae, principalmente na pimenta preta (P. nigrum) e na pimenta longa (P. longum L.).¹⁷,¹⁸

Figura 1
Fórmula estrutural da piperina e do eugenol

Em seus estudos, França et al. realizaram uma ampla pesquisa em bancos de dados a respeito dos países que mais publicaram artigos científicos sobre a piperina, das áreas de maior aplicação e também de patentes depositadas com essa molécula. Esses autores observaram que as propriedades biológicas e farmacológicas da piperina têm sido destaque nas pesquisas em relação às reações de modificação da molécula, através de diferentes reações químicas,¹⁹ de forma a instigar pesquisas nesse sentido, de modificar a piperina para obtenção de produtos derivados, similares, mas com diferentes características.

As principais propriedades da piperina consistem em atividades antioxidante, anti-inflamatória, antitumoral e antimicrobiana, além de ser benéfica no tratamento da doença de chagas e da leishmaniose e ainda ser forte candidata a fármaco para a prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas e neurológicas.¹⁶-¹⁸,²⁰,²¹-²⁵

O eugenol (2-methoxy-4-prop-2-enylphenol) é um composto fitoquímico fenólico oriundo de óleos essenciais, tendo sido isolado pela primeira vez a partir do cravo-da-índia. Seu nome deriva do nome científico da espécie, Eugenia aromaticum, sendo também encontrado em outras plantas aromáticas como Cinnamomum verum, Ocimum basilicum, Cinnamomum tamala, Illicium anisatum, Melissa officinalis, Ocimum tenuifloruma e Myristica fragrans (Figura 1).²⁶,²⁷

Dentre os compostos fenólicos voláteis, o eugenol vem despertando interesse dos cientistas por possuir notáveis propriedades, tais como elevada lipossolubilidade, baixa toxicidade, atividades antipirética, analgésica, anti-inflamatória, antioxidante, antimicrobiana, anticâncer, neuroprotetora e atividade antifúngica.²⁶,²⁸-³¹

A piperina e o eugenol são olefinas que apresentam propriedades biológicas e farmacológicas bastante interessantes que podem ser consequência da classe de metabólitos à qual pertencem.

Com isso o objetivo deste trabalho é analisar a influência da ligação dupla terminal na reatividade da reação de metátese de olefina, utilizando-se o catalisador de Grubbs de 1ª geração (G1) na síntese de novas moléculas a partir da piperina e do eugenol.

PARTE EXPERIMENTAL

Materiais e reagentes

Catalisador de Grubbs de primeira geração (G1) - [RuCl₂(PCy₃)₂(=CHPh)], piperina (99%), eugenol (99%), etilvinil éter (99%), todos da Sigma-Aldrich; clorofórmio (CHCl₃) da Dinâmica; nitrogênio (N­₂) com 5.0 de pureza e hélio (He) com 5.0 de pureza, da W. Martins.

Procedimentos gerais para reações de metátese de olefinas

Reações de metátese

Todas as reações de metátese foram realizadas e manipuladas sob atmosfera de nitrogênio (N₂). As reações ocorreram em um balão de fundo redondo (100 mL), no qual os substratos piperina e eugenol foram solubilizados em 10 mL de clorofórmio previamente desgaseificado, por 30 minutos. Em seguida adicionaram-se 100 mg do catalisador de Grubbs de 1ª Geração (G1), e o sistema permaneceu sob refluxo em banho de óleo termostático com temperatura controlada sob agitação magnética constante.

Transcorrido o tempo de reação, foram adicionados ao sistema 3 µL de etilvinil éter, para a desativação do catalisador e finalização da reação. As reações aconteceram à temperatura de 50 ºC ou 70 ºC, com relação equivalente de catalisador:substratos (sendo substratos a soma de eugenol e piperina) de 1:1 ou 1:10 mol (também podendo ser expresso pela razão catalisador:eugenol:piperina de 1:0,5:0,5 ou 1:5:5 mol), e os ensaios ocorreram nos tempos de 24, 48 ou 96 h. Para a análise de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas (CG-EM), uma alíquota de 1 mL foi retirada e dissolvida em 1 mL de clorofórmio. Os produtos de metátese cruzada esperados para os substratos utilizados, baseados no mecanismo da reação de metátese cruzada, estão dispostos na Figura 2.

Figura 2
Ilustração de exemplos de produtos esperados para a reação de metátese cruzada da piperina com o eugenol. A piperina foi dividida em 4 fragmentos (A, B, C e D) de acordo com a possibilidade de a reação acontecer pela ligação dupla próxima ao grupo amida com fração carbonil α-β-insaturada e pela ligação dupla próximo ao grupo 1,3-benzodioxol, e o eugenol como (E). A) Ilustração dos produtos AE e BE pela reação com a ligação dupla próxima ao grupo amida da piperina com o eugenol. B) Ilustração dos produtos CE e DE pela reação com a ligação dupla próxima ao grupo 1,3-benzodioxol da piperina com o eugenol. Outras possibilidades também são possíveis

A reação de homometátese da piperina e do eugenol aconteceu de maneira análoga ao reportado anteriormente para a metátese cruzada, apenas com um substrato por vez. Os produtos de metátese esperados para os substratos utilizados, baseados no mecanismo da reação de homometátese, estão dispostos na Figura 3.

Figura 3
A) Ilustração de alguns produtos esperados para a reação de homometátese da piperina. Os demais produtos de cada reação específica não estão apresentados para contemplar o balanço de massa. B) Ilustração da equação da reação de homometátese do eugenol para a formação do principal produto esperado

Caracterizações

Análise de cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massa (CG-EM)

As análises de CG-EM foram realizadas em um cromatógrafo Shimadzu QP2010-SE equipado com uma coluna Rtx®-5MS de 30 m, utilizando-se o hélio como gás de arraste. A análise com o detector de massas foi realizada com o tempo de aquisição de 40 min. O programa utilizado foi o GCMS solutions, que possui uma biblioteca para detecção do composto.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os resultados das análises por CG-EM são apresentados na Figura 4. Na Tabela 1 estão resumidos os resultados dos rendimentos dos principais produtos. Em nenhuma das condições de síntese realizadas foi possível observar a formação de produtos de metátese cruzada. No tempo de 24 h não houve a formação de produto de isomerização em nenhuma das proporções ou temperaturas estudadas para piperina ou eugenol.

Tabela 1
Rendimentos relativos dos compostos na mistura em porcentagem, variando a razão catalisador;substrato de 1:1 ou 1:10 mol, o tempo reacional de 48 ou 96 h, em temperatura de 50 ou 70 ºC

Resultados quantitativo
1:1 mol 48 h (50 ºC)			1:1 mol 96 h (50 ºC)			1:10 mol 48 h (50 ºC)			1:10 mol 96 h (50 ºC)			1:1 mol 1 h (70 ºC)
Compostos	%		Compostos	%		Compostos	%		Compostos	%		Compostos	%
Eug	11,4		Eug	13,6		Eug	5,1		Eug	11,4		---	---
Dm-Eug	5,8		Dm-Eug	10,0		---	---		---	---		Dm-Eug	20,4
Iso-Eug	16,9		Iso-Eug	19,9		Iso-Eug	35,3		Iso-Eug	24,6		---	---
---	---		---	---		Iso-Pip	4,5		Iso-Pip	4,0		---	---

% (Rendimento relativo ao composto); Eug (eugenol); Dm-Eug (dímero do eugenol); Iso-Eug (isômero do eugenol); Pip (piperina); e Iso-Pip (isômero da piperina).

Figura 4
Cromatogramas da reação de metátese cruzada da piperina com o eugenol. As concentrações catalisador:substratos foram de 1:1 ou 1:10 mol, nos tempos reacionais de 48 ou 96 h em temperatura de 50ºC. Eug (eugenol); Dm-Eug (dímero do eugenol); PCy₃ (triciclohexilfosfina); O=PCy₃ (triciclohexilfosfina oxidada); Iso-Eug (isômero do eugenol); Pip (piperina); e Iso-Pip (isômero da piperina)

Por 48 h, na proporção catalisador:substratos de 1:1 mol, observou-se a formação de produto de metátese do eugenol, denominado dímero de eugenol, de razão m/z = 300 g mol^-1, com pico aparecendo em cerca de 5 min. de tempo de retenção (Figura 4A). O produto da isomerização do eugenol também foi notado, com pico relativo em torno de 22 min. de tempo de retenção. O dímero de eugenol e o isômero do eugenol estão presentes com 6 e 17% na mistura, respectivamente.

A reação de metátese do eugenol utilizando o catalisador de Grubbs de 2ª geração foi realizada, sendo relatada a formação do dímero com m/z = 300 g mol^-1, corroborando assim a proposta de produto deste trabalho e ainda que a reação de homometátese do eugenol é favoravel.³² O produto da dimerização do eugenol também foi sintetizado atraves da reação de metátese com o catalisador de Hoveyda-Grubbs suportado com SBA-15 e analisado quanto a atividade antioxidante no teste de DPPH, apresentando maior atividade antioxidante quando comparado ao eugenol associado à melhor capacidade do dímero na eliminação de radicais livres.³³

Ainda nessa análise, observaram-se picos referentes à triciclohexilfosfina (PCy₃), à triciclohexilfosfina oxidada (O=PCy₃) e picos relativos aos dois substratos da mistura (rendimento resumido na Tabela 1S). Relacionando-se apenas o eugenol e seus produtos, as porcentagens na mistura são 30% de substrato, 14,6% do dímero e 56,5% do isômero (Tabela 2). Destaca-se que nenhum desses produtos foram observados em experimentos sem adição do catalisador, em qualquer tempo, temperatura ou razão catalisador:substratos. Por 48 h, na proporção catalisador:substratos de 1:1 mol, nenhum produto de reação, seja metátese de olefinas, seja isomerização, ocorreu com a piperina nas reações de metátese cruzada.

Tabela 2
Rendimentos relativos dos compostos na mistura, considerando-se apenas eugenol e seus produtos

	Resultados quantitativo (%)
	Eug	Dm-Eug	Iso-Eug
1:1 48 h (50 ºC)	28,9	14,6	56,5
1:1 96 h (50 ºC)	28,2	18,5	53,3
1:10 48 h (50 ºC)	12,7	--	87,3
1:10 96 h (50 ºC)	31,8	--	68,2
1:1 48 h (70 ºC)	--	100	--

Eug (eugenol); Dm-Eug (dímero do eugenol); Iso-Eug (isômero do eugenol).

Aumentando o tempo reacional para 96 h, mantendo-se a razão catalisador:substratos de 1:1 mol, observou-se perfil similar ao cromatograma para o experimento realizado por 48 h (Figura 4B). Nenhum produto de metátese cruzada, metátese de olefinas ou isomerização da piperina foram observados. Mas houve aumento do rendimento de dímero de eugenol e eugenol isomerizado para cerca de 10 e 20% de rendimento, respectivamente. Relacionando eugenol e seus produtos, têm-se 28,2% de substrato, 18,5% do dímero e 53,3% do isômero do eugenol na mistura. Com rendimentos muito próximos aos obtidos nos experimentos realizados por 48 h (Tabela 2).

Na reação por 48 h, com razão catalisador:substratos 1:10 mol, não foi observado dímero de eugenol nem outros produtos previstos de metátese da piperina ou de metátese cruzada (Figura 4C), sendo que, nessa reação, a piperina foi isomerizada com rendimento relativo de 4,5%. O mais notável foi o aumento do rendimento do isômero do eugenol de cerca de 17%, nas reações por 48 h com razão catalisador:substratos 1:1 mol, para cerca de 35% com razão catalisador:substratos 1:10 mol. Relacionando apenas o eugenol e seu isômero, tem-se na mistura 12% para eugenol e 87,3% para o iso-eugenol. No mesmo tempo de reação, mas com razão catalisador:substratos 1:1 mol, a porcentagem do isômero foi de 56,5%. Ainda para essa relação, no experimento por 96 h e razão catalisador:substratos 1:10 mol (Figura 4D), observaram-se na mistura 31,8% para eugenol e 68,2% para o iso-eugenol (Tabela 2). Em relação ao tempo de 48 h, não houve variação de porcentagem na mistura para iso-piperina (Tabela 1). Na Tabela 1S estão resumidas as porcentagens na mistura dos demais compostos observados e identificados.

A reação de metátese cruzada não aconteceu quando eugenol e piperina são misturados com G1 como catalisador, nas condições estudadas, evidenciando que, nesse sistema, há preferência pela ligação dupla terminal do eugenol. Praticamente sem impedimento estérico nessa molécula, a metátese de olefinas do eugenol foi evidenciada, observando-se, porém, que G1 não foi capaz de promover a metátese de olefinas da piperina.

Reações de homometátese foram realizadas para os substratos isolados (Figuras 2S e 3S), e nenhum produto foi notado por 48 h nas razões catalisador:substratos 1:1 e 1:10 mol para a piperina. Nas mesmas condições foi observada a formação do dímero do eugenol, o que parece evidenciar ainda mais a necessidade da existência de uma ligação dupla olefínica terminal.

O estímulo para realização das reações de metátese cruzada do eugenol e piperina advém de estudos descritos na literatura, com metil-eugenol (ME),¹⁵ álcool cinamílico (AC) e acetato cilamílico (ACM),³⁴ catalisados por catalisadores de Grubbs de primeira geração (G1), segunda geração (G2) e pré-catalisadores [RuCl₂(PPh₃)₂piperidina] (LN-1) e [RuCl₂(PPh₃)₂peridroazepina] (LN-2). Mesmo sem ligação dupla olefínica terminal, AC e ACM sofreram reação de metátese. Além disso, em todos os casos, houve reações sucessivas que geraram novas espécies ativas a partir da coordenação inicial do substrato. Assim, esperava-se que a coordenação inicial com o eugenol gerasse uma espécie ativa capaz de promover a metátese da piperina.¹⁵,³⁴

Já em relação à formação do dímero do eugenol, produto de homometátese do eugenol, a partir da mistura dos dois substratos, o aumento da razão catalisador:substratos de 1:1 para 1:10 mol suprimiu a sua formação. Não se descarta a possibilidade da coordenação de duas moléculas de eugenol, uma vez que é conhecido que G1 perde a fosfina durante o processo reacional. Essa reação de caráter associativo deve dificultar a formação do intermediário ciclometalobutano, impedindo a metátese de olefinas, mas favorece a isomerização dos substratos, inclusive da piperina.

A fim de confirmar a tendência de favorecimento do processo de metátese de olefina nos experimentos com catalisador:substratos de 1:1 mol, ensaios nessa razão por 48 h, em 70 ºC, foram realizados (Figura 5), havendo o consumo total do eugenol e formação de dm-eugenol com cerca de 20% na mistura. Relacionando apenas eugenol e dm-eugenol, 100% desse último foi notado. A 70 ºC, em 48 h, nenhuma transformação ocorreu com a piperina.

Figura 5
Cromatogramas da reação de metátese cruzada da piperina com o eugenol. Razão catalisador:substratos de 1:1 mol, por 48 h a 70 ºC. Eug (eugenol); Dm-Eug (dímero do eugenol); PCy3 (triciclohexilfosfina); O=PCy3 (triciclohexilfosfina oxidada); Iso-Eug (isômero do eugenol)

Para a complementação das análises de cromatografia gasosa, utilizaram-se os espectros de massas do produto da reação de metátese do eugenol (Figura 3S) e realizou-se a proposta para o mecanismo de fragmentação do dímero de eugenol formado (Figura 4S). A proposta de fragmentação foi baseada estudos sobre a comparação do espectro de massas do estilbeno com o de outras substâncias.³⁵

De fato, a coordenação da piperina ao centro metálico de Ru ocorreu, uma vez que se observou a formação de iso-piperina (Figura 4C, 4D). É provavel que a coordenação tenha formado uma espécie inerte, incapaz estericamente de promover a formação do ciclometalobutano, intermediário dos processos de metátese.

A principal proposta para a inércia de moléculas como a piperina, que possuem mais de uma ligação dupla olefínica, ou mesmo heteroátomos, como oxigênio com hibridação sp², é a coordenação dupla³³,¹⁵ (Figura 6). O efeito quelante estabiliza o complexo, dificultando a mobilidade necessária para formação dos intermediários reacionais. Com o acetato cinamílico, a coordenação dupla do oxigênio e da ligação dupla olefínica também dificultaram o processo de metátese.¹⁵ Outro exemplo foi a observação da coordenação dupla das duas ligações duplas olefínicas do norbornadieno nas reações de polimerização via metátese. Comparando com o similar norborneno, com apenas uma ligação dupla olefínica, há uma diminuição do rendimento de polimerização.³⁶

Figura 6
Mecanismo de formação da espécie inerte, incapaz estericamente de promover a formação do ciclometalobutano

CONCLUSÕES

A partir do estudo apresentado, observou-se que a metátese cruzada não aconteceu, fato atribuído ao efeito quelante da coordenação dupla da piperina. O catalisador de Grubbs (G1) foi ativo para a metátese do eugenol e inativo para a metátese da piperina. O G1 apresentou preferência pela ligação dupla terminal, praticamente sem impedimento estérico, presente na molécula do eugenol, e não foi capaz de promover a metátese da piperina, mesmo tendo ocorrido a coordenação da piperina ao centro metálico de Ru do catalisador, fato confirmado pela observação de isômero da piperina. Processos de isomerização também foram observados para o eugenol, reforçando a ação catalisadora de G1 para esse tipo de reação.

MATERIAL SUPLEMENTAR

Informações adicionais (Tabela 1S, Figuras 1S-4S) estão disponíveis em http://quimicanova.sbq.org.br, na forma de arquivo PDF, com acesso livre.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem ao Programa de Pós-Graduação em Química (PPGQ-UESPI) e ao Laboratório GERATEC pela oportunidade no desenvolvimento desta pesquisa.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Out 2022
• Data do Fascículo
  2022

Histórico

• Recebido
  12 Dez 2021
• Aceito
  25 Mar 2022
• Publicado
  18 Maio 2022