Open-access Intercambialidade e substituição de biossimilares: seria a avaliação de tecnologias em saúde (ATS) um instrumento para tomada de decisão?

Intercambiabilidad y sustitución de medicamentos biosimilares: ¿es la evaluación de tecnologías en salud (ETS) una herramienta para la toma de decisiones?

Introdução

A discussão sobre a intercambialidade e a substituição automática de medicamentos biológicos por seus biossimilares tem dividido opiniões entre especialistas, pacientes e gestores de saúde no Brasil e também no cenário internacional. Os chamados biossimilares são produtos biológicos que contêm um componente bioativo semelhante ao de um biológico de referência aprovado, para os quais a biossimilaridade pode ser comprovada por meio de um exercício de comparabilidade completo em nível de qualidade, pré-clínico e clínico, para garantir eficácia e segurança semelhantes 1,2. No entanto, a confirmação da biossimilaridade não significa que os biossimilares são intercambiáveis. Para isso, são necessários estudos clínicos que analisem se há risco adicional à segurança ou redução da eficácia durante a troca ou transição terapêutica de um biológico por biossimilar ou vice e versa 3,4. As principais questões em torno da discussão sobre a substituição/intercambialidade de biossimilares são apresentadas no Quadro 1.

Quadro 1
Principais questões em torno da discussão sobre intercambialidade e substituição de biológicos e biossimilares.

Em 2018, três audiências públicas foram realizadas no Brasil para discutir o processo de aquisições licitatórias 5,6,7 e a substituição e intercambialidade 8 de biológicos de referência pelos seus biossimilares no Sistema Único de Saúde (SUS) 5,6,7. O Departamento de Logística em Saúde do Ministério da Saúde avaliou a possibilidade de substituir automaticamente medicamentos biológicos de referência por suas versões biossimilares 5,6,7. Não foram apresentados estudos de avaliação de tecnologias em saúde (ATS) e prevaleceram discussões em torno de questões econômicas. Na audiência sobre a regulamentação de substituição/intercambialidade 8, mesmo sendo levantada a questão da necessidade do consentimento médico no momento da realização da troca em nível de dispensação, não foi tomada uma decisão acerca da regulamentação da substituição/intercambialidade no SUS. Assim, até o momento não há uma política regulatória que assegure que não há riscos de perda de eficácia ou segurança na transição terapêutica 5,6,7,8. Independentemente dessa situação, em dois anos foram registradas 39 compras públicas de biossimilares aprovados do infliximabe, etarnecepte e trastuzumabe 9.

Diversas ações da sociedade e do Ministério da Saúde desencadearam um forte movimento para a formulação de uma Política Nacional de Medicamentos Biológicos no âmbito do SUS. Essa política visa abordar questões relacionadas à pesquisa e desenvolvimento, produção, regulação, acesso e monitoramento do uso dos biológicos fornecidos pelo SUS 5,7,10,11. Por isso, o atual contexto de desenho e implementação de políticas nacionais de incorporação desses medicamentos é de suma importância para se identificar quais atores e instituições participarão das deliberações na esfera federal, vis-à-vis sobre como se dará o processo de ATS de biossimilares.

Este artigo visa contextualizar a situação brasileira no debate internacional sobre incorporações de medicamentos biossimilares no rol dos sistemas de saúde, apontando para as perspectivas de uso de estudos de ATS, sobretudo no que diz respeito aos desafios relacionados à intercambialidade e substituição de biossimilares.

Intercambialidade e substituição de biológicos e biossimilares

Pacientes que utilizam biológicos e biossimilares podem enfrentar diferentes situações durante o tratamento medicamentoso. É possível que os pacientes substituam não apenas o biológico de referência por um biossimilar, mas também um biossimilar por outro, ou um biossimilar por outro biológico de classe diferente 12. Essa substituição pode ocorrer por razões médicas (p.ex.: para minimizar reações adversas) ou por razões não médicas (p.ex.: redução dos custos), também conhecida como substituição automática, na qual não há o consentimento do médico ou paciente na decisão 13. Há ainda a intercambialidade, que é quando o biológico de referência pode ser substituído pelo biossimilar sem a consulta do prescritor, pois há comprovação de que a troca repetida entre estes medicamentos não representa risco adicional à segurança ou redução da eficácia 14,15.

A demonstração de intercambialidade não é requisito para o registro do medicamento, ficando a critério de cada agência reguladora. Portanto, as definições adotadas diferem entre os países 15,16. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) publicou uma nota de esclarecimento sobre a intercambialidade e substituição entre biossimilares e o biológico de referência, destacando que a intercambialidade está mais diretamente relacionada à prática clínica do que a um status regulatório 17, assim, envolvendo aspectos mais amplos, como estudos específicos, dados de literatura, avaliação médica em cada caso e questões relacionadas à rastreabilidade e farmacovigilância. Portanto, a Anvisa assume o seu papel como agência reguladora responsável por certificar o registro dos novos biossimilares no Brasil, mas, quanto à regulação da intercambialidade, a mesma informou ser competência do Ministério da Saúde e dos médicos prescritores 17. Ressalta-se que, embora o número de biossimilares registrados para comercialização nas agências reguladoras seja representativo 18,19,20, nenhuma agência reguladora no mundo aprovou algum biossimilar como intercambiável 14,15,21.

Ainda que tais agências tenham o papel de autorizar a comercialização desses medicamentos, o registro não garante a incorporação ou cobertura e/ou o reembolso dos medicamentos pelos sistemas de saúde. Tal mecanismo é essencial para garantir o acesso a medicamentos eficazes e seguros para a população e custo-efetivos para os sistemas de saúde. Para isso, existem agências ou organizações de ATS responsáveis por conduzir e avaliar estudos de ATS, visando, principalmente, informar a tomada de decisão em saúde 22.

Organizações de ATS como a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), no Brasil, o Instituto Nacional de Excelência em Saúde e Cuidados (NICE), no Reino Unido, e a Agência Canadense para Medicamentos e Tecnologias em Saúde (CADTH), no Canadá, usam os estudos de ATS (revisões rápidas, mini-ATS e ATS completa 23) nos processos de tomada de decisão. O processo de ATS é uma avaliação sistemática sobre as propriedades e efeitos de uma tecnologia em saúde, visando informar a tomada de decisão, para racionalizar a incorporação das tecnologias nos sistemas de saúde de modo seguro, eficaz e custo-efetivo, com o objetivo de prover sustentabilidade aos sistemas 22. Além de avaliar a equivalência ou não-inferioridade e segurança/imunogenicidade, os estudos de ATS de biossimilares podem avaliar também se há algum risco na transição terapêutica por meio da síntese da evidência de estudos de substituição/intercambialidade e análises de custo-efetividade da transição terapêutica entre biológicos e biossimilares 13,24.

Agências de ATS têm adotado diferentes estratégias para desenvolver estudos de ATS de biossimilares 16. Por exemplo, agências na Nova Zelândia e na França utilizam o mesmo processo de avaliação dos benefícios clínico e econômico de um novo medicamento; outras agências, como a do Reino Unido, adotam uma avaliação customizada. Agências no Canadá e na Austrália adotam as duas abordagens. Outras agências conduzem estudos de ATS somente se o biológico de referência não tiver sido avaliado ou, se tiver sido avaliado, não for reembolsável. Agências na Alemanha e na Holanda não realizam estudos de ATS de biossimilares 16.

A CADTH tem uma política institucionalizada, com diretrizes para submissão de avaliação de biossimilares, na forma de uma mini-ATS, incluindo a avaliação do risco da transição terapêutica 25. No Reino Unido, representantes de agências reguladoras e de ATS públicas, da associação da indústria farmacêutica e especialistas de ATS se reuniram para discutir o papel da ATS para os biossimilares. A visão da maioria dos participantes era que as organizações deveriam ter maior flexibilidade na escolha dos processos e métodos para considerar se os biossimilares devem ou não ser avaliados sob a perspectiva da economia da saúde 26. Apesar de a ATS estar consolidada como prática científica e tecnológica e da expansão da sua influência entre os tomadores de decisão, ainda não há uma posição hegemônica do seu papel no caso dos biossimilares. Em uma pesquisa com associações nacionais de empresas farmacêuticas de 32 países da Europa, 24 países (75%) afirmaram que o processo de ATS não se aplica ao caso de biossimilares 27. De acordo com essas associações, somente a evidência fornecida para registro de comercialização e questões relacionadas ao custo do medicamento podem ser suficientes para a incorporação de biossimilares 16,26,28.

Aplicação da ATS de biossimilares no contexto brasileiro

As sociedades médicas e de pacientes têm se posicionado a favor da introdução de biossimilares no Brasil, desde que os parâmetros científicos estejam adequados 29,30. Ademais, enfatizam a necessidade de atualização dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) por parte da CONITEC, com relação aos biossimilares fornecidos pelo SUS, e o fornecimento de provas de eficácia e segurança dos biossimilares, especialmente no caso de anticorpos monoclonais e proteínas de fusão, por meio de estudos com margens de equivalência adequadas capazes de detectar diferenças clínicas significativas 31.

Até o momento não existe uma regulamentação da Anvisa sobre substituição/intercambialidade de quaisquer medicamentos biológicos e biossimilares, assim como não há estudos de ATS desenvolvidos no Brasil para apoiar a intercambialidade/substituição de quaisquer biossimilares aprovados no país. A Lei nº 12.401 de 2011 32 estabelece que a ATS de tecnologias submetidas à CONITEC deve considerar, necessariamente, as evidências científicas sobre a eficácia, a acurácia, a efetividade, a segurança, e ainda análises econômicas comparativas dos benefícios e dos custos em relação às tecnologias já incorporadas no SUS 33.

Em uma busca realizada no Sistema de Informação da Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em Saúde (SISREBRATS) e relatórios de recomendação da CONITEC, fica claro que a temática dos biossimilares nos produtos da CONITEC é recente e não há um entendimento padronizado sobre as definições e processos de decisão envolvendo biossimilares. A CONITEC tem representação no Grupo de Trabalho que está participando do desenho da Política Nacional de Medicamentos Biológicos no âmbito do SUS, mas ainda não informou oficialmente se aplicará o processo de ATS para avaliações de biossimilares 34. No ano de 2018, o Departamento de Ciência e Tecnologia da Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos do Ministério da Saúde participou de quatro reuniões, incluindo um diálogo deliberativo. No entanto, até o momento nenhum produto fruto das discussões foi disponibilizado ao público 35.

Considerando os aspectos discutidos, seria recomendável um posicionamento da CONITEC quanto ao processo de ATS exigido para os biossimilares. Seria desejável que o órgão indicasse o tipo de estudo de ATS a ser realizado para os biossimilares ou se a incorporação desses agentes poderia ser respaldada apenas na evidência requerida no momento do registro do biossimilar, o que não inclui a avaliação do risco da substituição/intercambialidade.

Conclusões

No âmbito internacional, os estudos de ATS de biossimilares ainda não estão padronizados, e as políticas de regulação e incorporação estão em fase de desenho e implementação para atender aos aspectos de intercambialidade e substituição de biossimilares 28. No Brasil, está em andamento a construção da Política Nacional de Medicamentos Biológicos no âmbito do SUS, que poderá contribuir para o processo transparente de incorporação de biossimilares. No entanto, com o crescimento da oferta dos medicamentos biossimilares nos mercados, torna-se essencial que exista uma posição mais consolidada das agências de ATS sobre os processos de avaliação dos biossimilares. Este tema reacende o debate sobre a regulamentação baseada em evidências de terapias biológicas e biossimilares nos sistemas de saúde contemporâneos, que seja capaz de preservar a eficácia e segurança do tratamento, e ao mesmo tempo garantir sistemas de saúde mais eficientes e economicamente sustentáveis.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    16 Set 2019
  • Data do Fascículo
    2019

Histórico

  • Recebido
    07 Maio 2019
  • Revisado
    19 Jul 2019
  • Aceito
    05 Ago 2019
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