CÂNCER GÁSTRICO COM EXPRESSÃO POSITIVA DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO ALFA: UMA SÉRIE DE CASOS DE UM ÚNICO CENTRO OCIDENTALRESUMO - RACIONAL:
Apesar do avanço nas terapias, o prognóstico de pacientes com câncer gástrico (CG) avançado permanece ruim. Vários estudos demonstraram a expressão do receptor de estrogênio alfa (REa), porém seu significado no CG permanece controverso.
OBJETIVO: relatar uma série de casos de CG com expressão de REa-positivo, e descrever suas características clínicopatológicas e prognóstico.
MÉTODOS: Avaliamos retrospectivamente os pacientes com CG submetidos à gastrectomia com intenção curativa entre 2009 e 2019. A expressão do REa foi avaliada por imuno-histoquímica por meio da construção de microarranjos de tecido (TMA). Pacientes com adenocarcinoma gástrico ERa-negativos serviram como grupo comparação.
RESULTADOS: No período selecionado, foram identificados 6 (1,8%) CG REa-positivos entre os 345 CG analisados. Todos os ERa-positivos eram homens, com idades entre 34-78 anos, tinham CG do tipo difuso de Lauren e pN+. Comparado aos REa-negativos, os CG REa-positivos associaram-se a maior diâmetro (p=0,031), gastrectomia total (p=0,012), tipo de Lauren difuso/misto (p=0,012), presença de invasão perineural (p=0,030) e metástase linfonodal (p=0,215). O estágio final foi o IIA em um caso; IIIA em três e IIIB em dois casos. Entre os 6 pacientes REa -positivos, 3 tiveram recorrência da doença (peritoneal) e morreram. Não houve diferença significativa na sobrevida entre os grupos REa-positivo e negativo.
CONCLUSÃO: A expressão do REa é menos comum no CG, estando associada à histologia difusa e presença de metástases linfonodal, podendo servir como um marcador relacionado à progressão tumoral e pior prognóstico. Além disso, uma alta taxa de recorrência peritoneal foi observada em pacientes ERa-positivos.
DESCRITORES: Neoplasias Gástricas; Receptor alfa de Estrogênio; Imuno-Histoquímica; Terapia de Alvo Molecular; Prognóstico
ABSTRACT - BACKGROUND:
Despite advances in therapies, the prognosis of patients with advanced gastric cancer (GC) remains poor. Several studies have demonstrated the expression of estrogen receptor alpha (ERa); however, its significance in GC remains controversial.
AIM: The present study aims to report a case series of GC with ERa-positive expression and describe their clinicopathological characteristics and prognosis.
METHODS: We retrospectively evaluated patients with GC who underwent gastrectomy with curative intent between 2009 and 2019. ERa expression was assessed by immunohistochemistry through tissue microarray construction. Patients with ERa-negative gastric adenocarcinoma served as a comparison group.
RESULTS: During the selected period, 6 (1.8%) ERa-positive GC were identified among the 345 GC patients analyzed. All ERa-positive patients were men, aged 34-78 years, and had Lauren diffuse GC and pN+ status. Compared with ERa-negative patients, ERa-positive patients had larger tumor size (p=0.031), total gastrectomy (p=0.012), diffuse/mixed Lauren type (p=0.012), presence of perineural invasion (p=0.030), and lymph node metastasis (p=0.215). The final stage was IIA in one case, IIIA in three cases, and IIIB in two cases. Among the six ERa-positive patients, three had disease recurrence (peritoneal) and died. There was no significant difference in survival between ERa-positive and ERa-negative groups.
CONCLUSIONS: ERa expression is less common in GC, is associated with diffuse histology and presence of lymph node metastasis, and may be a marker related to tumor progression and worse prognosis. Also, a high rate of peritoneal recurrence was observed in ERa-positive patients.
HEADINGS: Stomach Neoplasms; Estrogen Receptor alpha; Immunohistochemistry; Molecular Targeted Therapy; Prognosis
INTRODUÇÃO
O Câncer Gástrico (CG) é o quarto tipo de câncer mais comum no mundo, ocupando o terceiro lugar em mortalidade por câncer.6 O diagnóstico é realizado com maior frequência em estágios avançados e, apesar dos avanços nas terapias nos últimos anos, a eficácia das opções terapêuticas ainda tem sido baixa - tanto no câncer locorregional quanto no metastático.11,20,21
O uso de um anticorpo monoclonal que interfere na ativação do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) foi o primeiro passo para a terapia alvo molecular no CG. O trastuzumabe mostrou benefício na sobrevida de pacientes com CG metastático3. No entanto, desde a aprovação do transtuzumabe, vários estudos foram conduzidos investigando outros agentes-alvo7,14.
O estrogênio faz parte de uma classe de esteróides envolvidos não apenas na regulação do sistema reprodutor, mas também nos sistemas cardiovascular, neuroendócrino e musculoesquelético. Existem dois subtipos de receptores de estrogênio (ER): alfa (a) e beta (ß), que possuem distribuição tecidual variável e diferentes funções biológicas2,5,16,24.
O bloqueio do REa tem a capacidade de suprimir, in vitro, o comportamento maligno das células CG, por meio da modulação da expressão de p27, p21, p53, ciclina D1 e E-caderina23. No entanto, algumas controvérsias permanecem quanto à expressão de ERa no CG, assim como seu impacto prognóstico nestes pacientes8,16.
Deste modo, embora a terapia hormonal tenha sido usada por décadas em tumores com positividade para receptores hormonais, tais como câncer de mama e de próstata, no CG ainda são necessárias maiores evidências para determinar seu significado clínico-patológico e prognóstico8. Assim, o presente estudo tem como objetivo relatar uma série de casos de CG com expressão positiva de ERa, e descrever suas características clínico-patológicas e prognóstico. Além disso, as características e resultados de sobrevida foram comparados aos pacientes com CG ERa-negativo
MÉTODOS
Todos os pacientes com CG submetidos à gastrectomia com intenção curativa entre 2009 e 2019 foram avaliados retrospectivamente a partir de banco de dados médico. Os critérios de inclusão foram: confirmação histológica de adenocarcinoma gástrico e blocos de tecido fixados em formalina e incluídos em parafina (FFPE) disponíveis para análise. Os critérios de exclusão foram: ressecções paliativas, cirurgias de emergência e doença metastática sistêmica (M1). A gastrectomia total ou subtotal e a dissecção dos linfonodos foram realizadas com base nas diretrizes da Japanese Gastric Cancer Association11 e de acordo com as diretrizes do consenso brasileiro4. O estágio patológico do tumor foi determinado de acordo com a 8ª edição do TNM, conforme proposto pela International Union Against Cancer (UICC)1.
Variáveis clínicas, cirúrgicas e patológicas foram avaliadas, incluindo: sexo, idade (anos), índice de massa corporal (IMC, kg/m2), classificação ASA (I/II ou III/IV), hemoglobina (g/dL), albumina (g/dL), extensão da ressecção, extensão da linfadenectomia, tamanho do tumor (cm), tipo histológico de Lauren, invasão linfática, invasão venosa, invasão perineural, número de linfonodos e estágio pTNM.
Por se tratar de um estudo não intervencionista e retrospectivo, foi obtida a dispensa do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional e pelo Comitê de Ética em Pesquisa (plataformabrasil.saude.gov.br; registro CAAE: 38156720.0.0000.0068).
Construção de microarranjos de tecidos (tissue microarray - TMA) e reação imuno-histoquímica
Todas as lâminas coradas com hematoxilina e eosina (HE) foram revisadas e amostras de tecido representativas foram selecionadas para cada caso. Três amostras (spots) de tecido tumoral e duas amostras de mucosa adjacente foram extraídas a partir de blocos FFPE e realocadas em um novo bloco de TMA usando um sistema mecanizado de precisão. Seções (4 μm de espessura) de cada bloco de TMA foram realizadas para coloração de HE e imuno-histoquímica.
A IHQ foi realizada através de um sistema de coloração automatizado Ventana BenchMark ULTRA, utilizando o anticorpo monoclonal primário para receptor de estrogênio (ER)-a (Clone SP1, Ventana Medical Systems, Inc - ref 790-4324), de acordo com as instruções do fabricante.
Os casos foram avaliados com base na coloração citoplasmática marrom e/ou nuclear, e a intensidade da coloração foi graduada através do sistema de escore de Allred (graduação de 0-8)2, expresso como a soma dos escores representados pela proporção e intensidade de coloração no núcleo de células tumorais negativas e positivas. Casos com escore=2 foram designados como positivos para a expressão de ERa. A imunorreatividade foi observada por dois patologistas de forma independente e cega. Se houvesse diferença entre os dois observadores, essas lâminas eram reanalisadas por ambos usando um microscópio multicabeças.
Análise estatística
A estatística descritiva incluiu frequências com porcentagem para variáveis nominais; e média com ± desvio padrão (DP) para variáveis contínuas. O teste exato de Fisher foi usado para comparação de dados categóricos, e o teste t para dados contínuos. A sobrevida foi estimada através do método de Kaplan-Meier, e a diferença entre as curvas foi examinada usando o teste Log-Rank. A sobrevida livre de doença (SLD) foi calculada a partir da data da cirurgia até a data da recorrência ou último seguimento. A sobrevida global (SG) foi definida como o tempo entre a cirurgia e o óbito (por qualquer causa), ou último acompanhamento. Todos os dados foram analisados com o uso do software estatístico SPSS versão 20.0 (Inc., Chicago, IL). A significância estatística foi definida como P <0,05.
RESULTADOS
Durante o período selecionado, um total de 345 pacientes foram incluídos no estudo e avaliados quanto à expressão de ERa. A maioria dos pacientes com CG era do sexo masculino (60%), com média de idade de 62,4 anos. A gastrectomia subtotal foi o tipo de cirurgia mais frequente, e 83,7% dos pacientes foram submetidos à linfadenectomia D2.
De acordo com a avaliação do receptor de estrogênio, 6 (1,8%) pacientes foram identificados como ERa-positivos. Os demais 339 (98,2%) pacientes classificados com ERa-negativo serviram como grupo de comparação (Figura 1).
Achados imuno-histoquímicos: (A) adenocarcinoma gástrico positivo para coloração com ERa e (B) adenocarcinoma negativo para coloração com ERa (20x).
Na Tabela 1 são apresentadas as características dos dois grupos conforme a expressão de ERa. Gastrectomia total (p = 0,012), tumores de maior diâmetro (p = 0,031), tipo de Lauren difuso/misto (p = 0,012), presença de invasão perineural (p = 0,030) e metástase linfonodal (p = 0,215) foram características associadas ao grupo ERa-positivo. Não houve diferenças estatísticas em relação ao sexo, idade, número de linfonodos dissecados e estádio TNM entre os grupos.
Na Tabela 2 são resumidas as características de cada um dos 6 casos de CG ERa-positivos. Todos os pacientes ERa-positivo eram homens, com idades entre 34-78 anos. Além disso, todos apresentavam CG do tipo difuso de Lauren e status pN+. O estágio final foi o IIA em um caso; IIIA em três e IIIB em dois casos. Todos os pacientes ERa-positivos receberam algum regime de quimioterapia (QT): 1 QT neoadjuvante, 3 QT adjuvante, e 2 foram submetidos à QT paliativa.
O tempo mediano de seguimento foi de 45,1 meses, a taxa de SG para toda a população foi de 53,1%. Entre os 6 pacientes ERa-positivos, 3 tiveram recorrência da doença e foram à óbito. O sítio de recidiva foi peritoneal nos três pacientes ERa-positivos.
Não houve diferença na taxa de SG entre os grupos ERa-negativo e ERa-positivo (p = 0,752). A SG mediana para os pacientes ERa-positivos foi de 26,3 meses. Em relação à SLD, não foi encontrada diferença na sobrevida entre os grupos (p = 0,325). A SLD mediana para pacientes ER-positivos foi de 15 meses (Figura 2).
Sobrevida livre de doença e sobrevida global de acordo com os grupos: ERa negativo e positivo.
DISCUSSÃO
O câncer gástrico (CG) é uma doença heterogênea e, na maioria dos casos, o diagnóstico é estabelecido já em estádios avançados da doença. O tratamento do CG depende de fatores como, expressão de biomarcadores, estadiamento TNM, além das condições clínicas do paciente. Além disso, apesar dos avanços nas terapias, o prognóstico dos pacientes com CG avançado permanece desfavorável 4,11,21. Por usa vez, a identificação de marcadores tumorais que possam ser utilizados para fins de diagnóstico, prognóstico e resposta à terapia parecem promissores18,19,22.
Assim, no presente estudo descrevemos uma série de casos de pacientes com adenocarcinoma gástrico positivos para coloração com ERa submetidos à ressecção cirúrgica, e os comparamos com aqueles negativos para ERa. Embora a frequência de positividade tenha sido baixa, encontramos homogeneidade em relação às características dos pacientes. Todos os CGs que exibiram positividade para ERa apresentaram histologia pouco diferenciada, tipo difuso de Lauren e a presença de metástases linfonodais, em concordancia com o que tem sido relatado na literatura23,25. De fato, em comparação com outros alvos terapêuticos, poucos estudos examinaram a expressão de ERa no GC, de forma que ainda há controvérsia quanto ao nível de expressão dos receptores de estrogênio e seu valor prognóstico no CG.
O primeiro alvo terapêutico identificado para o tratamento no CG foi o HER-2. O HER-2, também chamado de ERB-2, é um receptor de tirosina quinase que quando sofre mutação tem efeito na oncogênese3. Ele altera a proliferação celular, diferenciação celular e a morte celular programada e a mobilidade celular. Além disso, está correlacionado com o potencial progressivo e metastático do tumor15. Após os resultados do ensaio ToGA, o trastuzumabe (anticorpo anti-HER2) foi aprovado para uso em pacientes com expressão positiva para HER-23,15.
Receptores de estrogênio, por outro lado, é uma classe de esteroides que está envolvida em várias funções do corpo. Além de regular o desenvolvimento e o crescimento do sistema reprodutor humano, também desempenha um papel na fisiologia dos sistemas cardiovascular, esquelético e neuroendócrino24,25. Por meio de seus receptores - ERa e ERß - o estrogênio é capaz de traduzir sinais em respostas transcricionais. É importante notar que ambos os receptores, apesar de estruturas semelhantes, têm funções diferentes9,25.
O estrogênio desempenha um papel por meio de vias genômicas e não genômicas. Na via genômica, quando o estrogênio se liga ao seu receptor, ele é translocado para o núcleo, no qual elementos se ligam ao DNA genômico regulando a expressão de genes19. Enquanto na via não genômica, os receptores de estrogênio interagem com outras moléculas de sinalização, como o PI3K/Akt, ou a proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK). Receptores de estrogênio ERa e ERß atuam em ambas as vias5,13.
Os receptores hormonais são extremamente importantes no papel da oncogênese em tumores dependentes de hormônios. No câncer de mama, por exemplo, o ERa promove a tumorgênese e a progressão do tumor. Já a expressão de ERß está geralmente associada à inibição da invasão, proliferação e morte celular programada. No CG, no entanto, o papel prognóstico do ER ainda permanece controverso9,24,27.
Tokunaga et al.24 foram os primeiros autores a estudar a correlação entre receptores hormonais e o CG. Em seu estudo, a presença de receptores de estrogênio e progesterona foi relatada em 20% dos tumores gástricos. Além disso, os resultados sugeriram que o CG pode ser influenciado por fatores hormonais 24.
Em relação à frequência de expressão relatada na literatura, pode-se notar que a taxa de expressão de ERa no CG é bastante variável. Xu et al.27 observaram positividade para ERa em 22,7% dos pacientes com CGs. No entanto, a alta frequência pode ser atribuída ao predomínio de tumores com histologia indiferenciada entre os pacientes avaliados (cerca de 80% dos casos). Além disso, os autores consideraram a expressão citoplasmática fraca como positiva27. Tang et al.23, por sua vez, observaram expressão positiva de ERa em 6% dos casos (9/150)23. Notável, há estudos em que nenhuma expressão de ERa foi observada no CG, e outros onde o tumor exibiu apenas baixo nível de expressão12,23,27. Em nosso estudo, semelhante a alguns estudos anteriores, a frequência de expressão de ERa em pacientes CG foi inferior a 2%. Isso pode ser explicado, em parte, pela alta frequência de tumores intestinais em nossa coorte de pacientes analisada.
Na presente série, foi avaliada somente a expressão de ERa. De fato, alguns estudos relataram que apenas o ERß exibe uma frequência de expressão significativa no CG, ao contrário de outros que mencionam que ambos os receptores são expressos23,25. Além disso, o impacto prognóstico de cada subtipo de ER também é controverso, com resultados diferentes quanto à presença de metástase linfonodais e à distância, e em relação à sobrevida global23,25.
Tang et al.23 avaliaram em pacientes com CG a expressão de ERa, ERß e de receptor de andrógeno por IHQ, e encontraram que os tumores ERa-positivo apresentaram pior prognóstico. Além disso, a expressão associou-se à proliferação, migração e invasão celular13. Em nosso estudo, embora a relação com a sobrevida não tenha sido estatisticamente significativa, os pacientes com positividade para ERa também apresentaram características patológicas relacionadas a pior prognóstico, como metástase linfonodal e tipo histológico de Lauren difuso. Além disso, entre os três pacientes ER-positivos que tiveram recidiva em nosso estudo, todos apresentavam metástase peritoneal, o que se refere a um pior prognóstico ― além de estar relacionado à indução do fenótipo de transição epitélio-mesenquimal (EMT)17,26. O fenótipo EMT está relacionado à invasão e metástase de tumores de origem epitelial26, e a relação entre a expressão de ERa e EMT foi já relatada anteriormente27.
Atualmente, associações inconsistentes dos ERs com o CG foram relatadas. Resultados de uma meta-analise demonstraram que a taxa de positividade para a expressão de ERß no CG foi maior do que a de ERa, demostrando também padrões diferentes nos subtipos de tumores. O CG positivo para ERa foi associado à adenocarcinomas pouco diferenciados e à pior SG. Em contraste, a positividade para ERß poderia ter um efeito protetor contra a invasividade tumoral25. Outra meta-análise que incluiu 11 estudos também revelou uma associação entre a expressão de ERa com histologia indiferenciada e pior SG, enquanto a expressão de ERß, ao contrário, foi relacionada à tumores com histologia bem diferencia e a melhor sobrevida28.
No presente estudo, a partir de uma coorte de 345 pacientes com CG, 6 (1,8%) foram classificados como ERa-positivo. A positividade para ERa associou-se a tamanho do tumor, tipo histológico de Lauren difuso/misto, presença de invasão perineural e à presença de metástases em linfonodos. Apesar de apresentar características associadas à pior prognóstico e doença avançada, não houve diferença significativa nos resultados de sobrevida. No entanto, isso pode ser atribuído ao baixo número de pacientes positivos para ERa encontrados na presente série.
Houve algumas limitações no presente estudo. Algumas inerentes a estudos retrospectivos, como o viés de seleção, que poderia interferir nos resultados considerando a interação entre as variáveis. Apenas pacientes submetidos à ressecção cirúrgica foram incluídos. Deste modo, não sabemos se a expressão do ERa apresenta diferenças em pacientes em tratamento paliativo. Além disso, são previstas variações nos resultados em relação a outros estudos, devido aos diferentes critérios de avaliação dos resultados de IHQ e clones de anticorpos utilizados8,23,28. Ainda, a análise considerou apenas os ERa, o subtipo que está mais associado ao prognóstico no CG na literatura9,28. Variações também podem ser atribuídas em relação à amostragem do tumor. Neste estudo, os pacientes foram avaliados por meio da construção de TMAs. Isso pode aumentar a chance de resultados falsos negativos no caso de marcadores em que a expressão é restrita. No entanto, seguimos as orientações e, conforme sugerido, usamos 3 amostas (spots) de tecido de tumor de cada paciente - que são recomendados para uma avaliação adequada da heterogeneidade do tumor10.
CONCLUSÃO
A expressão do ERa no CG foi associada à histologia difusa e a presença de metástases linfonodais, podendo sugerir um papel deste como marcador relacionado a pior prognóstico e progressão tumoral. Além disso, uma alta taxa de recorrência peritoneal foi observada nos pacientes ERa-positivos. Como a frequência de expressão do ERa parece ser baixa, estudos que envolvam coortes maiores de pacientes e a padronização dos métodos de avaliação de IHQ são necessários para definir seu impacto na sobrevida em pacientes com CG.
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Como citar esse artigo: da Silva ACC, Pereira MA, Ramos MFKP, Cardili L, Ribeiro Jr U, Zilberstein B, Mello ES, Castria TB. Câncer gástrico com expressão positiva do receptor de estrogênio alfa: uma série de casos de um único centro ocidental. ABCD Arq Bras Cir Dig. 2021;34(4):e1635. https://doi.org/10.1590/0102-672020210002e1635
Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
31 Jan 2022 -
Data do Fascículo
2021
Histórico
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Recebido
01 Jun 2021 -
Aceito
20 Ago 2021
