Sistema imunitário: Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória

Resumos

The immune system consists of an intricate network of organs, cells, and molecules responsible for maintaining the body's homeostasis and responding to aggression in general. Innate immunity operates in conjunction with adaptive immunity and is characterized by rapid response to aggression, regardless of previous stimulus, being the organism first line of defense. Its mechanisms include physical, chemical and biological barriers, cellular components, as well as soluble molecules. The organism first line of defense against tissue damage involves several steps closely integrated and constituted by different components of this system. The aim of this review is to restore the foundations of this response, which has high complexity and consists of several components that converge to articulate the development of adaptive immune response. We selected some of the following steps to review: perception and molecular recognition of aggressive agents; activation of intracellular pathways, which result in vascular and tissue changes; production of a myriad of mediators with local and systemic effects on cell activation and proliferation, synthesis of new products involved in the chemoattraction and migration of cells specialized in destruction and removal of offending agent; and finally, tissue recovery with restoration of functional tissue or organ.

innate immunity; inflammation; autoimmunity; PAMPs; Toll-like receptors

ARTIGO DE REVISÃO

Sistema imunitário - Parte I. Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória

Wilson de Melo Cruvinel^I; Danilo Mesquita Júnior^II; Júlio Antônio Pereira Araújo^III; Tânia Tieko Takao Catelan^IV; Alexandre Wagner Silva de Souza^V; Neusa Pereira da Silva^VI; Luís Eduardo Coelho Andrade^VI

^IDoutorando em Reumatologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e Professor Assistente de Imunologia dos cursos de Medicina e Biomedicina da Pontifícia Universidade Católica de Goiás (PUC-Goiás)

^IIDoutorando em Reumatologia - UNIFESP

^IIIMestre em Reumatologia pela UNIFESP

^IVMestrando em Reumatologia da UNIFESP

^VMédico-assistente da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP

^VIProfessor Adjunto da Disciplina de Reumatologia da UNIFESP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O sistema imunológico é constituído por uma intrincada rede de órgãos, células e moléculas, e tem por finalidade manter a homeostase do organismo, combatendo as agressões em geral. A imunidade inata atua em conjunto com a imunidade adaptativa e caracteriza-se pela rápida resposta à agressão, independentemente de estímulo prévio, sendo a primeira linha de defesa do organismo. Seus mecanismos compreendem barreiras físicas, químicas e biológicas, componentes celulares e moléculas solúveis. A primeira defesa do organismo frente a um dano tecidual envolve diversas etapas intimamente integradas e constituídas pelos diferentes componentes desse sistema. A presente revisão tem como objetivo resgatar os fundamentos dessa resposta, que apresenta elevada complexidade e é constituída por diversos componentes articulados que convergem para a elaboração da resposta imune adaptativa. Destacamos algumas etapas: reconhecimento molecular dos agentes agressores; ativação de vias bioquímicas intracelulares que resultam em modificações vasculares e teciduais; produção de uma miríade de mediadores com efeitos locais e sistêmicos no âmbito da ativação e proliferação celulares, síntese de novos produtos envolvidos na quimioatração e migração de células especializadas na destruição e remoção do agente agressor, e finalmente a recuperação tecidual com o restabelecimento funcional do tecido ou órgão.

Palavras-chave: imunidade inata, inflamação, autoimunidade, PAMPs, receptores toll-like.

INTRODUÇÃO

A função imunológica tem sido conceitualmente dividida em imunidade inata e imunidade adaptativa. A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande, mas limitado, de estímulos. É representada por barreiras físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas solúveis, presentes em todos os indivíduos, independentemente de contato prévio com imunógenos ou agentes agressores, e não se altera qualitativa ou quantitativamente após o contato.¹

As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer - NK (Tabela 1). Fagocitose, liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas e quimiocinas são os principais mecanismos na imunidade inata. Esses mecanismos são ativados por estímulos específicos, representados por estruturas moleculares de ocorrência ubíqua em micro-organismos, mas que não ocorrem na espécie humana. Moléculas tais como lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos teicoicos, comumente encontradas na superfície de microorganismos, constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) e ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs).² Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T (TCR), mas, nesse caso, não há diversidade nem capacidade adaptativa para a geração de novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que não aqueles já programados no código genético.

Entre os vários RRPs envolvidos em opsonização, ativação de complemento e fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel central na ligação a patógenos e iniciação da resposta inflamatória. Esses receptores estão presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e células dendríticas (DCs). Atualmente, 11 diferentes TLRs já foram identificados, alguns localizados na membrana celular, outros no interior das células³ (Figura 1). Outros receptores presentes em fagócitos, com importante papel na resposta imune, são aqueles para frações do complemento, citocinas, interleucinas e imunoglobulinas (tipo FcγR).⁴

A fagocitose tem início pela ligação dos receptores de superfície do fagócito ao patógeno, o qual, então, é internalizado em vesículas denominadas fagossomos. No interior do fagócito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo conteúdo é liberado com a digestão e a eliminação do patógeno.⁴ Alterações em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes na membrana do fagolisossomo levam à incapacidade na explosão respiratória e à geração de espécies reativas de oxigênio (EROs). A ausência das EROs determina deficiência grave na capacidade destrutiva dos fagócitos, sendo responsável por uma importante imunodeficiência primária, denominada doença granulomatosa crônica.⁵

Em contraposição à resposta inata, a resposta imune adaptativa depende da ativação de células especializadas, os linfócitos, e das moléculas solúveis por eles produzidas (Tabela 1). As principais características da resposta adquirida são: especificidade e diversidade de reconhecimento, memória, especialização de resposta, autolimitação e tolerância a componentes do próprio organismo. Embora as principais células envolvidas na resposta imune adquirida sejam os linfócitos, as células apresentadoras de antígenos (APCs) desempenham papel fundamental em sua ativação, apresentando antígenos associados a moléculas do complexo de histocompatibilidade principal (MHC, major histocompatibility complex) para os linfócitos T (LT).⁶ A Figura 2 ilustra as diversas células que compõem o sistema imunológico.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

As células dendríticas, especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos, são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs. DCs imaturas são altamente eficientes na captura de antígenos, enquanto as maduras são muito eficientes na apresentação.⁷ Os antígenos capturados são processados dentro da célula e apresentados em sua superfície, inseridos em moléculas do MHC. Em geral, antígenos proteicos são apresentados por moléculas MHCs clássicas (de classes I e II) que estimulam LTαβ. Antígenos lipídicos são apresentados por moléculas MHCs não clássicas como CD1 e estimulam principalmente LTγδ e células NK/T.

Durante sua vida útil, as DCs imaturas migram da medula óssea pela corrente sanguínea, atingindo tecidos periféricos como a pele, onde se tornam residentes (células de Langerhans). Um aspecto curioso é que as DCs são as primeiras células a chegar a um sítio infeccioso, precedendo até mesmo os neutrófilos. Após o contato com o antígeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfáticos até os órgãos linfoides secundários (Figura 3). Podem receber sinais de maturação a partir de células NK, NK/T e LT, de moléculas proinflamatórias, como citocinas, prostaglandinas e interferons e dos PAMPs.⁷ As DCs retêm o antígeno nos órgãos linfoides por períodos extensos, o que pode contribuir para a memória imunológica.⁸ Essas células orquestram a migração de outros tipos de células imunes dentro dos linfonodos via secreção de quimiocinas e regulam a diferenciação, a maturação e a função de LT de modo contato-dependente e por secreção de fatores solúveis, sendo, portanto, fundamentais para o início e a coordenação da resposta imunológica adquirida.⁷

Há duas vias de diferenciação das DCs a partir de um progenitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides (mDCs), entre os quais estão as células de Langerhans, as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros tecidos. A outra via de diferenciação gera as DCs plasmocitoides (pDCs), que predominam no sangue periférico e secretam grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-α/β) na vigência de infecções virais. As pDCs têm receptores citoplasmáticos capazes de responder a RNA (TLRs 7 e 8) e DNA (TLR9), enquanto as mDCs expressam preferencialmente receptores de superfície para PAMPs, como peptidoglicanos (TLR2) e lipopolissacarídeos (TLR4).⁹

As DCs são decisivas para a determinação da ativação e do tipo de imunidade mediada pelos LTs. Em geral, DCs imaturas são tolerogênicas, enquanto DCs maduras são imunoestimuladoras. Entretanto, em alguns contextos, DCs maduras podem expandir a população de LTs reguladores. A indução de tolerância ou resposta imune depende do conjunto de sinais recebidos pelas DCs, tais como ativação de TLRs e citocinas presentes no meio.¹⁰ As DCs podem coordenar respostas dos LBs via ativação de LT ou diretamente, por substâncias solúveis como o INF-α.⁷

NEUTRÓFILOS

Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico, com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáxicos como produtos de clivagem de frações do complemento (C3a e C5a) e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos. Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas, como a IL-8, e são ativados por diversos estímulos, como produtos bacterianos, proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.

A capacidade fagocitária dos neutrófilos é estimulada pela ligação de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e TLRs. Essas células também sofrem degranulação, liberando três classes de grânulos no meio extracelular:

1. Grânulos primários ou azurófilos, que contêm mediadores importantes como mieloperoxidase, defensinas, elastase neutrofílica, proteína de aumento da permeabilidade bacteriana e catepsina G.

2. Grânulos secundários, que apresentam componentes secretados especificamente por neutrófilos, sendo a lactoferrina o principal exemplo.

3. Grânulos terciários, cujas principais proteínas são as catepsinas e gelatinases.

Estudos recentes mostram que os neutrófilos também podem gerar as chamadas "armadilhas extracelulares neutrofílicas" (NETs, do inglês neutrophilic extracellular traps), formadas por substâncias dos grânulos e componentes nucleares capazes de anular fatores de virulência e destruir bactérias extracelulares. As NETs estão presentes em grande quantidade em sítios inflamatórios, atuando diretamente sobre os micro-organismos e servindo também como barreira física que impede sua disseminação.¹¹

Em condições normais, os neutrófilos são eliminados da circulação e dos tecidos inflamados por apoptose. Distúrbios na apoptose dessas células têm sido associados a diversas condições autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que restos apoptóticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam levar à produção de uma variedade enorme de autoanticorpos.¹¹

MACRÓFAGOS

Os monócitos constituem 3% a 8 % dos leucócitos circulantes e, no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos, dão origem a macrófagos e células dendríticas mieloides. Os monócitos e macrófagos são fagócitos eficientes, engolfando patógenos e debris celulares. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como verdadeiras sentinelas. Além de seu papel na imunidade inata, processam e apresentam antígenos via moléculas de MHC, estimulando, assim, a resposta mediada por LT.⁴

Recentemente, propôs-se a existência de três subpopulações de macrófagos: macrófagos ativados, de reparo tecidual e reguladores. Os primeiros seriam os macrófagos clássicos, com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatórios, apresentam antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular. O terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberação de IL-10, uma citocina antiinflamatória.¹³

Na inflamação, os macrófagos atuam como APCs, potencializando a ativação de LT e LB pela expressão de moléculas coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α e quimiocinas. Também produzem espécies reativas de oxigênio (EROs), como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio (H₂O₂), e intermediários reativos do nitrogênio cujo principal representante é o óxido nítrico (NO). O NO é produzido pela sintetase do óxido nítrico induzível, iNOS, ausente em macrófagos em repouso, mas induzida por ativação de TLRs em resposta a PAMPs, especialmente na presença de INF-γ.⁴

Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tuberculosis, são resistentes à ação microbicida e permanecem viáveis nos fagossomos de macrófagos por muito tempo. Esses macrófagos se tornam grandes e multinucleados (células gigantes) e, juntamente com linfócitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor, formam os granulomas, que constituem a tentativa do organismo de impedir a disseminação do patógeno.

CÉLULAS NATURAL KILLER

As células Natural Killer (NK) têm origem na medula óssea, a partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a 20% das células mononucleares do sangue. São uma importante linha de defesa inespecífica, reconhecendo e lisando células infectadas por vírus, bactérias e protozoários, bem como células tumorais. Ademais, recrutam neutrófilos e macrófagos, ativam DCs e linfócitos T e B.¹⁴

A expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL-15, produzida por macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da produção de IFN-γ e ação citolítica. Uma vez ativadas, as NKs lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas pro-inflamatórias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-γ).¹⁴

A citólise mediada pelas NKs ocorre pela ação das enzimas perforinas, que criam poros na membrana das células-alvo, e granzimas, que penetram nas células, desencadeando morte celular por apoptose. As células NKs apresentam receptores de ativação e de inibição, e o balanço entre os sinais gerados por eles determina sua ativação. Uma classe de receptores pertence à superfamília das imunoglobulinas (KIR), enquanto a outra pertence à família das lectinas tipo-C. No homem, há 14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.¹⁵ Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC de classe I próprias, expressas na superfície de todas as células nucleadas. De modo geral, há dominância dos receptores de inibição, impedindo a lise das células normais do hospedeiro, que expressam moléculas de MHC de classe I. Células infectadas, especialmente por vírus, e células tumorais frequentemente apresentam baixa expressão das proteínas de MHC classe I, tornando-se vulneráveis à ação das NK¹⁵ (Figura 4). A capacidade tumoricida das NKs é aumentada por citocinas como interferons e interleucinas (IL-2 e IL-12). Outra ação efetora das NKs é a destruição de células revestidas por anticorpos IgG, via receptores Fc (FcγRIII ou CD16), pelo mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC).¹⁴

MASTÓCITOS

Os mastócitos são células derivadas de progenitores hematopoiéticos CD34⁺ na medula óssea e, em geral, não são encontrados na circulação. Da medula óssea, os progenitores migram para os tecidos periféricos como células imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as características particulares do microambiente.^16,17 Os mastócitos maduros distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguíneos, nervos e sob o epitélio da pele e mucosas, são particularmente abundantes em áreas de contato com o meio ambiente e desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas.¹⁸ Os mastócitos apresentam na superfície receptores de alta afinidade, FcεRI, ligados a moléculas de IgE, e são ativados pelo reconhecimento de antígenos multivalentes pelas IgEs. Estímulos como produtos da ativação do complemento, substâncias básicas, inclusive alguns venenos de animais, certos neuropeptídeos e diversos agentes físicos (trauma mecânico, calor e frio) podem ativar mastócitos, independentemente da ligação de IgE. A ligação de componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptores específicos, como o CD48, também ativa os mastócitos, levando à liberação de mediadores.

O exemplo clássico de seu envolvimento em processos inflamatórios são as reações alérgicas em que os mastócitos, juntamente com seu equivalente circulante, o basófilo, em contato com o alérgeno, desencadeiam reação de hipersensibilidade do tipo I via ativação de FcεRI. Após o estímulo, ocorrem degranulação e liberação de mediadores preformados, seguida da liberação de mediadores neoformados. Os mediadores preformados incluem aminas vasoativas proteases, heparina, IL-4, TNF-α e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor). Os mediadores formados após ativação incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados do ácido araquidônico e uma série de citocinas.⁴ A liberação desses mediadores induz a migração de células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos), aumento da permeabilidade vascular, secreção de muco, aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrição, que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia.¹⁹

A urticária idiopática crônica é causada principalmente por degranulação de mastócitos, sendo que, em 25% a 50% dos casos, são encontrados autoanticorpos direcionados contra os receptores FcεRIα e, com menos frequência, contra a própria IgE. Esses autoanticorpos causam liberação de histamina e caracterizam a urticária crônica autoimune, com aspectos clínicos e histológicos similares aos encontrados em uma reação de fase tardia.⁴

Há evidências experimentais da participação de mastócitos também em doenças cardiovasculares, processos neoplásicos, infecções parasitárias e bacterianas, enfermidades fibrosantes e doenças autoimunes.²⁰ Vários estudos histológicos têm relatado a presença de mastócitos na sinóvia normal humana e expansão dessa população na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e outras.²¹ As funções efetoras dos mastócitos na sinóvia sugerem sua participação no recrutamento de leucócitos, ativação e hiperplasia de fibroblastos, angiogênese e destruição da cartilagem e do osso.²² Também participam da destruição articular ao induzir fibroblastos e condrócitos a secretarem metaloproteinases de matriz e promover diferenciação de osteoclastos. De fato, a participação de mastócitos com atividade quimiotática tem sido relatada em várias condições clínicas autoimunes, incluindo artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, doenças autoimunes da tireoide, urticária crônica, pênfigo e aterosclerose.²³

BASÓFILOS

São granulócitos derivados de progenitores na medula óssea, onde amadurecem, constituindo menos de 1% dos leucócitos do sangue periférico. Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos, podem ser recrutados para sítios inflamatórios, em conjunto com eosinófilos. Os grânulos presentes nos basófilos apresentam mediadores similares aos dos mastócitos. Os basófilos também expressam FcεRI, ligam IgE e são ativados por complexos IgE-antígeno, podendo contribuir para as reações de hipersensibilidade imediata

EOSINÓFILOS

Os granulócitos eosinófilos são células importantes no combate a infecções, sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. São também importantes nas reações alérgicas e asma. Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos secundários antes de sair da medula. Após a maturação, circulam pela corrente sanguínea em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior número nas regiões de mucosas, como do trato gastrintestinal, respiratório e geniturinário.⁴

Os eosinófilos são recrutados para sítios de infecções parasitárias e reações alérgicas por moléculas de adesão e quimiocinas.²⁴ Combatem infecções parasitárias por citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, com participação do receptor FcεRI. Durante esse processo, aderem aos patógenos revestidos com anticorpos IgE (ou IgA) e liberam seu conteúdo granular após ligação dos receptores FcεRI com a IgE ligada ao antígeno-alvo. Uma vez ativados, os eosinófilos induzem inflamação, mediante produção e liberação do conteúdo dos grânulos catiônicos eosinofílicos. Os principais componentes desses grânulos são: proteína básica principal, proteína catiônica eosinofílica, neurotoxina derivada de eosinófilos e peroxidase eosinofílica, que têm grande potencial citotóxico sobre parasitas, mas também podem causar lesão tecidual. A proteína catiônica eosinofílica e a neurotoxina são ribonucleases com propriedades antivirais. A proteína básica principal apresenta toxicidade para parasitas, induz a degranulação de mastócitos e basófilos, e ativa a síntese de fatores de remodelação por células epiteliais. A proteína catiônica eosinofílica cria poros na membrana da célula-alvo, permitindo a entrada de outras moléculas citotóxicas, além de inibir a proliferação de LT, suprimir a produção de anticorpos por LB, induzir a degranulação de mastócitos e estimular a secreção de glicosaminoglicanos por fibroblastos. A peroxidase eosinofílica forma EROs e NO, promovendo estresse oxidativo na célula-alvo e causando morte celular por apoptose e necrose.²⁵ Outros mecanismos efetores que contribuem para o processo inflamatório incluem a produção de uma variedade de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-α,²⁵ e liberação de mediadores lipídicos pro-inflamatórios, como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas (PGE2). Enzimas como a elastase e fatores de crescimento como TGF-β, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF) contribuem para a remodelação tecidual.

O SISTEMA COMPLEMENTO

O Sistema Complemento (SC) é constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, mas também por macrófagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica, ativando os elementos seguintes em cascata. Ao longo do processo, ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória. Finalmente, ocorre formação do complexo de ataque à membrana (MAC), que promove a lise osmótica da célula-alvo, favorecendo a eliminação do agente infeccioso.⁴

Há três vias de ativação do SC: clássica, alternativa e via das lectinas ligadoras de manose (MBL). A ativação dessas vias contribui para a integração dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa (Figura 5). Na resposta imune inata, patógenos que invadem o organismo deparam com substâncias solúveis da resposta imune inata, como as proteínas do SC, proteína C reativa e outras. Na imunidade adaptativa, o SC é ativado pela ligação de anticorpos preformados ao patógeno ou antígeno (imunocomplexo).²⁶ A via das lectinas tem início pelo reconhecimento de manose na superfície de micro-organismos pela MBL ligada às serinaproteases MASP1 e MASP2. A ativação dessas proteases resulta na quebra dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b). O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da via clássica, que cliva C3 em C3a solúvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na superfície do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b, denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando sequência a essa via, que culmina com a formação do MAC. A via clássica se assemelha à via das lectinas e se inicia pela ligação do componente C1q a duas moléculas de IgG ou a uma de IgM, complexadas ao antígeno-alvo (imunocomplexos). Essa ligação ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequência à via como descrito. A via clássica está associada à resposta imune específica humoral, pois depende da produção prévia de anticorpos específicos aderidos à superfície dos patógenos.²⁶

A via alternativa se inicia com a quebra espontânea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b (Figura 5). A clivagem expõe uma ligação tioéster no fragmento C3b, que permite sua ligação covalente à superfície dos micro-organismos invasores. Não havendo ligação do componente C3b, a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. Aligação de C3b permite a ligação ao Fator B, que, em seguida, é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo C3bBb (C3 convertase da via alternativa) cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície. Esse complexo é estabilizado pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb cliva o componente C3, gerando C3bBbC3b, uma protease capaz de clivar C5, última etapa da via alternativa.²⁶ As vias das lectinas, clássica e alternativa, têm em comum a formação de C5 convertase, que promove a clivagem do componente C5 e gera os fragmentos C5a e C5b. A ligação do C5b à superfície do patógeno dá início à formação do complexo de ataque à membrana pela ligação sucessiva dos componentes C6 e C7 na bicamada lipídica da membrana celular. O complexo C5b,6,7 permite a ligação do componente C8 e, finalmente, há polimerização do C9 atravessando a bicamada lipídica e promovendo lise osmótica do agente infeccioso.

Os fragmentos menores, liberados durante a ativação da cascata, têm efeitos biológicos importantes. C2a e C4a estão relacionados a mudanças na permeabilidade vascular, Bb está relacionado à ativação dos macrófagos, C3a, C4a e C5a induzem ativação de mastócitos e neutrófilos, enquanto C5a estimula a motilidade e a adesão dos neutrófilos ao foco inflamatório. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas, intensificando o processo de fagocitose pela interação com o receptor de complemento CR1, presente na superfície dos fagócitos. A interação CR1-C3b promove também a depuração dos imunocomplexos, que são transportados pelas hemácias e removidos por fagócitos no fígado e baço.²⁶

A regulação da ativação do SC é promovida tanto por proteínas solúveis circulantes quanto acopladas à membrana celular. Esse mecanismo é espécie-específico, assegura que a ativação do SC em baixos níveis não comprometa as células do próprio organismo e impede que, nos momentos de intensa ativação, ocorra deposição dos complexos gerados sobre as células autólogas.

O COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL

O complexo de histocompatibilidade principal humano, MHC, é composto por um conjunto de genes altamente polimórficos, denominados complexo HLA (human leukocyte antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca de 20% estão associados à imunidade. A associação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas moléculas no direcionamento da resposta imune. Por seu papel na apresentação de antígenos, o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa.⁸ No homem, esses genes situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, são divididos em classes I, II e III.²⁷ Apenas os genes de classes I e II estão envolvidos na apresentação de antígenos proteicos para LT. As moléculas de classe I estão presentes na superfície de todas as células nucleadas, enquanto as de classe II são encontradas basicamente nas APCs (macrófagos, DCs e LB). Todas as moléculas de MHC presentes na superfície de uma célula têm um peptídeo associado. Embora as moléculas de classe I e II apresentem características estruturais diversas, ambas são expressas como heterotrímeros em que duas cadeias são da molécula de MHC e a terceira é o peptídeo apresentado aos LT (Figura 6C).⁸

Na região HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e três deles, HLA-A, B e C, são ditos clássicos (Figura 6A). Os genes que codificam as moléculas clássicas do MHC são altamente polimórficos. As moléculas de classe I são constituídas por uma cadeia α, codificada pelos genes HLA-A, B ou C e uma cadeia pequena, invariável, a β₂-microglobulina. Uma vez que esses genes apresentam codominância, cada indivíduo pode apresentar de três a seis diferentes tipos de moléculas de HLA de classe I na superfície de suas células, codificadas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C.⁸ As moléculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptídeos endógenos, isto é, peptídeos derivados de proteínas autólogas no citoplasma.

As moléculas HLA de classe II são constituídas por duas cadeias, α e β, ambas codificadas por genes polimórficos existentes nas regiões do complexo MHC de classe II (Figura 6B). As cadeias α e β das moléculas de classe II são codificadas pelos genes das famílias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia α de um tipo, por exemplo, DR, associa-se com a cadeia β do mesmo tipo, mas pode haver pareamento heterólogo, de modo que, dependendo do grau de homozigose ou heterozigose, um indivíduo pode apresentar na superfície de suas APCs entre 10 e 20 diferentes moléculas de classe II. Na nomenclatura dos genes de classe II, a primeira letra indica a classe (D); a segunda, a família (M, O, P, Q, R); e a terceira, a cadeia A (α) ou B (β). Os genes individuais de cada uma dessas famílias são diferenciados por números, e a nomenclatura completa de uma variante alélica é precedida por um asterisco. Por exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do gene 1, que codifica a cadeia β da molécula de classe II da família DR (Figura 6D). As moléculas HLA de classe II apresentam para os LT peptídeos exógenos, isto é, derivados da proteólise de proteínas não autólogas nos fagolisossomos.

IMUNIDADE INATA NO CONTEXTO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória, um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, além de apresentar como sinais clínicos característicos rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional. A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local.⁴ Durante a inflamação, vários sistemas bioquímicos, como cascata do SC e da coagulação, são ativados, auxiliando no estabelecimento, evolução e resolução do processo. Adicionalmente, substâncias solúveis de meia-vida curta são liberadas, exercem sua ação e são degradadas. Em geral, o sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo.

A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediatamente após o dano. Em condições basais, apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual está pérvia, mas, após uma agressão, ocorrem vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão. Inicialmente, saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas, constituindo o transudato; posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio, constituindo o exsudato. A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água, e marginalização dos leucócitos, que passam a circular junto ao endotélio. O endotélio local torna-se ativado, expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos. Saem também para o espaço extravascular e são ativados alguns componentes do SC, do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação. Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF-α e quimiocinas.²⁸

A migração de células circulantes para os tecidos, denominada diapedese, é direcionada pela presença de um gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório. Uma vez no tecido, as células buscam fagocitar o patógeno, permitindo o reparo da lesão (Figura 7). Na inflamação aguda, predominam elementos da resposta imune inata e as principais células envolvidas são os neutrófilos e macrófagos. Na inflamação crônica, em geral ocasionada por persistência do estímulo nóxico, o processo inflamatório se mantém e sofre alterações qualitativas, caracterizadas por mudança progressiva nos elementos celulares e solúveis que infiltram o tecido.⁴ A permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo, havendo concomitância de destruição e reparo tecidual. Na inflamação crônica, o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constituído por células mononucleares (monócitos, macrófagos e linfócitos), sinais de angiogênese e fibrose (Tabela 2). Diversos estímulos persistentes podem induzir a cronificação do processo inflamatório, tais como bactérias intracelulares (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substâncias químicas como a sílica, e mesmo agentes físicos, como a radiação ultra-violeta e os traumas repetitivos. Os mecanismos envolvidos na inflamação crônica sistêmica de etiologia não conhecida, como a artrite reumatoide, não são tão bem esclarecidos quanto aqueles associados a processos infecciosos.²⁹

MIGRAÇÃO DOS LEUCÓCITOS: MOLÉCULAS DE ADESÃO

Em condições normais de fluxo sanguíneo, as células circulam no centro do vaso, onde a resistência é menor e a velocidade do fluxo, maior. Quando há vasodilatação, a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos. As células endoteliais ativadas expressam altos níveis de moléculas de adesão da família das selectinas, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A ativação endotelial é ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas (IL-1, TNF-α), componentes ativados do SC, fatores da coagulação, histamina e leucotrieno B4.⁴ As selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos (L-selectina), endotélio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que se ligam a moléculas glicosiladas presentes na superfície de outras células e, em geral, medeiam adesão de baixa afinidade entre leucócitos e endotélio.⁴ Apesar da baixa afinidade, essa interação é suficiente para atrair os leucócitos para a periferia e promover contato com o endotélio.

Tomando como exemplo um neutrófilo, seu primeiro contato com o endotélio ativado é mediado pela interação das selectinas P e E no endotélio à mucina presente na sua superfície. Concomitantemente, a selectina L de expressão constitutiva nos neutrófilos liga-se ao conjunto de mucinas na superfície do endotélio. Essas ligações são de dissociação rápida, o que faz com que os neutrófilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sanguíneo e sejam expostos a fatores quimiotáticos. Entre os fatores quimiotáticos, destacam-se fragmentos de fibrina, colágeno, fatores solúveis plaquetários, mediadores dos mastócitos, C5a, C3a e C4a, resíduos do metabolismo bacteriano como os peptídeos n-formilados, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares.³⁰ As quimiocinas induzem alterações em outro conjunto de adesinas na superfície dos leucócitos, as integrinas, levando ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos no endotélio, imobilizando os neutrófilos e promovendo sua aderência à parede do vaso. A migração das células aderidas para o tecido adjacente é direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotáticos, facilitado pela interação das integrinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina e a fibronectina. O extravasamento e a migração leucocitária são dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que são produzidas nos locais de infecção e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em moléculas similares na superfície das células endoteliais. A IL-8, liberada por macrófagos ativados, atrai neutrófilos, que são estimulados a penetrar no tecido inflamado, ao passo que MCP-1 recruta monócitos, células T, células NK e células dendríticas mais tardiamente.⁴ Na Figura 7, estão esquematizadas algumas moléculas de adesão e os respectivos ligantes.³⁰ A dinâmica de produção das moléculas de adesão varia de minutos a horas. Algumas, como a selectina P, se encontram na membrana de vesículas secretórias intracitoplasmáticas (corpos de Weibel-Palade) que, rapidamente, se fundem à membrana plasmática quando a célula é estimulada. Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam horas para sua síntese.

MEDIADORES SOLÚVEIS DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam de precursores plasmáticos e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades bioquímicas em: aminas vasoativas, peptídeos vasoativos, produtos de clivagem do SC, mediadores lipídicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolíticas. (Tabelas 3 e 4).

A histamina exerce seus efeitos fisiológicos mediante interação com quatro diferentes receptores da célula-alvo, H1, H2, H3 e H4. H1 promove a contração da musculatura lisa de vários órgãos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos (fármacos genericamente conhecidos como anti-histamínicos bloqueiam esses receptores). H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e promove relaxamento da musculatura lisa. H3 está envolvido no feedback negativo da síntese de histamina e H4 medeia quimiotaxia de mastócitos.³¹

A bradicinina faz parte da família de peptídeos gerados no plasma por ação de enzimas sobre cininogênios. Os receptores para bradicinina B₂ são constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, broncoconstrição e estimulação de receptores algésicos. Os receptores B₁, pouco expressos na maioria dos tecidos em condições normais, são rapidamente induzidos em condições patológicas por vários estímulos pro-inflamatórios, como as citocinas IL-1, IFN-γ e TNF-α.³² Outro grupo de moléculas importantes no processo inflamatório são os neuropeptídeos, substância P, neurocinina A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin generelated peptide), somatostatina e encefalinas. A substância P e o CGRP têm efeitos pro-inflamatórios e são responsáveis pela inflamação neurogênica. A substância P e as neurocininas atuam nos receptores NK₁, aumentando o fluxo sanguíneo e a permeabilidade vascular, e em receptores NK₂, induzindo broncoconstrição.³³

Os mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico são produzidos pela ativação de fosfolipases que clivam os fosfolipídios constituintes da membrana celular, gerando prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de plaquetas). As prostaglandinas têm funções inflamatórias como febre, hiperalgesia e vasodilatação, potencializando edema e contração ou relaxamento da musculatura lisa. Esses mediadores também atuam em processos fisiológicos, como na manutenção da integridade do epitélio das mucosas, manutenção da função renal, reprodução (sobrevivência do feto, implante de ovo, contração do útero durante o parto) proliferação e morte celular.³⁴

Ainflamação fornece sinais fundamentais para ativação de LT e LB, iniciando, assim, a resposta imune específica e contribuindo para a integração entre imunidade inata e adquirida.

QUIMIOCINAS

As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas, responsáveis pela movimentação dos leucócitos, inclusive sua migração para locais de inflamação tecidual a partir do sangue. São pequenos polipeptídeos de 8 a 12kDa com duas pontes dissulfeto internas. Cerca de 50 quimiocinas diferentes já foram identificadas, sendo classificadas em famílias pelo número e a localização dos resíduos de cisteína N-terminais. As duas principais famílias são a das quimiocinas CC, nas quais resíduos de cisteína são adjacentes, e a família CXC, como a IL-8, em que esses resíduos são separados por um aminoácido.³⁵

As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas. As constitutivas são normalmente produzidas em vários tecidos e recrutam leucócitos, principalmente linfócitos, na ausência de inflamação. As quimiocinas induzidas (ou inflamatórias) são produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutam leucócitos para locais de inflamação.³⁶

Os receptores das quimiocinas são receptores com sete domínios transmembrana acoplados a proteínas G, presentes na superfície celular. Já foram identificados 11 receptores diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e sete para quimiocinas CXC (CXCR1 a CXCR7). Esses receptores podem ser específicos para uma dada quimiocina (e.g., CCR6, CCR9 e CXCR6), mas, comumente, um mesmo receptor pode ligar-se a várias quimiocinas do mesmo grupo.³⁵

As quimiocinas desempenham papel crucial na movimentação das células mononucleares pelo corpo e sua migração para os tecidos, contribuindo para a resposta imune adaptativa e/ou patogênese de várias doenças. Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos, células dendríticas e células de Langerhans. A maior variedade de receptores é observada em LT e sua expressão pode definir o padrão migratório e até mesmo facilitar a identificação de certos subtipos de LT. A ligação quimiocina-receptor inicia uma complexa cascata de sinalização que gera respostas quimiotáticas, degranulação, liberação de EROs e alteração na afinidade das integrinas presentes na superfície celular.³⁶

Além de agentes quimiotáticos para leucócitos, as quimiocinas e seus receptores desempenham outros importantes papéis.Alguns receptores, entre eles o CCR5, são os principais correceptores para certas cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV). A deleção de 32 nucleotídeos na variante polimórfica CCR5Δ32 torna seus portadores resistentes à infecção pelo HIV.³⁷

Algumas quimiocinas estão envolvidas na angiogênese por seu efeito quimiotático sobre as células endoteliais, enquanto outras exercem efeito antiangiogênico. Acredita-se que as quimiocinas também desempenhem papel importante na hematopoiese, no crescimento de células tumorais e no desenvolvimento de metástases tumorais.³⁸ Quimiocinas e seus receptores também têm sido implicados na patogênese de diversas doenças neurológicas, incluindo esclerose múltipla.³⁹ Níveis elevados de IL-8 têm sido relatados no tecido sinovial e no líquido sinovial em caso de artrite reumatoide e em várias condições inflamatórias sistêmicas.⁴⁰

CLASSIFICAÇÃO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA

A resposta inflamatória é, em geral, benéfica ao organismo, resultando na eliminação de microrganismos por fagocitose ou lise pelo SC, diluição ou neutralização de substâncias irritantes ou tóxicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em proteínas, e limitação da lesão inicial pela deposição de fibrina. Em algumas situações, entretanto, pode ter consequências indesejáveis, como, por exemplo, nas reações alérgicas e nas doenças autoimunes. As reações inflamatórias exacerbadas, mediadas pelo sistema imune, denominadas reações de hipersensibilidade, são classificadas de acordo com o mecanismo desencadeador (Tabela 5).

As reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) são caracterizadas pela presença de IgE e, em geral, desencadeadas por um antígeno externo (alérgeno). Podem apresentar-se de forma sistêmica, envolvendo múltiplos órgãos, ou de modo mais restrito como na urticária e na rinite alérgica. A interação entre o alérgeno e a IgE preformada e prefixada a receptores de superfície de mastócitos e basófilos resulta na liberação de mediadores solúveis, como histamina, e na síntese de mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico. Rinite alérgica, asma e reações anafiláticas são exemplos das reações tipo I.

As reações do tipo II dependem da produção de anticorpos das classes IgG e IgM contra um dado antígeno. O fato de a resposta humoral causar dano, em vez de proteção, depende da natureza do antígeno, do isotipo da imunglobulina formada e, principalmente, da especificidade e da avidez dos autoanticorpos em questão. Os mecanismos de dano associados com as reações de tipo II incluem: lise de células que apresentam o antígeno em sua superfície por ativação do SC; destruição por células NK, que apresentam receptores Fc para IgG e realizam citotoxicidade mediada por anticorpo; e liberação de enzimas líticas e citocinas por neutrófilos e macrófagos ativados pela ligação de receptores Fc para IgG.

As reações tipo III são causadas pela formação de imunocomplexos (IC) antígeno-anticorpo, que se depositam nos tecidos e ativam o SC. Estão envolvidos apenas os anticorpos capazes de ativar complemento, IgM, IgAe todas as subclasses de IgG, exceto IgG4. Os IC circulantes podem depositar-se em vasos, membrana basal de glomérulos e articulações, e a ativação do SC leva à inflamação tecidual, que pode resultar em exantema, eritema nodoso, vasculite, nefrite, penumonite e artrite. Esse tipo de reação de hipersensibilidade é encontrado em várias doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, diferentes tipos de vasculite e formas graves de artrite reumatoide.

As reações do tipo IV, ou de hipersensibilidade tardia, são mediadas por LTs, macrófagos, histiócitos e monócitos. Linfócitos T citotóxicos (CD8) causam dano tecidual direto, enquanto LTs auxiliadores (CD4) secretam citocinas que ativam e recrutam LT citotóxicos, monócitos e macrófagos. Os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual e pela formação de granulomas característicos da persistência do agente infeccioso ou corpo estranho. Exemplos clássicos de reação do tipo IV são a tuberculose e a hanseníase em sua forma tuberculóide. Vasculite de células gigantes e arterite de Takayasu também parecem decorrer de mecanismos relacionados à hipersensibilidade do tipo IV.⁴

PERSPECTIVAS: IMUNIDADE INATA E DOENÇAS INFLAMATÓRIAS CRÔNICAS

As doenças denominadas autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e esclerose sistêmica, são de fato enfermidades inflamatórias crônicas de etiologia desconhecida. Sua classificação como doenças autoimunes deriva principalmente do fato de apresentarem altos níveis de autoanticorpos circulantes, embora autoanticorpos circulantes em altos níveis ocorram também em algumas doenças infecciosas, em neoplasias e até mesmo em alguns indivíduos normais. Por motivos desconhecidos, o processo inflamatório encontra-se perpetuado nessas enfermidades. Ao longo de muitas décadas, as pesquisas têm buscado alterações na imunidade adaptativa nas doenças autoimunes. Ultimamente, no entanto, tem-se desviado um pouco a atenção para a imunidade inata, que coordena, em última instância, a instalação e a ablação de qualquer processo inflamatório.

Como exemplo, tem-se evidenciado que as células mononucleares do sangue periférico de pacientes com LES apresentam aumento na expressão de genes relacionados ao interferon tipo I (IFN-α e IFN-β), mediadores típicos da resposta inata. Pacientes com LES em atividade apresentam intensa atividade de interferon tipo I e, após controle da doença, há normalização desse parâmetro. Esse e outros achados demonstram que distúrbios da imunidade inata podem ser fundamentais na fisiopatologia das doenças autoimunes. Como corolário, os diversos elementos participantes da imunidade inata podem ser alvos interessantes para terapia biológica nessas doenças. De fato, grandes esforços têm sido direcionados nos últimos anos com o propósito de desenhar anticorpos monoclonais e proteínas recombinantes capazes de interagir com elementos da imunidade inata e modular as respostas inflamatórias indesejadas, buscando a regulação de respostas inflamatórias exacerbadas em diferentes enfermidades crônicas inflamatórias.

Recebido em 15/01/2010.

Aprovado, após revisão, em 18/05/2010.

Declaramos a inexistência de conflitos de interesse.

Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Set 2010
• Data do Fascículo
  Ago 2010

Histórico

• Recebido
  15 Jan 2010
• Aceito
  18 Maio 2010