Púrpura trombocitopênica trombótica na apresentação de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil

Resumos

Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is a rare and life-threatening hematological abnormality characterized by thrombocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia, with neurological abnormalities and/or renal disease. TTP has been rarely reported in juvenile systemic lupus erythematosus (JSLE) patients and, to our knowledge, its prevalence in a paediatric lupus population has not been studied. Therefore, from January 1983 to December 2010, we reviewed the charts of 5,508 patients followed-up at the Paediatric Rheumatology Unit of our university hospital. We identified 279 (5.1%) JSLE cases that met the American College of Rheumatology classification criteria. Two (0.7%) of them had TTP, both at JSLE onset, and were described herein. Both patients had fever, microangiopathic hemolytic anemia (with schistocytes in blood smears), and thrombocytopenia. The male patient had hemiparesis and proteinuria and the female patient had persistent headache and hematuria. Both were treated with intravenous methylprednisolone and courses of plasma exchange therapy at TTP diagnosis. After treatment, TTP did not recur and their hematocrit, platelet count, and lactic dehydrogenase remained normal. In conclusion, TTP is a rare and severe manifestation at JSLE onset. The case reports reinforce the importance of early diagnosis and early aggressive treatment for patients with TTP, due to its high morbidity.

thrombotic thrombocytopenic purpura; systemic lupus erythematosus; child; plasmapheresis

RELATO DE CASO

Púrpura trombocitopênica trombótica na apresentação de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil

Lucia M. A. Campos^I; Maria Silvia Spadoni^II; Cintia M. Michelin^III; Adriana A. Jesus^I; Jorge D. A. Carneiro^I; Clovis Artur Almeida da Silva^IV

^IDoutor em Ciências, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo - FMUSP

^IIAluna do curso de Graduação em Medicina, Pontifícia Universidade Católica de São Paulo/Sorocaba - PUC-SP

^IIIPós-graduanda em Medicina, FMUSP

^IVProfessor Livre-Docente, Responsável pela Unidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas - ICr-HC-FMUSP

^{Correspondência para}

RESUMO

Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma alteração hematológica rara e com risco de morte, caracterizada por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e alterações neurológicas e/ou renais. A PTT foi descrita em raros pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) e, até onde se sabe, a prevalência dessa manifestação em uma população de lúpus pediátrico ainda não foi estudada. Assim, entre janeiro de 1983 e dezembro de 2010, revisamos os prontuários de 5.508 pacientes acompanhados na Unidade de Reumatologia Pediátrica do nosso hospital universitário. Foram identificados 279 (5,1%) casos de LESJ que preencheram os critérios de classificação do American College of Rheumatology. Dois destes (0,7%) apresentavam PTT, ambos no início do LESJ, e foram aqui descritos. Os dois pacientes tinham febre, anemia hemolítica microangiopática (com esquizócitos no sangue periférico) e trombocitopenia. O paciente do gênero masculino apresentava hemiparesia e proteinúria, e a paciente do gênero feminino tinha cefaleia persistente e hematúria. Ambos foram tratados com metilprednisolona endovenosa e plasmaferese quando do diagnóstico de PPT. Após tratamento, não houve recidiva da PTT, e hematócritos, contagens de plaquetas e níveis de desidrogenase lática permaneceram normais. Em conclusão, a PTT é uma rara e grave manifestação no início do LESJ. Os casos relatados reforçam a importância de um diagnóstico precoce e de uma terapia agressiva em pacientes com PTT, devido à sua alta morbidade.

Palavras-chave: púrpura trombocitopênica trombótica, lúpus eritematoso sistêmico, criança, plasmaferese.

INTRODUÇÃO

O lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) é o protótipo da doença autoimune, podendo afetar múltiplos órgãos e sistemas. Alterações hematológicas como anemia, leucopenia, trombocitopenia e transtornos da coagulação são características bem conhecidas dessa doença.¹

A púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) é uma doença rara e que representa risco de morte. Tal distúrbio hematológico se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática e alterações neurológicas e/ou renais.^2-5 Trata-se de distúrbio oclusivo microvascular, com células sanguíneas fragmentadas e esquizócitos no sangue periférico.³

O relato de PTT em pacientes com LESJ é raro.^2-9 Essa manifestação pode ocorrer antes do diagnóstico de lúpus,² quando da sua apresentação,^3,4,6-8 ou durante o curso da doença.^5,9 No entanto, até onde sabemos, a prevalência dessa grave manifestação na população pediátrica com lúpus ainda não foi estudada.

Assim, revisamos nossos dados de janeiro de 1983 a dezembro de 2010 e incluímos 5.508 pacientes da Unidade de Reumatologia Pediátrica do Instituto da Criança, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Identificamos 279 (5,1%) casos que atendiam aos critérios de classificação de LESJ do American College of Rheumatology (ACR).¹⁰ Dois casos (0,7%) apresentavam PTT quando da apresentação do LESJ, tendo sido aqui descritos. O relato de tais casos foi aprovado pelo Comitê de Ética Local do nosso hospital universitário.

RELATO DE CASOS

Caso 1

O paciente é um menino de 10,5 anos de idade, que apresentou exantema petequial difuso, sangramento espontâneo oral e nasal, hematúria macroscópica, hematêmese, e ainda febre alta por 15 dias. Em seguida, o paciente teve convulsões, sendo hospitalizado em nosso serviço devido à hemiparesia proporcional à direita e disartria secundária a acidente vascular encefálico na área frontal esquerda. Ele apresentou ainda anorexia, fotossensibilidade, eritema malar e palmar, artralgia e hepatomegalia. Na ocasião, os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes: hemoglobina, 5,7 g/L; hematócrito, 17%; reticulócitos, 13%; leucócitos totais, 4.800/mm³ (64% neutrófilos, 31% linfócitos, 2% eosinófilos e 3% monócitos); plaquetas, 8.000/mm³; desidrogenase lática (LDH), 4.069 U/L (normal 141-231); teste de Coombs direto negativo; D-dímero, 4.632 ng/mL (normal < 500); proteína C-reativa (PCR), 13,5 mg/dL (normal < 5); EAS com 102.000 eritrócitos e cilindros granulosos; ureia, 40 mg/dL; creatinina, 0,45 mg/dL; proteinúria, 1,35 g/dia; aspartato aminotransferase (AST), 191 UI/L (normal 10-36); alanina aminotransferase (ALT), 50 UI/L (normal 24-49); gama-glutamil transpeptidase (GGT), 49 g/dL (normal 14-26); bilirrubina total, 1,94 mg/dL (normal 0-1); bilirrubina indireta, 1,37 mg/dL (normal 0,1-1); fibrinogênio, 241 mg/dL (normal 220-496); teste de coagulação normal; albumina, 3,7 g/dL (normal 3,8-5,6); haptoglobina, 75 mg/dL (normal 30-200); C3, 140 mg/dL (normal 67-149); C4, 28 mg/dL (normal 10-38); e ferritina, 3.807 mg/mL (normal 36-311). Os esfregaços sanguíneos revelaram anemia microangiopática e vários esquizócitos. O fator de von Willebrand foi de 316% (normal 60%-150%). A análise de autoanticorpos mostrou positividade para fator antinuclear (FAN) 1/160 (padrão pontilhado), anticardiolipina IgG 25 GPL e anticardiolipina IgM 7 MPL, e negatividade para os anticorpos anti-DNA de dupla hélice (anti-dsDNA), anticoagulante lúpico e anti-Sm. O ultrassom de carótida apresentou-se normal, e a tomografia computadorizada de cérebro evidenciou um acidente vascular cerebral isquêmico na área frontal esquerda. Logo, os diagnósticos de PTT e LESJ foram estabelecidos. Na ocasião, o escore Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K ) era de 32.11 O paciente foi tratado com três pulsos de metilprednisolona endovenosa, seguidos de prednisona (60 mg/dia), nove cursos sequenciais de plasmaferese e cloroquina. Após isso, o hematócrito, a contagem de plaquetas e a LDH permaneceram normais, sem evidência de anticorpos antifosfolípides. Entretanto, o paciente apresentou sequela neurológica persistente com hemiparesia e remissão da PTT por um período de 13 meses.

Caso 2

A paciente é uma menina de 10,4 anos de idade que apresentou palidez cutânea, exantema petequial, hematomas, epistaxe, febre, alopecia, vômitos, cefaleia grave e persistente, e artrite nos joelhos por 10 dias. Quando hospitalizada, os resultados dos exames laboratoriais foram os seguintes: hemoglobina, 6,4 g/L; hematócrito, 19%; reticulócitos, 18%; leucócitos totais, 6.300/mm3 (79% neutrófilos, 17% linfócitos, 0% eosinófilos e 4% monócitos); plaquetas, 10.000/mm3; LDH, 2.700 U/L; teste de Coombs direto negativo; D-dímero, 1.611 ng/mL; PCR, 1,2 mg/dL; EAS com 42.000 eritrócitos; ureia, 53 mg/dL; creatinina, 0,48 mg/dL; proteinúria, 0,24 g/dia; haptoglobina, 8 mg/dL; AST, 171 UI/L; ALT, 212 UI/L; bilirrubina total, 2,08 mg/dL; bilirrubina indireta, 1,79 mg/dL; fibrinogênio, 53 mg/dL; teste de coagulação normal; albumina, 3,2 g/dL; ferritina, 500 mg/mL; lipase, 290 mg/dL (normal 145-226); C3, 138 mg/dL; e C4, 12 mg/dL. Os esfregaços sanguíneos revelaram anemia microangiopática e vários esquizócitos. A atividade da protease que cliva o fator de von Willebrand (ADAMTS-13) foi < 1% (normal > 5%). A tomografia computadorizada de cérebro e o ecocardiograma foram normais. Os testes imunológicos revelaram positividade para os anticorpos FAN 1:1280 (padrão pontilhado), anti-Sm, anti-RNP e anticardiolipina IgM (17 MPL). Revelaram ainda negatividade para os seguintes anticorpos séricos: anti-dsDNA; anti-Ro; anti-La; anticardiolipina IgG; anticoagulante lúpico; antinucleossoma; e anticorpo antiproteína ribossomal. Logo, os diagnósticos de PTT e LESJ foram estabelecidos. Na ocasião, o escore SLEDAI-2K era 17.11 A paciente foi tratada com três pulsos de metilprednisolona endovenosa, seguidos de prednisona (60 mg/dia) e 18 cursos sequenciais de plasmaferese. Depois disso, foi tratada com azatioprina e cloroquina. A dose de prednisona foi progressivamente reduzida para 15 mg/dia. Após 6 meses, seu hematócrito, contagem de plaquetas e LDH permaneciam normais, com remissão da PTT, e sem evidência de anticorpos antifosfolípides.

DISCUSSÃO

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo a avaliar a prevalência de PTT em uma grande população de LESJ de um hospital universitário pediátrico terciário, tendo evidenciado uma rara prevalência dessa alteração hematológica quando da instalação de lúpus.

A PTT é um distúrbio hematológico grave que se caracteriza por envolvimento do sistema nervoso central, anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia.^4,5,9 Hemólise com contagem elevada de reticulócitos e/ou diminuição da haptoglobina e níveis altos de LDH também foram relatados em pacientes com PTT,^7,8,9 como visto nos nossos casos. O teste de Coombs é geralmente negativo, como foi nos nossos casos.²

É importante ressaltar que as manifestações da PTT são semelhantes às do lúpus, em especial as neuropsiquiátricas e renais.² Recentemente, as duas alterações hematológicas (contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm³ concomitante com anemia hemolítica microangiopática e esquizócitos em esfregaços de sangue periférico) foram consideradas essenciais para o diagnóstico de PTT, excluindo-se outras doenças, como anemia hemolítica autoimune, coagulação intravascular disseminada, câncer, toxicidade a drogas e hipertensão maligna.¹²

Além disso, a PTT é um distúrbio microvascular oclusivo, que pode levar a microtrombos e isquemia, particularmente no cérebro, e glomérulos renais.^2,9 Na verdade, as alterações neurológicas (cefaleia,^2,6 convulsões, hemiparesia² e confusão mental transitória⁴) e renais^2,9 são manifestações clínicas comuns da PTT. É importante notar que a ocorrência de acidente vascular cerebral isquêmico com sequelas neurológicas, como evidenciado em um de nossos casos, não foi previamente descrita na população pediátrica com lúpus.

A patogênese da PTT é desconhecida. Essa anormalidade pode decorrer de alguma deficiência genética¹³ ou ser adquirida, resultando da presença de autoanticorpos contra a protease que cliva o fator de von Willebrand, a ADAMTS-13 (uma desintegrina e metaloproteinase com domínio trombospondina tipo 1).⁹ A redução dessa protease libera multímeros do fator de von Willebrand e determina a formação de trombos nessa doença.¹³

Essa anormalidade hematológica pode se associar a doença autoimune, tanto no lúpus adulto⁶ quanto pediátrico.^2,3 A descrição de PTT associada à LESJ e à nefrite lúpica⁹ é rara, afetando principalmente o sexo feminino^2-4,6,9 no início da doença.^3,4,6-8

Os diagnósticos diferenciais mais importantes da PTT em pacientes com lúpus são: síndrome de ativação macrofágica;¹⁴ coagulação intravascular disseminada; síndrome de Evans (anemia hemolítica autoimune e púrpura trombocitopênica idiopática);⁹ síndrome do anticorpo antifosfolípide; eclampsia; e síndrome hemolítico-urêmica.¹² Na última, a febre é rara e as alterações renais são mais graves que na PTT.⁹

O tratamento da PTT em pacientes com LESJ consiste em plasmaferese concomitante com terapia com glicocorticoides,^2,9 até melhora clínica e laboratorial, em especial normalização de hematócrito, contagem de plaquetas e LDH,⁹ como visto nos nossos dois casos. O número médio de sessões de plasmaferese relatado na literatura variou de 5 a 14.^4,6,7,9 Outros tratamentos para PTT refratária ou grave associada com lúpus incluíram imunossupressores, como ciclofosfamida e micofenolato mofetil,⁵ imunoglobulina endovenosa⁸ e rituximabe.⁹

Com relação ao desfecho, morte por falência de múltiplos órgãos⁸ e cefaleia reminiscente ocasional² também já foram descritas. No nosso primeiro caso, houve um importante acidente vascular cerebral isquêmico com persistente sequela neurológica.

Uma limitação deste estudo pode ter sido a análise retrospectiva de dados médicos, com subestimação da manifestação hematológica. Um estudo prospectivo e multicêntrico se faz necessário.

Concluindo, a PTT é uma manifestação rara e grave no início do lúpus. Os casos relatados reforçam a importância do diagnóstico precoce e tratamento agressivo de pacientes com PTT devido à sua alta morbidade.

AGRADECIMENTOS

Este estudo foi patrocinado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP - bolsa 08/58238 para Clovis Artur Almeida da Silva), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (300248/2008- 3 para Clovis Artur Almeida da Silva), e pela Federico Foundation, para Clovis Artur Almeida da Silva.

Recebido em 15/05/2011.

Aprovado, após revisão, em 26/11/2012.

Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.

Suporte Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP - bolsa 08/58238 para Clovis Artur Almeida da Silva), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico - CNPQ (300248/2008-3 para Clovis Artur Almeida da Silva), e Federico Foundation para Clovis Artur Almeida da Silva.

Unidades Pediátricas de Reumatologia e Hematologia, Instituto da Criança; Divisão de Reumatologia, Fundação Pró-Sangue/Hemocentro de São Paulo, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade São Paulo e Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Abr 2013
• Data do Fascículo
  Fev 2013

Histórico

• Recebido
  15 Maio 2011
• Aceito
  26 Nov 2012