Anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral em indivíduos dependentes de cocaína

Cerebral blood flow abnormalities in cocaine dependent subjects

artigos originais

Anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral em indivíduos dependentes de cocaína

Cerebral blood flow abnormalities in cocaine dependent subjects

Sergio Nicastri^a, Carlos A Buchpiguel^b e Arthur G Andrade^c

Resumo

Introdução: Nos últimos anos, tem havido relatos de anormalidades do fluxo sanguíneo cerebral em indivíduos com o abuso de cocaína, detectadas por meio de tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT). Esse padrão anormal de perfusão cerebral tem sido associado a prejuízos cognitivos mas não a alterações observáveis por meio de exames de neuroimagem estrutural. Um problema envolvendo a maioria dos trabalhos publicados sobre esse tema é a inclusão de um grande número de usuários de heroína nas amostras estudadas. Essa outra droga também parece afetar o padrão de perfusão cerebral, particularmente durante estados de abstinência.

Métodos: Quatorze pacientes dependentes de cocaína (nenhum com uso de opióides) e 14 voluntários normais (grupo controle) foram submetidos a exames de SPECT com dímero de etil-cisteína marcado com tecnécio-99m. A análise dos exames de SPECT foi realizada por meio de análise visual qualitativa das imagens obtidas (procedimento padrão na prática clínica), realizada por um radiologista não informado sobre o diagnóstico dos indivíduos avaliados.

Resultados: A análise visual revelou um padrão sugestivo de irregularidades do fluxo sangüíneo cerebral em nove pacientes, mas em apenas dois controles (p = 0,018; teste exato de Fisher bicaudal).

Conclusões: Anormalidades de circulação cerebral podem ter relação com prejuízos cognitivos relatados em populações de dependentes de cocaína. Embora déficits de perfusão cerebral associados ao uso de cocaína possam ser irreversíveis, têm surgido relatos na literatura de tratamentos para essas anormalidades de fluxo sangüíneo. Alterações de fluxo sangüíneo cerebral associadas à dependência de cocaína ocorrem mesmo na ausência de abuso ou dependência de opióides.

Descritores

Cocaína. Crack. Abuso de substâncias. Fluxo sangüíneo cerebral. SPECT.

Abstract

Introduction: In the last years, there have been reports of abnormalities in brain blood flow of cocaine abusers, detected by single photon computed emission tomography (SPECT). This abnormal pattern of brain perfusion has been associated with cognitive impairments but not with changes that could be seen by the use of structural neuroimaging techniques. One of the problems with most of the published papers on the subject is the inclusion of a large number of heroin users in the studied samples. Heroin also seems to affect the pattern of brain perfusion, particularly during withdrawal states.

Methods: Fourteen cocaine-dependent inpatients (none of them under the use of opiates) and 14 healthy volunteers (control group) were submitted to 99m-technetium ethyl-cysteinate dimer SPECT. The analysis of SPECT exams was made by visual qualitative analysis of the reconstructed images (standard method in clinical practice), performed by a radiologist unaware of the subjects' diagnoses.

Results: Visual analysis showed a pattern suggestive of irregularities in the cerebral blood flow in nine patients, but in only two controls (p = 0.018; two tailed Fisher's exact test).

Conclusions: Abnormal brain circulation may be related to cognitive impairments reported in cocaine dependent subjects. Although brain perfusion deficits associated with cocaine use may be irreversible, there have been reports in the literature of treatments for these blood flow changes. There are abnormalities in the cerebral blood flow associated with cocaine dependence even in the absence of opiate abuse or dependence.

Keywords

Cocaine. Crack. Substance abuse. Cerebral blood flow. SPECT.

Introdução

A Organização Mundial da Saúde considera o uso de substâncias psicoativas como um problema crescente de saúde pública, destacando que tem-se observado um aumento rápido no uso de opióides, cocaína e medicamentos psicotrópicos em muitos países em desenvolvimento.¹

No Brasil, há diversas evidências de aumento significativo na disponibilidade e no consumo de cocaína ao longo das décadas de 1980 e 1990,² período em que essa droga passou a ser também consumida na forma de "crack" em algumas regiões do país.³ No levantamento nacional sobre o consumo de drogas entre estudantes realizado em 1993, a cocaína era a nona substância psicoativa mais consumida por essa população,⁴ passando a ser a quinta droga mais utilizada, excluindo-se o álcool e o tabaco, segundo dados do último levantamento, realizado em 1997, que também evidenciou um aumento significativo na tendência de uso na vida, de uso freqüente (consumo de seis ou mais vezes no mês) e de uso pesado (consumo de vinte ou mais vezes no mês) dessa substância, em oito das dez capitais estudadas.⁵

O número de relatos de casos de acidentes vasculares cerebrais (AVC) associados ao consumo de psicoestimulantes (cocaína e anfetamínicos) é tão significativo que uma relação causal pode ser pressuposta.⁶ Todas as vias de administração da cocaína já foram associadas à ocorrência de eventos neurovasculares.⁷ Um dado preocupante é que a cocaína é considerada uma causa comum de AVC em indivíduos jovens sem outros fatores de risco para a patologia.⁸ Vários tipos de eventos neurovasculares associados à cocaína têm sido descritos: hemorragia sub-aracnóidea, AVC hemorrágico intraparenquimatoso , AVC isquêmico e acidente isquêmico transitório, além de patologias que envolvem a medula espinhal.^9-12 O mecanismo pelo qual a cocaína pode provocar AVC em indivíduos sem alterações vasculares evidentes não é certo.⁹

Diversas modalidades de exames de neuroimagem têm sido utilizadas na investigação de alterações cerebrais associadas ao consumo de cocaína.¹³ Estudos empregando métodos neuroimagem estrutural (tomografia computadorizada, ressonância magnética convencional) têm demonstrado alargamento de sulcos corticais e de ventrículos cerebrais em indivíduos com abuso de cocaína,^14,15 mas as alterações não parecem ser tão evidentes quanto às associadas ao consumo crônico de álcool.¹⁶ Também têm sido descritas alterações envolvendo os núcleos da base e a substância branca cerebral em dependentes de cocaína.^8,17

Enquanto pelo menos algumas das alterações morfológicas detectadas por métodos de neuroimagem estrutural podem representar perda de tecido cerebral, que é presumivelmente irreversível, métodos funcionais têm fornecido evidências de outras alterações cerebrais associadas ao abuso de cocaína.¹³ Assim, a tomografia por emissão de pósitrons (positron emission tomography; PET) tem sido empregada para avaliar o metabolismo cerebral de glicose e o fluxo sangüíneo cerebral, variáveis que podem ser entendidas como marcadores da atividade cerebral. Outra técnica, a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (single photon emission computed tomography; SPECT), também pode ser empregada no estudo do fluxo sangüíneo cerebral e encontra-se disponível em nosso meio.

Alguns estudos funcionais avaliaram efeitos agudos da administração de cocaína em voluntários. London et al¹⁸ demonstraram que a administração intravenosa de cocaína induz uma redução global no metabolismo cerebral de glicose, avaliado por PET. Pearlson et al,¹⁹ utilizando SPECT, relataram redução de fluxo sangüíneo cerebral no córtex frontal e nos núcleos da base em relação ao fluxo do cerebelo (tomado como padrão por não ter sido afetado de forma significativa pela cocaína no estudo de London et al). As reduções de fluxo nas regiões mencionadas correlacionaram-se com sintomas subjetivos de euforia induzidos pela droga. Entretanto, Wallace et al²⁰ demonstraram que a cocaína induz agudamente uma redução global no fluxo sangüíneo do encéfalo (incluindo o cerebelo), ao utilizarem um método de quantificação absoluta do fluxo cerebral avaliado por SPECT, não confirmando o padrão descrito por Pearlson et al.¹⁹ Johnson et al,²¹ usando métodos que permitiram quantificar o fluxo absoluto com o uso de SPECT, descreveram reduções significativas provocadas por administração de cocaína intravenosa, tanto no fluxo cerebral total, quanto em regiões ricas em dopamina (no córtex pré-frontal, frontal, temporal e substância cinzenta sub-cortical). Kaufman et al²² demonstraram, através de angiografia por ressonância magnética, que a cocaína administrada por via intravenosa induz vasoconstrição dose-dependente em artérias cerebrais importantes, o que pode ser relacionado de modo plausível com a redução no metabolismo cerebral de glicose (avaliado por PET) ou do fluxo sangüíneo cerebral (medido por SPECT) relatados na literatura.

O grupo de Nora Volkow foi o primeiro a demonstrar, por meio de estudos com PET, alterações da perfusão cerebral²³ e do metabolismo cerebral de glicose²⁴ em homens com história de abuso crônico e dependência de cocaína que não estavam sob efeito da substância no momento de sua avaliação. Desde então, diversos estudos têm demonstrando anormalidades de perfusão cerebral em indivíduos com abuso ou dependência de cocaína. Tumeh et al,²⁵ utilizando SPECT, descreveram defeitos focais em 11 dentre 12 indivíduos com uso de cocaína (7 deles assintomáticos) e em nenhum dos 5 controles normais. Holman et al²⁶ também relataram a presença de múltiplos focos de hipoperfusão cerebral em 16 dentre 18 indivíduos com abuso de cocaína avaliados por SPECT. É interessante que, enquanto a média das idades dos pacientes era 31,7 anos, os indivíduos do grupo controle desse último estudo tinham uma idade média de 68,0 anos e nenhum deles apresentou alterações no SPECT. Holman et al²⁷ compararam grupos de indivíduos com abuso de cocaína, complexo demencial associado à AIDS (ADC) e controles normais, concluindo que os indivíduos dos grupos com abuso de drogas e ADC apresentaram alterações focais em número e padrão semelhantes. Weber et al²⁸ descreveram múltiplos focos de hipoperfusão cerebral em 16 dentre 21 indivíduos com consumo de "crack" e nenhum dos 21 controles normais avaliados, mas não encontraram correlações significativas entre a gravidade das alterações nos exames de SPECT e quantidade, freqüência ou duração do uso de cocaína pelos pacientes avaliados no estudo. Levin et al²⁹ descreveram diferenças específicas por sexo nas alterações de circulação cerebral em indivíduos com abuso de cocaína, com anormalidades de perfusão cerebral comuns entre os homens, mas observadas apenas nas mulheres com história de abuso de cocaína associado ao de heroína. Strickland et al³⁰ chamam a atenção para a permanência dessas alterações da circulação cerebral em usuários crônicos de cocaína mesmo após seis meses de abstinência da droga e associaram esse achado com desempenhos prejudicados em diversos testes neuropsicológicos. Holman et al,³¹ por outro lado, descreveram a melhora do padrão de perfusão cerebral (avaliado por SPECT) em pacientes internados por dependência de cocaína e outras drogas. A interpretação desse último achado é complicada, uma vez que todos os pacientes avaliados também tinham diagnóstico de dependência de opióides: um estudo que avaliou padrões de circulação cerebral em dependentes de opióides (por meio de SPECT) demonstrou a ocorrência de múltiplos defeitos de perfusão, parcialmente reversíveis durante a abstinência de curto prazo.³² Kosten et al³³ também descreveram irregularidades de perfusão cerebral em indivíduos internados para tratamento de dependência de cocaína, num estudo com SPECT. Algumas das anormalidades (observadas nos primeiros dias de tratamento) apresentavam melhora numa segunda avaliação, realizada após 21 dias da internação. Os autores também apontaram o consumo abusivo de álcool como fator importante na explicação dos resultados obtidos nesse estudo. O caráter ao menos parcialmente reversível dessas alterações tem motivado a discussão de abordagens terapêuticas para o quadro. Num artigo de revisão, Kosten¹³ discute causas possíveis desses defeitos focais de irrigação sanguínea cerebral e formas de tratamento que começam a ser estudadas.

A maioria dos estudos avaliando perfusão cerebral em usuários de cocaína que encontramos na literatura internacional foi realizada com amostras de indivíduos que também faziam uso de heroína, substância que também está associada a alterações de perfusão cerebral. Esse fato também limita a extrapolação de resultados desses estudos para os pacientes de nosso país, onde o uso de heroína é incomum. Também destacamos a ausência de publicações de estudos de neuroimagem em dependentes de cocaína em nosso meio. O objetivo do presente estudo foi comparar os padrões de fluxo sangüíneo cerebral de uma amostra de pacientes dependentes de cocaína e de um grupo de indivíduos sem evidência de transtornos psiquiátricos ou outras condições clínicas, por meio de exames de SPECT cerebral. Nossa hipótese foi que dependentes de cocaína em nosso meio, onde o consumo de opióides é baixo,⁵ também apresentam uma alta taxa de anormalidades de perfusão cerebral, avaliada por SPECT, em comparação com um grupo de controles normais.

Métodos

Aspectos éticos

A pesquisa apresentada nesse trabalho foi aprovada pela Comissão de Normas Éticas e Regulamentares do Hospital das Clínicas da FMUSP. Todos os pacientes participantes do estudo assinaram um termo de consentimento, conforme o disposto pela Convenção de Helsinque.

Casuística

Dois grupos de indivíduos, um composto de pacientes dependentes de cocaína e outro constituído por controles normais (sem evidências de patologia), foram selecionados para o presente estudo. O período de coleta de dados foi de setembro de 1997 a janeiro de 1999.

Quatorze pacientes dependentes de cocaína, internados na enfermaria masculina do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (IPq/HC/FMUSP), foram seqüencialmente selecionados para o estudo, conforme os seguintes critérios de inclusão: idade entre 18 e 50 anos; sexo masculino; residência fixa ou telefone para contato na região da Grande São Paulo; diagnóstico de dependência de cocaína segundo as diretrizes diagnósticas da CID-10; e concordância em participar do estudo.

Os critérios de exclusão foram: outro diagnóstico psiquiátrico (pela CID-10) prévio ao de uso nocivo ou dependência de substâncias psicoativas; infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), uma vez que esse quadro associa-se a alterações de exames de SPECT;³⁴ presença de diagnósticos clínicos associados com alterações de exames de SPECT; contra-indicações para realização de exames de ressonância magnética (integrante do protocolo de neuroimagem) – "clip" metálico intra-craniano, marca-passo cardíaco, próteses otológicas ou presença de corpos estranhos metálicos intra-oculares.

Todos os pacientes incluídos nesse estudo foram tratados pela equipe do GREA (Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas). Trata-se de um grupo de profissionais trabalhando num hospital público (Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas), ligado à Universidade de São Paulo, atendendo gratuitamente indivíduos que, em geral, são provenientes de populações de baixa renda. Indivíduos que procuram atendimento no GREA são inicialmente avaliados numa triagem, agendada previamente. Aqueles que forem selecionados para tratamento no GREA são preferencialmente encaminhados aos serviços de atendimento em ambulatório, ou para tratamento em regime de internação. Indivíduos que não forem atendidos por um dos ambulatórios ou pela enfermaria do GREA são encaminhados para outros serviços da rede pública de saúde.

Todos os pacientes internados por dependência de cocaína durante o período de coleta de dados foram sistematicamente convidados para participar do estudo. Nenhum paciente recusou-se a participar, mas três indivíduos foram excluídos: um por apresentar infecção pelo HIV; outro por ter recebido o diagnóstico de epilepsia (história de crises convulsivas iniciando-se antes do consumo de cocaína); um terceiro indivíduo por história de traumatismo crânio-encefálico importante (com realização de neurocirurgia), apresentando evidências de lesão dos lobos frontais. Houve reposição dos casos excluídos da amostra, através da inclusão de outros pacientes internados na Enfermaria Masculina do IPq, de modo que a amostra final foi de 14 pacientes.

O grupo controle foi constituído por 14 voluntários normais do sexo masculino, que não apresentavam evidências de presença de patologias clínicas ou psiquiátricas detectáveis numa entrevista clínica. Eles foram recrutados entre funcionários do Hospital das Clínicas da FMUSP (n = 7) e entre médicos residentes do Instituto de Psiquiatria do HC-FMUSP (n = 7). Esses voluntários foram submetidos a uma avaliação, realizada por médicos do GREA, em que se procurou identificar a presença de diagnósticos clínicos e psiquiátricos, inclusive abuso ou dependência das principais substâncias psicoativas. Nessa avaliação, também foi investigada a eventual presença de contra-indicações para a realização de exames de ressonância magnética e SPECT.

Procedimentos

Pacientes e controles foram submetidos a avaliações para coleta de dados sociodemográficos. As variáveis sociodemográficas estudadas nos grupos de pacientes e controles foram: idade, raça, estado civil, condição de moradia (se o indivíduo residia sozinho, com amigos ou com a família), grau de instrução, ocupação profissional, renda familiar (em reais) e classificação socioeconômica (segundo os critérios da Associação Brasileira de Institutos de Pesquisa de Mercado).⁵

Todos os participantes do estudo também foram questionados quanto à idade de início, ao tempo de uso e ao consumo atual de substâncias psicoativas, incluindo álcool, tabaco, maconha, cocaína e outras drogas. Como "uso atual", foram considerados os casos em que o indivíduo referiu algum padrão de periodicidade do consumo da substância (uso diário, semanal, mensal ou mesmo mais esparso), ou quando houve referência de uso no mês anterior à entrevista.

Os pacientes participantes desse estudo também realizaram os seguintes exames complementares: hemograma completo; dosagens séricas de uréia, creatinina, sódio, potássio, transaminases (AST, ALT), amilase e albumuina; sorologias para sífilis, HIV, hepatites A, B e C; e ressonância magnética de crânio (encéfalo), com magneto de 1.5 T, sendo obtidas imagens ponderadas em T₁, T₂ e densidade de prótons.

SPECT cerebral

Tanto os pacientes (entre a segunda e a terceira semanas de internação) quanto os indivíduos do grupo controle foram submetidos a estudos de SPECT cerebral.

Os exames foram realizados através da administração endovenosa de 740 MBq de dímero de etil-cisteína marcado com tecnécio-99m (^99mTc-ECD; Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares – Comissão Nacional de Energia Nuclear; IPEN-CNEN). Previamente à administração do radiofármaco, os indivíduos avaliados foram confortavelmente posicionados em sala com pouca luminosidade e com certo isolamento acústico para evitar que estímulos visuais ou de outra natureza sensorial pudessem influenciar o padrão de distribuição do marcador radioativo. Trinta minutos após a injeção do radiofármaco, os estudos foram adquiridos em uma câmara de cintilação tomográfica de um detector, do tipo rotacional (marca Siemens, modelo Orbiter), acopladas a um processador digital de imagens (Icon). Foram adquiridos 128 quadros em órbita circular de 360 graus, com tempo por quadro pré-definido de 20 segundos, resultando, assim, num tempo total de exame de 35 a 40 minutos. As imagens foram reconstruídas nos planos axial, coronal e sagital, com espessura de corte de 3 mm e matriz de 128x128. Filtro Butterworth, com número de ordem de 10 e freqüência de Nyquist de 0.35, foi empregado em todos os casos. Não foi utilizada a correção de atenuação, uma vez que utilizou-se câmara de cintilação de um detector e, portanto, de resolução espacial insuficiente para visualização adequada dos núcleos da base e outras estruturas cerebrais profundas. Portanto, consideramos que o uso desse artifício para visualizar melhor estruturas cerebrais profundas, além de poder não trazer os benefícios esperados, poderia ter introduzido imprecisão na avaliação visual.

Um radiologista com experiência na interpretação de exames de SPECT avaliou todos os exames de pacientes e controles, que foram apresentados em seqüência aleatória e sem que o avaliador tivesse conhecimento do diagnóstico dos indivíduos encaminhados. Com a utilização de uma matriz colorida, que associa cores determinadas a diferentes níveis de atividade radioativa (refletindo diferentes concentrações de ^99mTc-ECD), o avaliador pode observar os padrões de fluxo sangüíneo cerebral nos indivíduos estudados.

Exames em que foram observadas uma ou mais áreas de hipocaptação do marcador radioativo (sugestivas de hipofluxo sangüíneo cerebral regional), ou em que foi constatado um padrão sugestivo de irregularidade de fluxo sangüíneo cerebral, receberam escore "1", significando "exame alterado"; exames considerados normais receberam escore "0".

Análise estatística

As variáveis contínuas foram sumarizadas em tabelas contendo as médias e os desvios padrão (exceto para as variáveis "idade de início" e "tempo de uso" de substâncias, para as quais também foram apresentadas as medianas e os valores mínimos e máximos). As variáveis categóricas foram resumidas em tabelas contendo as freqüências absolutas e relativas. As comparações entre os grupos de pacientes e controles foram feitas por meio de testes t de Student para amostras independentes (no caso das variáveis contínuas) ou pelo teste exato de Fisher (para variáveis categóricas).

O nível de significância estatística adotado nesse estudo foi de 0,05 e todos os testes estatísticos empregados foram bicaudais. As análises foram realizadas utilizando-se o programa SPSS, versão 8.0.

Resultados

Variáveis sociodemográficas

As variáveis sociodemográficas estudadas encontram-se sumarizadas nas Tabelas 1 e 2.

Exames laboratoriais e ressonância magnética

Não foram encontradas alterações significativas nos exames laboratoriais dos pacientes incluídos na amostra. Nenhum paciente incluído na amostra apresentou sorologia positiva para o HIV.

Os exames de ressonância magnética não evidenciaram alterações sugestivas de atrofia cerebral (alargamento de sulcos, dilatação ventricular ou presença de cisternas cerebrais amplas) que fossem significativas. Um dos pacientes (paciente 7) apresentou uma lesão focal junto ao átrio do ventrículo lateral direito, visível nas imagens axiais pesadas em T₁, T₂ e densidade de prótons (alteração com significado clínico incerto). Outro paciente (paciente 14) apresentou uma imagem sugestiva de um cisto aracnóide na fossa posterior. Essa alteração não tem relação com o consumo de cocaína ou outras drogas de abuso, sendo provavelmente congênita.

Uso de drogas

Com relação ao consumo atual de substâncias por pacientes e controles, foram observadas diferenças significativas no uso de tabaco, maconha e cocaína. Esses dados encontram-se na Tabela 3. Utilizando-se como critério as diretrizes diagnósticas da CID-10, nenhum controle recebeu diagnóstico de uso nocivo ou de dependência de qualquer uma das substâncias referidas, com exceção do tabaco. Três pacientes (21,4% da amostra) receberam diagnóstico de uso nocivo de álcool (F10.11); 1 paciente (7,1% da amostra) teve diagnósticos de dependência de álcool, atualmente abstinente, mas em ambiente protegido – (F10.21) e dependência de canabinóides, atualmente abstinente, mas em ambiente protegido (F12.21).

As idades de início e os tempos de uso de substâncias psicoativas pelos pacientes encontram-se resumidos na Tabela 4. No caso do álcool, as informações são referentes ao início e ao tempo de uso nocivo ou dependência. No caso de todas as outras substâncias referidas, as informações correspondem a qualquer forma de consumo. Com relação ao "crack", não foram consideradas as informações de um dos pacientes, que referiu uso da droga numa única ocasião. Outras drogas não mencionadas nessa tabela, mas que tiveram seu uso relatado em algum momento da vida por indivíduos incluídos nesse estudo, foram: solventes (n = 5; 35,7% da amostra), anticolinérgicos (n = 3; 21,4%), benzodiazepínicos (n = 2; 14,3%), anfetamínicos (n = 2; 14,3%) e alucinógenos (n = 2; 14,3%). Nenhuma dessas substâncias vinha sendo utilizada pelos pacientes nos 30 dias que antecederam a internação (com exceção de um paciente que relatou duas experiências com LSD nesse período). Nenhum dos pacientes incluídos nesse estudo relatou uso de opióides em algum momento da vida.

No que se refere aos padrões de uso da cocaína, todos os pacientes iniciaram o consumo da substância pela via intranasal e 13 pacientes (92,9% da amostra) relataram uso de "crack". Apenas um paciente (7,1% da amostra) referiu uso intravenoso da droga. As vias de administração atual mais utilizadas eram a pulmonar – fumar "crack" – (n = 6; 42,9% da amostra); a intranasal (n = 1; 7,1%); e a pulmonar combinada com a intranasal (n = 7; 50,0%). O padrão de uso compulsivo de cocaína ("binges") foi descrito por dez pacientes (71,4% da amostra).

Exames de SPECT

As descrições dos exames e os escores a eles associados encontram-se na Tabela 5.

A proporção de exames considerados alterados foi significativamente maior no grupo de pacientes do que no de controles: 9 dentre 14 pacientes (64,3%), em contraste com apenas 2 dentre 14 controles (14,3%) – p = 0,018 pelo teste exato de Fisher bicaudal.

A Figura 1 ilustra um exame normal (reconstrução de superfície) de um controle. A Figura 2 apresenta um exame alterado de um paciente, evidenciando alterações típicas (múltiplos defeitos focais de fluxo sangüíneo cerebral).

Discussão

Nossos dados sugerem que pacientes dependentes de cocaína apresentam irregularidades do fluxo sangüíneo cerebral, que podem ser detectadas pelo método visual convencional de análise de exames de SPECT. Esse resultado é concordante com uma série de trabalhos descrevendo irregularidade dos padrões de perfusão cerebral em dependentes de cocaína.^25-29,33 O padrão difuso das alterações encontradas em nossa amostra de pacientes também está de acordo com os achados mais freqüentemente relatados na literatura: múltiplos focos de hipoperfusão cerebral, sem localização preferencial.

Kosten¹³ discute causas possíveis para os defeitos de perfusão cerebral associados ao consumo de cocaína. Sua hipótese é que eles seriam causados por oclusões vasculares, provocadas por ativação plaquetária, que seria decorrente da vasoconstrição e da formação de microtrombos – resultados possíveis da exposição repetida à cocaína. Silverman et al³⁵ demonstraram evidências de que a cocaína provoca vasoconstrição de determinados leitos vasculares, que permanece por tempos maiores do que a duração das respostas cardiovasculares mais evidentes (elevação da pressão arterial e taquicardia) que se seguem a uma administração aguda da droga. Em favor da hipótese da formação de microtrombos, Kosten menciona um estudo piloto realizado por seu grupo, que demonstrou evidências de que o tratamento com doses diárias de 325 mg de ácido acetilsalicílico melhora o padrão de perfusão cerebral (avaliado por SPECT) em dependentes de cocaína.¹³

Todos os trabalhos sobre anormalidades de perfusão cerebral associadas à cocaína a que tivemos acesso avaliaram populações de usuários de cocaína que também consumiam outras drogas ("polydrug cocaine users"), freqüentemente a heroína. Essa substância também pode provocar alterações do fluxo sangüíneo cerebral.³² Embora a nossa amostra também tenha sido constituída por indivíduos com consumo de outras substâncias além de cocaína, nenhum dos indivíduos avaliados por nós relatou consumo de heroína. Apesar das evidências de que o próprio consumo de cocaína seja um fator importante na gênese das alterações observadas nos exames de SPECT, a participação de outras substâncias não pode ser excluída. O consumo de álcool parece potencializar diversos efeitos tóxicos da cocaína,³⁶ inclusive a ocorrência de defeitos de perfusão cerebral.³³ O trabalho de Weber et al²⁸ também sugere que fumar tabaco também pode facilitar a ocorrência das alterações de circulação cerebral. Pacientes em tratamento para dependência de cocaína de modo muito freqüente também fazem uso de outras substâncias psicoativas.^37,38 Assim sendo, um estudo que avaliasse usuários exclusivos de cocaína seria mais informativo sobre a droga em si do que sobre os pacientes mais comumente atendidos na prática clínica.

Cabe discutir alguns pontos positivos e negativos de nosso próprio estudo do ponto de vista metodológico. Dentre os aspectos positivos, destacamos a utilização de um grupo controle e o fato da análise dos exames de SPECT ter sido feita de maneira "cega" (isto é, sem que avaliador soubesse se estava analisando o exame de um paciente ou de um controle). Embora a análise visual das imagens de SPECT seja o método rotineiro de avaliação do exame, esse procedimento envolve um grau considerável de subjetividade do avaliador. Dessa forma, a análise "cega" promove um grau maior de isenção do avaliador, o que diminui a probabilidade de que pesquisador responsável pela interpretação dos exames fosse influenciado por informações sobre o uso de cocaína dos participantes da pesquisa. A inclusão do grupo controle, além de possibilitar a análise "cega", também é importante na medida em que pudemos obter uma representação do que seria o padrão normal do exame de SPECT utilizado nessa pesquisa, uma vez que pacientes e controles (normais) realizaram o procedimento nas mesmas condições técnicas e utilizando o mesmo equipamento. O presente estudo apresentou algumas limitações no que se refere à seleção do grupo controle. Foram observadas diferenças estatisticamente significantes entre os grupos de pacientes e controles nas variáveis estado civil e grau de instrução: os pacientes apresentaram maiores proporções de indivíduos sem companheiro e de menor escolaridade. Parece pouco provável que essas diferenças tenham tido um impacto direto sobre as alterações observadas nos exames de SPECT dos pacientes. Entretanto, essas diferenças podem estar associadas a outras variáveis relacionadas ao estilo de vida de indivíduos dependentes de cocaína, com potencial de provocar alterações na circulação cerebral.³⁹ Outra ressalva que poderia ser feita relaciona-se ao tamanho relativamente pequeno das amostras estudadas. Essa questão, entretanto, deve ser considerada tendo-se em mente que nosso estudo apresenta um resultado positivo (a avaliação dos exames de SPECT dos pacientes foi significantemente diferente da realizada nos controles) e um dos problemas de estudos com amostras pequenas são erros do tipo II (falso negativo). O uso de amostras pequenas em estudos de neuroimagem é muito frequente na literatura. Nossa casuística (n total = 28) não pode ser considerada pequena se comparada aos trabalhos semelhantes ao nosso a que tivemos acesso, com amostras variando entre 8 e 52 sujeitos.^29,30

Dentre as possíveis manifestações clínicas associadas às alterações de perfusão cerebral encontradas em dependentes de cocaína, destacamos a possibilidade de ocorrência de prejuízos cognitivos, avaliáveis por testes neuropsicológicos. Poucos estudos avaliaram o funcionamento psicológico de indivíduos com abuso de cocaína¹³ e apenas uma parcela dos trabalhos sobre anormalidades de fluxo sanguíneo cerebral em dependentes de cocaína incluíram testes neuropsicológicos em seus protocolos de pesquisa. Holman et al²⁶ descreveram déficits em todos os pacientes de sua amostra de 18 casos, mais freqüentemente envolvendo aprendizado espacial e organização. Infelizmente, o grupo controle utilizado pelos autores desse estudo foi constituído por indivíduos muito mais idosos que os pacientes, não sendo possível a comparação do seu desempenho cognitivo com o dos dependentes de cocaína. Strickland et al³⁰ detectaram prejuízos de atenção, concentração, novos aprendizados, memória visual e verbal, produção de palavras, além de integração visuo-motora em pacientes que estavam abstinentes de cocaína por pelo menos seis meses. Esse estudo, entretanto, foi realizado sem grupo controle e avaliou apenas oito pacientes, o que prejudica a generalização de seus dados. Os resultados de avaliações neuropsicológicas realizadas na amostra de pacientes do nosso estudo será objeto de outra publicação,^* mas os resultados são, de modo geral, compatíveis com alterações descritas na literatura, envolvendo prejuízos em certas modalidades de memória e atenção.

Embora os dados de Strickland et al³⁰ sejam sugestivos de que as alterações de circulação cerebral associados ao consumo de cocaína sejam persistentes, outros trabalhos têm demonstrado que essas alterações podem ser revertidas, ao menos parcialmente, com alguns tratamentos. Levin et al⁴⁰ foram capazes de descrever uma redução significante no número de defeitos de perfusão cerebral em pacientes dependentes de cocaína internados que receberam buprenorfina (um agonista parcial opióide), em comparação com os que receberam placebo, um efeito que foi dose-dependente. As alterações de irrigação cerebral voltaram a ser observadas com a retirada gradual da medicação. Embora todos os pacientes da amostra fossem também dependentes de opióides, o que dificulta a interpretação dos resultados desse trabalho, esses dados sugerem a natureza funcional das alterações de perfusão cerebral. Por outro lado, os dados do grupo de Kosten sobre a melhora do padrão de perfusão cerebral após um período de 21 dias de abstinência de drogas³³ e com drogas que atuam sobre a atividade plaquetária¹³ dão maior suporte à hipótese da reversibilidade das alterações de SPECT aqui discutidas. Numa revisão recente sobre isquemia cerebral e cocaína,¹³ é proposto que lesões sugestivas de atrofia cerebral detectadas por meio de neuroimagem estrutural em dependentes dessa droga estariam associadas a perda de tecido cerebral, sendo presumivelmente irreversíveis, enquanto que métodos de neuroimagem funcional seriam capazes de detectar alterações de fluxo sangüíneo cerebral menos graves e potencialmente reversíveis, em indivíduos com história de consumo menos intenso dessa substância.

Podemos ainda lançar a hipótese de que as irregularidades de fluxo sangüíneo cerebral observadas em dependentes de cocaína assintomáticos do ponto de vista neurológico estejam associadas a um risco aumentado para complicações neurovasculares mais sérias e permanentes (como AVC). A inspeção da literatura sobre cocaína e circulação cerebral parece evoluir de uma época em que prevaleciam as descrições de quadros sintomáticos irreversíveis (anos 70 e 80),^41,42 um período de trabalhos em que a ênfase era sobre alterações circulatórias assintomáticas e aparentemente irreversíveis (até meados da década de 90),^25,26 até o momento atual, em que se admite a possibilidade de que essas irregularidades de fluxo sejam reversíveis, ao menos parcialmente.^33,40 O desenvolvimento crescente das tecnologias de neuroimagem certamente teve sua contribuição nessa mudança de panorama, permitido o estudo de alterações sutis de processos fisiopatológicos cerebrais, até então indetectáveis. A hipótese da existência de um continuum entre as alterações de circulação cerebral mais leves e reversíveis, até quadros mais sérios com seqüelas estáveis não parece descabida. Outros estudos seriam necessários para testá-la.

Nosso estudo não permite conclusões sobre a questão da reversibilidade das alterações de perfusão cerebral associadas ao consumo de cocaína. Para tanto, seria necessário um estudo de desenho prospectivo, com mais de um exame de SPECT por paciente, o que não realizamos. Podemos antecipar uma dificuldade dessa linha de pesquisa: a quantificação objetiva das alterações dos exames de SPECT. Métodos de quantificação da atividade radioativa (correspondendo a fluxo sangüíneo) por regiões de interesse, embora empregados por alguns autores,³³ não parecem ser os mais indicados no estudo desse padrão de alterações de natureza difusa e múltipla: o cálculo da média de atividade em cada região tem alta probabilidade de não detectar alterações que não ocorram de forma sistemática nas mesmas regiões. Essa questão parece ser fundamental para o planejamento de avaliações de tratamentos que começam a ser propostos na literatura para anormalidades de perfusão cerebral relacionadas à cocaína.

A amostra de pacientes avaliada nesse estudo foi constituída apenas por homens. Entretanto, existe ao menos um trabalho publicado²⁹ sugerindo que a ocorrência de anormalidades de fluxo sangüíneo cerebral associadas ao consumo de cocaína seja menos comum em mulheres. A questão das diferenças relacionadas ao gênero dos indivíduos também merece maiores estudos.

Referências

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Correspondência

Sérgio Nicastri

GREA (Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas)

Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas/FMUSP

R. Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n^o

CEP: 05403-010, São Paulo, SP, Brasil

Tel.: (0xx11) 881-8060

Fax: (0xx11) 3064-4973

E-mail: [e-mail]

Recebido em 14/3/2000. Aceito em 18/5/2000.

Trabalho realizado com patrocínio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp), processo n^o 97/10933-0.

Conflito de interesses inexistente.

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^a

GREA (Grupo Interdisciplinar de Estudos de Álcool e Drogas), Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP),

^b

Centro de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia do Hospital das Clínicas da FMUSP e

^c

GREA, Departamento de Psiquiatria da FMUSP e Faculdade de Medicina do ABC

*

Nicastri S, Ayres AM, Guerra AG. Avaliação neuropsicológica de pacientes dependentes de cocaína. Em fase de preparação.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Out 2000
• Data do Fascículo
  Jun 2000

Histórico

• Aceito
  18 Maio 2000
• Recebido
  14 Mar 2000