Analgésicos inibidores específicos da ciclooxigenase-2: avanços terapêuticos

Analgésicos inhibidores específicos de la ciclooxigenase-2: avanzos terapéuticos

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs (NSAIDs) are among the most widely prescribed drugs, including for Anesthesiology. This review aimed at discussing some current cycloxygenase biochemical aspects, which have provided the basis for the development of new analgesic and anti-inflammatory drugs. CONTENTS: These drugs primarily act by inhibiting cycloxygenase (COX), which is the key-enzyme catalyzing the conversion of arachidonic acid into prostaglandins and thromboxane. At least two COX isoforms have already been identified: COX-1, which is constitutively expressed in most tissues, and the inducible enzyme COX-2, which is primarily found in inflammatory cells and tissues. The discovery of COX-2 has enabled the development of more selective drugs to decrease inflammation without affecting COX-1 that protects stomach and kidneys and giving origin to a new generation of anti-inflammatory compounds called specific COX-2 inhibitors. CONCLUSIONS: Although there is significantly lower gastrointestinal toxicity in patients treated with selective COX-2 inhibitors, other severe adverse effects have been observed, including renal failure and cardiovascular effects, such as myocardial infarction acute and thrombosis. Despite these potential side effects, these new drugs are being tested in different clinical conditions, especially in cancer prevention and Alzheimer's disease.

ANTI-INFLAMMATORY; PAIN; PAIN

ARTIGO DE REVISÃO

Analgésicos inibidores específicos da ciclooxigenase-2: avanços terapêuticos^*

Analgésicos inhibidores específicos de la ciclooxigenase-2: avanzos terapéuticos

Wilson Andrade Carvalho^I; Rosemary Duarte Sales Carvalho^II; Fabrício Rios-Santos^III

^IProfessor Titular de Farmacologia da UESC e Professor Adjunto da UFBA, Anestesiologista do Hospital São Rafael

^IIProfessora de Farmacologia da Faculdade de Farmácia da UFBA

^IIIProfessor Assistente de Farmacologia do Departamento de Saúde/ FMUESC

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Os antiinflamatórios não-esteroidais (AINE) estão entre as drogas mais prescritas e usadas no mundo, incluindo a utilização em Anestesiologia. O propósito desta revisão é discutir alguns aspectos atuais da bioquímica da ciclooxigenase, que vem servindo de base para o desenvolvimento dos novos AINE.

CONTEÚDO: Estas drogas exercem suas ações principalmente através da inibição da ciclooxigenase (COX), a enzima chave que catalisa a conversão de ácido araquidônico em prostaglandinas e tromboxanos. Pelo menos duas isoformas da COX já foram identificadas, a COX-1, que é constitutivamente expressa na maioria dos tecidos, e a COX-2, que é uma forma induzível da enzima localizada principalmente nas células e tecidos envolvidos em processos inflamatórios. Com a descoberta da COX-2 e a determinação de sua estrutura, foi possível desenvolver drogas mais seletivas que reduzem a inflamação sem afetar a COX-1, protetora do estômago e rins, dando origem a uma nova geração de compostos antiinflamatórios denominados de inibidores específicos da COX-2.

CONCLUSÕES: Embora estes compostos de última geração apresentem menor toxicidade para o trato gastrintestinal, outros efeitos adversos graves têm sido observados, incluindo insuficiência renal e efeitos cardiovasculares, como o infarto agudo do miocárdio e a trombose. A despeito destes efeitos colaterais, estes novos fármacos estão sendo testados em outras condições clínicas, principalmente no tratamento preventivo do câncer e da doença de Alzheimer.

Unitermos: ANTIINFLAMATÓRIOS: inibidores da COX-2; DOR, Crônica: câncer

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Los antiinflamatorios no-esteroidales (AINE) están entre las drogas más prescritas y usadas en el mundo, incluyendo la utilización en Anestesiología. El propósito de esta revisión es discutir algunos aspectos actuales de la bioquímica de la ciclooxigenasis, que viene sirviendo de base para el desenvolvimiento de los nuevos AINE.

CONTENIDO: Estas drogas ejercen su acción principalmente a través de la inhibición de la ciclooxigenasis (COX), la enzima clave que catalisa la conversión de ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. Por lo menos dos isoformas de la COX ya fueron identificadas, la COX-1, que es constitutivamente expresa en la mayoría de los tejidos, y la COX-2, que es una forma inducible de la enzima localizada principalmente en células y tejidos envueltos en procesos inflamatorios. Con la descubierta de la COX-2 y la determinación de su estructura, fue posible desenvolver drogas más selectivas que reducen la inflamación sin afectar la COX-1, protectora del estomago y riñones, dando origen a una nueva generación de compuestos antiinflamatorios denominados de inhibidores específicos de la COX-2.

CONCLUSIONES: No entanto estos compuestos de última generación presenten menor toxicidad para el trato gastrointestinal, otros efectos adversos graves han sido observados, incluyendo insuficiencia renal y efectos cardiovasculares, como el infarto del miocardio y la trombosis. A despecho de estos efectos colaterales, estos nuevos fármacos están siendo testados en otras condiciones clínicas, principalmente en el tratamiento preventivo del cáncer y de la enfermedad de Alzheimer.

INTRODUÇÃO

Desde 1893, quando o químico alemão Felix Hoffman motivou a Bayer a produzir o ácido acetilsalicílico, patenteado como a Aspirina, os agentes antiinflamatórios não esteroidais (AINE) passaram a ser as drogas mais largamente prescritas e usadas em todo o mundo. Estima-se que, somente nos Estados Unidos, aproximadamente 50 milhões de pessoas aplicam em torno de 5 a 10 bilhões de dólares por ano no consumo destas drogas ¹.

Contudo, apesar do largo uso desses agentes, o seu mecanismo de ação somente foi esclarecido em 1971, quando John Vane ², laureado com o Prêmio Nobel pela sua descoberta, propôs que os antiinflamatórios semelhantes à aspirina suprimem o processo inflamatório pela inibição da ciclooxigenase (COX), impedindo assim a síntese de prostaglandinas.

A COX, enzima chave que catalisa a biossíntese das prostaglandinas, também conhecida como Prostaglandina Sintetase ou Prostaglandina Endoperóxido Sintetase, foi isolada em 1976 e clonada em 1988. Em 1991 foi identificado um gene que codificava uma segunda isoforma da enzima, então denominada de ciclooxigenase-2. Sabe-se, atualmente, que dois genes expressam duas isoformas distintas bastante similares da enzima: a ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2). As duas isoformas têm estrutura protéica primária similar e catalisam essencialmente a mesma reação ^3-8.

Com a descoberta da COX-2, isoforma induzida e expressa predominantemente durante o processo inflamatório, uma nova perspectiva terapêutica emergiu para o desenvolvimento de drogas mais seletivas e com menores efeitos adversos. O conjunto desses agentes originou uma nova geração de antiinflamatórios (inibidores seletivos da COX-2), denominados de Coxibes ^9,10. Mais recentemente, novas motivações para o uso clínico e para a pesquisa foram encontradas com a descrição de uma terceira variante da ciclooxigenase denominada de COX-3 ¹¹.

BIOQUÍMICA DA CICLOOXIGENASE E SÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS

Os compostos da família das prostaglandinas e dos leucotrienos são denominados de eicosanóides, em virtude de serem derivados de ácidos graxos essenciais de vinte carbonos esterificados em fosfolipídios da membrana celular. A síntese dos eicosanóides pode ser desencadeada por diversos estímulos que ativam receptores de membrana, acoplados a uma proteína regulatória ligada a um nucleotídio guanínico (proteína G), resultando na ativação da fosfolipase A₂ ou elevação da concentração intracelular do Ca²⁺. A fosfolipase A₂ hidrolisa fosfolipídios da membrana, particularmente fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, liberando o ácido araquidônico ^10-14.

O ácido araqüidônico liberado servirá como substrato para duas vias enzimáticas distintas: a via das ciclooxigenases, que desencadeia a biossíntese das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos, lipoxinas e outros compostos ^15-18 (Figura 1).

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 3: 448 - 464

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Wilson Andrade Carvalho; Rosemary Duarte Sales Carvalho; Fabrício Rios-Santos

A existência de uma isoforma induzível da COX foi inicialmente descrita por Needleman e seu grupo, os quais demonstraram a sua indução por estímulos inflamatórios e por citocinas ¹⁹. Passou-se então a admitir, em virtude das características distintas de sua expressão, a existência das isoformas COX-1 e COX-2 ^5,19-21. A COX-1 foi a primeira a ser caracterizada e é expressa constitutivamente, ou seja, está presente nas células em condições fisiológicas, principalmente nos vasos sangüíneos, plaquetas, estômago e rins. A COX-2 pode ser induzida na presença de citocinas (interleucina-1, interleucina-2 e do fator a de necrose tumoral), ésteres do forbol, fatores de crescimento e endotoxinas, sendo expressa caracteristicamente por células envolvidas no processo inflamatório, como macrófagos, monócitos e sinoviócitos. Por outro lado, a expressão da COX-2 pode ser inibida por glicocorticóides, interleucina-4, interleucina-13 e interleucina-10, enquanto que a prostaglandina E₂ (PGE₂) promove regulação crescente (up-regulation) na expressão da COX-2 ^4,5,9,22-25. A COX-2 pode também ser regulada de modo pós-transcricional. Perda da regulação pós-transcricional da COX-2, pela mutação de proteínas que interagem especificamente em determinados elementos do RNA mensageiro da enzima, pode resultar em elevação na expressão da COX-2, cujo mecanismo tem sido proposto como fator crucial envolvido na carcinogênese de intestino ²⁶ (Figura 2).

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A COX-1 e a COX-2 são proteínas integrais que se localizam dentro do folheto interno da bicamada lipídica de fosfolipidíos da membrana. O número de aminoácidos que compõe as duas isoenzimas é bastante semelhante, variando de 599 aminoácidos para a COX-1 e de 604 aminoácidos para a COX-2 ²⁴. A estrutura das ciclooxigenases consiste de três domínios distintos: um domínio amino terminal semelhante ao fator de crescimento epidérmico (EGF), seguido por domínio de ligação da membrana e domínio catalítico carboxílico terminal, que contém os locais ativos de atividade ciclooxigenase e peroxidase. O exame estrutural da COX revela diferenças na região peptídica sinalizante amino-terminal e na cadeia peptídica carboxílica terminal, mas de importância desconhecida. A COX-1 contém uma seqüência de 17 aminoácidos em sua cadeia peptídica amino-terminal, que não está presente na COX-2, enquanto a COX-2 tem uma inserção adicional de 18 aminoácidos em sua terminação carboxila. A seqüência remanescente do núcleo da COX-1 e COX-2, entretanto, é cerca de 75% idêntica e todos os resíduos identificados como essenciais para a atividade catalítica são conservados ^4,6,26-28.

As ciclooxigenases possuem duas atividades distintas. Uma atividade de endoperóxido redutase que oxida e cicliza o ácido graxo precursor não-esterificado, para formar o endoperóxido cíclico PGG (prostaglandina G), e uma outra atividade peroxidase que converte o PGG em prostaglandina H (PGH). O local ativo com atividade de ciclooxigenase está localizado em um longo canal hidrofóbico formado no centro de a-hélices associadas à membrana, permitindo que o ácido araquidônico tenha acesso diretamente ao local ativo sem deixar a membrana. A função de peroxidase está localizada do outro lado da enzima, sendo semelhante em ambas as isoformas enzimáticas. A síntese das prostaglandinas inicia-se, portanto, com a atividade da ciclooxigenase catalisando a adição do oxigênio molecular ao ácido araquidônico, para formar, inicialmente, o endoperóxido intermediário prostaglandina G₂ (PGG). A mesma enzima, por sua atividade peroxidase, catalisa a redução desta prostaglandina para formar a PGH₂. As PGG e PGH apresentam pouca atividade e servem como substrato para a formação de diferentes prostaglandinas e tromboxanos ativos, incluindo PGD₂, PGE₂, PGF_2a, prostaciclina (PGI₂) e tromboxanos (TX) (Figura 1) ^{3,6,8,24,27,29}.

Embora notáveis diferenças tenham sido observadas na estrutura e regulação dos genes da COX no DNA e RNA, a estrutura da proteína e a função enzimática são significativamente similares. As isoformas COX-1 e COX-2 apresentam homologia genética de cerca de 60% em suas regiões codificantes, e seus genes estão localizados nos cromossomos 9 e 1, respectivamente ^7,8,24.

As prostaglandinas formadas a partir da ação das ciclooxigenases ligam-se a receptores prostanóides que se encontram localizados na membrana celular, acoplados à proteína G. A ativação da proteína G resulta na estimulação de sistemas efetores responsáveis pela liberação de segundos mensageiros em diversos tecidos. Estes receptores já foram clonados e estão organizados em cinco grupos de acordo com a PG com os quais eles apresentam maior afinidade, designados de DP (PGD₂), FP (PGF₂), IP (PGI₂), TP (PXA₂) e EP (PGE₂). Embora a maioria dos receptores das prostaglandinas seja receptores de superfície da membrana celular, constituindo a superfamília de receptores acoplados à proteína G, alguns podem estar localizados na membrana nuclear, cujos ligantes atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão gênica celular. Mais recentemente, foi demonstrado que determinados eicosanóides, incluindo a PGI₂, prostaglandinas da série J, 15desoxi-D ^12,14 -PGJ₂ (d15-PGJ₂) e leucotrieno B₄ (LTB₄), são ligantes endógenos de uma família de receptores nucleares denominada de receptores ativadores de proliferação do peroxissomo (PPARs - Peroxisome Proliferator-Activated Receptors), que regulam o metabolismo lipídico, a diferenciação e proliferação celular. São conhecidos atualmente três isoformas do receptor PPAR, denominadas de a, d e g ^13,30,31.

Pelo menos dois sistemas efetores que atuam via a liberação de segundos mensageiros vêm sendo associados à ação das prostaglandinas. Um deles é o da adenilato ciclase, cuja ativação estimula a síntese de adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMP cíclico). As PGI₂, PGE₂ e PGD₂ ativam a adenilato ciclase, aumentando a concentração de AMP cíclico, enquanto TxA₂ reduz esta atividade. Outro sistema efetor é o da fosfolipase C, que quando ativada pelas prostaglandinas aumenta a formação de diacilglicerol e 1,4,5-trifosfato de inositol, resultando na ativação em cascata de proteínas quinases e elevação do Ca⁺⁺ intracelular ^13,14,32,33.

EXISTE UMA COX-3?

A expressão de uma terceira variante catalítica da COX (COX-3) foi demonstrada em estudos in vitro com linhagens de macrófagos ^11,34,35. A singularidade é que a expressão desta variante não originaria prostaglandinas pró-inflamatórias, mas um membro da família das ciclopentanonas, a 15desoxe-D ^12-14 PGJ₂, agonista dos receptores ativadores de proliferação do peroxissomo (PPARs), com atividade antiinflamatória ^34-40. Se a hipótese de uma terceira ciclooxigenase com atividade antiinflamatória estiver correta, a sua expressão pode resultar em períodos típicos de remissão do processo inflamatório, como tem sido constatado em algumas doenças crônicas, como a artrite reumática.

A COX-3, possivelmente uma variante da COX-1 (pois é derivada do mesmo gene dessa isorforma), encontra-se distribuída principalmente no córtex cerebral, medula espinhal e coração, sendo mais sensível ao acetaminofeno (paracetamol) do que a COX-1 e COX-2. Postulou-se que a inibição da COX-3 poderia representar o mecanismo central primário pelo qual as drogas analgésicas e antipiréticas do tipo AINE desenvolveriam suas atividades de redução da dor e da febre ¹¹.

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS E PATOLÓGICAS DAS CICLOOXIGENASES

As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e patológicos, incluindo, por exemplo, vasodilatação ou vasoconstrição; contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina; hipotensão; ovulação; metabolismo ósseo; aumento do fluxo sangüíneo renal (resultando em diurese, natriurese, caliurese e estimulação da secreção de renina); proteção da mucosa gástrica e regulação do fluxo sangüíneo local; inibição da secreção ácida gástrica; crescimento e desenvolvimento nervoso; resposta imunológica; hiperalgesia; regulação da atividade quimiotáxica celular; resposta endócrina; angiogênese; progressão metastásica, dentre outras ^{10,14,17,18,40-46}.

Na maioria dos leitos vasculares as prostaglandinas da família E (PGEs) são potentes vasodilatadores. A atividade vasodilatadora envolve principalmente arteríolas, esfíncteres pré-capilares e vênulas pós-capilares. A PGD₂ causa geralmente vasodilatação na vasculatura mesentérica, coronariana e renal, e vasoconstrição na circulação pulmonar. A PGI₂ é um eficiente vasodilatador, podendo causar importante hipotensão arterial, enquanto o TXA₂ apresenta potente atividade vasoconstritora. No sangue, as prostaglandinas modulam também a função plaquetária. A PGE₁, PGD₂ e a PGI₂ são inibidoras da agregação de plaquetas, ao passo que o tromboxano A₂ é forte indutor da sua agregação. A PGI₂ é sintetizada pelo endotélio vascular, controlando a adesão de células ao endotélio e a agregação plaquetária, contribuindo como mecanismo antitrombogênico da parede vascular intacta ⁴⁴.

As PGEs e as PGI₂ inibem a secreção ácida gástrica estimulada pela alimentação, histamina ou gastrina e reduzem o volume de secreção, a acidez e o conteúdo de pepsina. As prostaglandinas são vasodilatadoras na mucosa gástrica e parece que estão envolvidas na regulação do fluxo sangüíneo local. A secreção de muco no estômago e intestino delgado é aumentada pelas PGEs. Estes efeitos ajudam a manter a integridade da mucosa gástrica, conferem proteção às células epiteliais e são referidos como propriedades citoprotetoras das prostaglandinas sintetizadas pela COX-1. De fato, os efeitos adversos gastrintestinais dos AINE estão associados à supressão da expressão constitutiva da COX-1, resultando em lesão gástrica, hemorragia e ulceração ^13,45,47.

As prostaglandinas também influenciam a distribuição do fluxo sangüíneo renal, reabsorção de sódio e água e liberação de renina. A PGI₂, PGE₂ e PGD₂ determinam secreção de renina no córtex renal, provavelmente por efeito direto nas células justaglomerulares. A COX-2 tem sido localizada na vasculatura renal, na mácula densa cortical, nas células intersticiais dos rins, no ducto coletor e na porção delgada da alça de Henle, apresentando aumento da sua expressão em determinadas áreas, com a progressão da idade ^7,9,13,14,45.

As prostaglandinas e os leucotrienos quando liberados exercem também papel fundamental na gênese dos sinais e sintomas do processo inflamatório ^{10,15,16,17,22}. Ferreira (1979) ⁴² constatou que a administração intradérmica de prostaglandina produzia hiperalgesia. Foi demonstrado que a PGE e a PGI₂ hipersensibilizam os nociceptores polimodais das fibras C a estímulos mecânicos e químicos ^17,18,42,43.

Tem sido demonstrado que as prostaglandinas são produzidas em neurônios e vasos do SNC com importante participação em diversas funções centrais, incluindo o controle do ciclo do sono e do despertar, a termogênese febril e a transmissão nociceptiva. As prostaglandinas e citocinas (interleucina-6) encontram-se também implicadas na fisiopatologia de algumas doenças degenerativas encefálicas, como a esclerose múltipla, demência associada à síndrome de imunodeficiência adquirida (aids) e na doença de Alzheimer ^6,8,24,27,48.

Sabe-se que os lipopolissacarídios (LPS) e as citocinas podem promover a indução de COX-2 em várias regiões do encéfalo e que a COX-1 é constitutivamente expressa em diversos neurônios. A COX-1 é distribuída prevalentemente no prosencéfalo, onde as prostaglandinas podem estar envolvidas em funções de integração, como modulação do sistema nervoso autônomo e de vias sensoriais de transmissão. De maneira interessante, a COX-2 é expressa constitutivamente em algumas regiões do encéfalo, destacando-se principalmente córtex, hipocampo, complexo amígdala-hipocampo (importante para a memória e comportamento), hipotálamo e medula espinhal. Dentre os circuitos neurais, a via regulatória da resposta febril é a melhor compreendida. A liberação de interleucina-1b (IL-1b), a partir do estímulo de pirógenos, promove a síntese central de PGE₂ e esta, por sua vez, ativa o centro termorregulador situado na área pré-óptica do hipotálamo anterior, desencadeando a febre ^6,49-51.

Uma vez que o olho origina-se ontogeneticamente do neuroepitélio e compartilha de muitas das características do SNC, tem despertado o interesse dos investigadores para o estudo da distribuição da COX-2 neste órgão. A investigação da utilização das prostaglandinas no tratamento do glaucoma de ângulo aberto primário propiciou a constatação de que a expressão da COX-2 é completamente reduzida no epitélio secretório não-pigmentado do corpo ciliar de pacientes portadores desta doença, permanecendo inalterada em outras partes do olho ²⁶.

INIBIDORES ESPECÍFICOS DA CICLOOXIGENASE-2

Desde 1844 quando foi isolado o ácido salicílico do óleo de gaultéria, por Cahours, passando pela introdução do ácido acetilsalicílico na clínica em 1899 por Dreser, que a pesquisa de novos AINE continua em franco desenvolvimento, contando atualmente com grande número de compostos comercializados em diversos países do mundo ¹⁴ (Quadro I). Embora os primeiros antiinflamatórios, como os salicilatos, sejam bastante eficazes como analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios, o uso destes compostos por períodos mais prolongados é limitado, na grande maioria dos pacientes, por desenvolverem efeitos gatrintestinais bastante desagradáveis, como dispepsia, dor abdominal, sangramento, úlcera e perfuração gástrica ou duodenal. Os efeitos colaterais gastrintestinais foram atribuídos à baixa especificidade de inibição destes compostos sobre a COX-2 ^8,9,18,28.

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A seletividade para a COX-2 tem sido avaliada principalmente com a utilização de ensaios in vitro, em virtude da simplicidade e rapidez destes testes. Diversos sistemas têm sido testados com este objetivo, incluindo ensaios com enzima recombinante humana, culturas de células e sangue total. Nos ensaios com sangue total, a síntese de tromboxano de plaquetas durante a formação do coágulo é usada como índice de atividade da COX-1, enquanto a síntese de PGE₂ (principalmente por monócitos) em sangue total exposto ao lipopolissacarídio é utilizada como índice de atividade de COX-2. A maioria destes ensaios determina a concentração inibitória 50% (IC₅₀), que representa a concentração da droga que, sob condições controladas, inibe 50% da atividade da COX. Para a avaliação dos AINE é utilizado um índice de especificidade relativa entre as isoformas da COX, expresso como o índice IC₅₀ para COX-2/COX-1. De acordo com este critério, quanto menor o valor do quociente relativo ou razão de COX-2/COX-1, maior será a seletividade da droga sobre a COX-2. Estes índices de proporcionalidade de inibição das duas isoformas são usados para comparar a potência das drogas e teoricamente deveriam também estar correlacionados com a predisposição clínica aos efeitos adversos gastrintestinais. Entretanto, a utilização destes testes in vitro não apresenta resultados muito reprodutíveis, provavelmente refletindo diferenças no tipo de teste utilizado. Em adição, o valor de IC₅₀ não necessariamente reflete a complexidade da interação droga-enzima e a quantidade real de inibição in vivo e, desta forma, não deve ser utilizado como medida da eficácia clínica. Na tabela I podemos observar a atividade inibitória de diversos AINE ²⁸.

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A avaliação clínica da especificidade destes compostos baseia-se no emprego de técnicas que permitem observar a toxicidade clínica, como, por exemplo, a endoscopia para visibilização de úlceras gastroduodenais, ou na observação de efeitos terapêuticos de doses antiinflamatórias do agente. É importante considerar, entretanto, que diversos fatores determinam a resposta clínica de um inibidor da COX-2, incluindo, entre os mais relevantes, a variabilidade genética da proteína alvo ou de enzimas metabolizadoras, a interação entre drogas e as características do paciente, que podem influenciar, seja a eficácia, sejam os efeitos adversos, durante o ensaio clínico ^8,9,21,28.

A aspirina promove inibição irreversível da atividade da ciclooxigenase pela ligação covalente com uma molécula de serina do local ativo. Na estrutura da COX-1, a aspirina acetila a serina na posição 530, prevenindo a ligação do ácido araquidônico ao local ativo da enzima. Na COX-2, a aspirina acetila uma molécula de serina na posição 516. Embora a aspirina não deva ser recomendada como droga de primeira escolha para o tratamento de processos inflamatórios crônicos, como o reumatismo e artrite, devido a sua potente ação inibitória sobre a COX-1, constitui importante alternativa para o tratamento profilático de doenças de elevado risco tromboembólico, como o infarto do miocárdio, beneficiando-se, nestes casos, do mecanismo anti-COX-1 pela prevenção da agregação plaquetária. Este efeito irreversível da aspirina é particularmente importante em Anestesiologia, quando os pacientes em uso crônico da droga apresentam maior risco de sangramento no intra e pós-operatório. Como a inibição da ciclooxigenase plaquetária dá-se durante toda a vida da plaqueta, que corresponde de 8 a 10 dias, recomenda-se aos pacientes suspender o uso da droga pelo menos uma semana antes do evento cirúrgico, a menos que o risco-benefício justifique o contrário ^13,14,18.

Outros AINE como o mefenamato, diclofenaco e ibuprofeno agem como inibidores competitivos reversíveis de ambas as isoformas, competindo com a ligação do ácido araquidônico no local ativo da COX. Uma terceira classe de AINE, representados pelo flurbiprofeno e indometacina, causa inibição reversível lenta e tempo-dependente da COX-1 e COX-2, resultado da formação de uma ponte salina entre o carboxilato da droga e a arginina na posição 120 do local ativo, seguida por alterações de conformação ²⁶.

A primeira geração propriamente dita dos inibidores específicos da COX-2 é representada pelo nimesulide, etodalaco e meloxicam. A descoberta da especificidade destes produtos foi na realidade constatada após a comercialização, sendo decorrente, principalmente, de observações clínicas e experimentais da reduzida incidência de efeitos colaterais gastrintestinais, sendo posteriormente constatada por estudos in vitro. O nimesulide é considerado exemplo aberrante dos AINE, com boa potência in vivo em modelos inflamatórios, mas com fraca inibição in vitro de preparações da COX. O nimesulide, além de exibir especificidade de ação sobre a COX-2, apresenta adicionalmente outros efeitos que intensificam sua atividade antiinflamatória, como a inibição da ativação de neutrófilos e propriedades antioxidantes. Baseando-se em estudos in vitro, inicialmente sugeriu-se que o meloxicam inibia seletivamente a COX-2. No entanto, quando testado in vivo em seres humanos, sua especificidade para a COX-2 foi somente cerca de dez vezes maior do que aquela para a COX-1, apresentando ainda inibição plaquetária ⁵². A modificação molecular destes produtos, notadamente do nimesulide, visando o aumento de sua seletividade sobre a COX-2, originou estruturas sem um grupamento carboxílico e com a presença de grupos sulfonamida ou de sulfona, originando os chamados inibidores específicos de segunda geração. Este grupo inclui o celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, parecoxibe (pró-droga do valdecoxibe), APHS [o-(acetoxyphenyl)hept-2-ynyl sulfide] e etoricoxibe ⁸ (Quadro I, Tabela I e Figura 3).

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Analgésicos inibidores específicos da ciclooxigenase-2: avanços terapêuticos

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A utilização relativamente recente da técnica de cristalografia de raios X tem permitido a elucidação gradativa do mecanismo de ação pelo qual os AINE inibem a ciclooxigenase. Picot e col. (1994) ⁵³, utilizando esta técnica, reportaram a estrutura tridimensional da COX-1, iniciando um novo entendimento das ações terapêuticas dos inibidores da COX. O conhecimento das estruturas da COX-1 e da COX-2 e de seus locais ativos, constituem a base fundamental para o desenvolvimento de inibidores mais específicos para a COX-2 e para a elaboração de estudos de relação estrutura-atividade destes produtos. Durante a atividade enzimática, o ácido araquidônico liga-se a uma arginina na posição 120 e a uma serina na posição 530. Uma transferência de elétrons da tirosina na posição 385 para um heme oxidado, que também está ligado dentro da enzima, inicia a reação de ciclooxigenase. Diversos estudos tentam elucidar como e onde os AINE agem na ciclooxigenase para bloquear a síntese de prostaglandinas. Dentro do canal hidrofóbico da COX, uma diferença de aminoácido na posição 523 (isoleucina na COX-1 e valina na COX-2) pode ser de importância crítica na seletividade de diversas drogas ^19,24,28,29.

No estágio atual do conhecimento, no qual os locais de ligação para os inibidores específicos na COX-2 já foram descritos, e a estrutura protéica tridimensional da enzima encontra-se claramente estabelecida, a utilização de técnicas modernas de modelagem molecular deverá ser capaz de criar novos compostos de elevada afinidade e especificidade, mas provavelmente, sem a presença dos grupos sulfonamida e sulfona dos compostos de segunda geração vistos anteriormente. O composto RS57067000 pode-se constituir em um dos primeiros desta classe de inibidores realmente específicos da COX-2, representando assim, o nascimento de uma terceira geração dos inibidores específicos da COX-2 ^6,27.

NOVAS APLICAÇÕES DOS INIBIDORES ESPECÍFICOS DA CICLOOXIGENASE-2

As células cerebrais humanas são capazes de iniciar e amplificar resposta inflamatória cerebral característica, envolvendo a síntese de citocinas, proteínas da fase aguda, ativação do complemento, liberação de prostaglandinas e de radicais de oxigênio. Na doença de Alzheimer todos os sinais de inflamação da microglia e ativação da astroglia com deposição de proteína amilóide estão associados a patogênese da doença. Um evento crucial encontrado nesta doença é que a proteína b-amilóide é capaz de ativar a microglia, resultando na elevação da expressão neuronal de COX-2, potencializando o estresse oxidativo mediado pela proteína amilóide. Informações recentes sugerem que as prostaglandinas derivadas da COX-2 aumentam o processo inflamatório neurodegenerativo, induzem a síntese de citocinas pró-inflamatórias nas células da astroglia e potencializam a excitotoxicidade do glutamato acelerando a neurodegeneração. Os inibidores específicos da COX-2 podem oferecer importante alternativa na terapêutica profilática de redução da produção central de prostaglandinas nestes pacientes ^1,26,54,55.

Informações obtidas de diversos estudos epidemiológicos humanos, de modelos animais e de experimentos in vitro de cultura de células, evidenciam a participação da COX-2 no desenvolvimento de processos neoplásicos, abrindo a perspectiva do uso dos inibidores específicos da COX-2 na prevenção e no tratamento de diversos tipos de câncer. Estudos epidemiológicos revelaram que a aspirina é capaz de reduzir de 40% a 50% a incidência de câncer de cólon ^56-58. Diversos outros AINE, incluindo os inibidores específicos da COX-2, têm mostrado excelentes resultados na prevenção de vários tipos de câncer, incluindo os de pâncreas, fígado, esôfago, intestino, estômago, pulmão, mama, próstata, dentre outros ^57-64.

A base molecular para o desenvolvimento da atividade quimioprotetora dos AINE nos processos neoplásicos encontra-se principalmente relacionada com a elevada expressão e produção de COX-2 pelo tecido tumoral, como acontece no adenocarcinoma de esôfago e em neoplasias colorretais. Durante o desenvolvimento do câncer colorretal, a ocorrência seqüencial de múltiplas alterações genéticas culmina na transformação de um pólipo em câncer. A alteração genética inicial é a mutação no gene APC (Adenomatous Polyposis coli) supressor de tumor. O gene APC codifica uma proteína com a capacidade de reduzir a concentração de uma segunda proteína citoplasmática, denominada de b-catenina, que possui importantes funções de adesão e desenvolvimento celular. A mutação causa substancial elevação nos níveis de b-catenina que se desloca até o núcleo, formando um complexo com outra proteína chamada de fator 4 de células T (T-cell Factor 4, TCF-4). Este complexo liga-se então ao DNA e induz a expressão de genes que promovem o crescimento e proliferação celular. O complexo também induz a expressão do receptor d ativador de proliferação do peroxissomo (PPARd). Após a interação com o ligante, o PPARd forma um complexo com um outro receptor nuclear, denominado de receptor retinóide X (RRX - Retinoid X Receptor), capaz de acoplar-se ao DNA e ativar genes-alvo. Os ligantes do PPARd incluem certos eicosanóides originados da ativação da COX-2 e alguns ácidos graxos ^64-66. A utilização dos testes de genética molecular pode ser muito útil na determinação das mutações presentes nas neoplasias colorretais, orientando inclusive no aconselhamento do paciente e de sua família ⁶⁷.

Um dos mecanismos propostos para atividade antineoplásica dos AINE seria a inibição da ligação do PPARd com o DNA da célula, impedindo a ativação dos genes responsáveis pelo desenvolvimento, metabolismo, crescimento e diferenciação celular. Um outro mecanismo seria o da capacidade dos AINE de induzir apoptose das células cancerosas, pela inibição da função do PPARd. Além disso, os AINE, inibindo a COX-2, estariam também impedindo a formação de PGE₂ no tecido tumoral, prevenindo a estimulação do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF - Vascular Endothelial Growth Factor), que induz a angiogênese, estimulando indiretamente o crescimento e expansão da célula neoplásica ^57,64-66. A expressão aumentada de COX-2 e a regulação negativa de PPARd, com a modulação subseqüente nas concentrações de PGE₂ e 15desoxiD ^12-14 PGJ₂, podem influenciar o desenvolvimento de câncer de mama, e sua progressão para metástase ⁶⁸. Este dado sugere, de maneira indireta, que possa ocorrer uma possível participação da COX-3, como fonte de 15desoxiD ^12-14 PGJ₂. No entanto, esta é uma observação apenas especulativa.

Eibl e col. (2003) ⁶⁹ demonstraram que o efeito antimitótico do nimesulide, um inibidor específico da COX-2, sobre células de câncer pancreático, é indireto, induzindo apoptose, independentemente da expressão da COX-2. De acordo com estes achados, o uso de rofecoxib, um inibidor específico da COX-2, resultou in vitro em aumento dose-dependente da apoptose e tempo-dependente da inibição do crescimento da proliferação de células tumorais, como revisto por outros autores ⁷⁰.

Na especialidade de Anestesiologia, para o tratamento da dor do câncer, utilizam-se diversos representantes do grupo dos AINE, principalmente em associação com os opióides, postula-se que os pacientes nesta situação possam apresentar benefícios adicionais com o uso de inibidores específicos da COX-2 em substituição aos AINE tradicionalmente usados e de baixa seletividade.

EFEITOS COLATERAIS DOS INIBIDORES ESPECÍFICOS DA COX -2

Considera-se que as prostaglandinas derivadas da COX-1 conferem citoproteção ao trato gastrintestinal. Dois grandes estudos clínicos multicêntricos foram realizados com a finalidade de avaliar a eficácia clínica e as complicações gastrintestinais dos coxibes (celecoxibe e rofecoxibe), o denominado Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research (VIGOR) e o Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS). No ensaio VIGOR foram observados 8076 pacientes com artrite reumatóide, tratados, em média, durante nove meses, com uma dose diária de 50 mg de rofecoxibe, comparada com uma dose de 500 mg de naproxeno, administrada duas vezes ao dia. Neste grupo, a média de idade dos pacientes era de 58 anos e 80% deles eram do sexo feminino. Cerca de 60% haviam recebido terapia com glicocorticóide durante longo período e 8% tinham história de perfuração gastrintestinal, hemorragia ou sintomas de úlcera péptica. Os resultados deste estudo revelaram incidência de perfuração e hemorragia gastrintestinal ou sintomas de úlcera péptica em 4,5 por 100 pacientes/ano do grupo do naproxeno e de 2,1 por 100 pacientes/ano do grupo do rofecoxibe, uma diferença estatisticamente significativa de 54% ⁹.

O ensaio CLASS consistiu-se de dois estudos separados. Em um deles, o celecoxibe (400 mg duas vezes ao dia) foi comparado ao diclofenaco (75 mg duas vezes ao dia). No outro, o celecoxibe foi comparado ao ibuprofeno (800 mg, três vezes ao dia). Dos pacientes estudados, 72% tinham osteoartrite e 68,5% eram do sexo feminino. A duração do estudo foi de 13 meses e neste caso era permitido o uso de aspirina na dose de até 325 mg/dia. Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos em relação à incidência de úlcera gástrica, obstrução ou sangramento gastrintestinal alto ⁹.

De acordo com a ADRAC (Adverse Drug Reactions Advisory Committee), desde o início da comercialização do celecoxibe (celebra), em outubro de 1999, já foram registrados mais de 919 relatos sobre os efeitos adversos e colaterais relacionados com o seu uso. Como esperado, poucos pacientes relataram alterações gastrintestinais como náusea, dor abdominal, diarréia e dispepsia. No entanto, outros efeitos adversos mais proeminentes com o uso do celecoxibe e de outros inibidores específicos da COX-2 puderam ser observados, entre eles a urticária, cefaléia, alergia (como edema de língua e angiodema) e insuficiência renal ^71-79.

Os resultados obtidos com o estudo VIGOR demonstraram maior risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares trombóticos com o uso do rofecoxibe, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, trombos cardíacos, morte súbita, ataques isquêmicos e ataques isquêmicos transitórios. Outros estudos demonstraram resultados semelhantes entre o rofecoxibe e celecoxibe ^71,72. Alguns estudos revelam que a presença da COX-2 é essencial para o início do fechamento do duto arterioso durante a gravidez, sugerindo que o uso materno dos inibidores da COX-2 muito próximo do período do parto determina elevação da incidência de dutos arterioso patente após o nascimento ²⁶.

Scheider e col. ⁷⁹ reportaram a manifestação de uma vasculite alérgica com púrpura necrótica difusa seguida de falência de múltiplos órgãos associada ao uso clínico de celecoxibe.

Embora ainda não seja conclusivo, alguns autores chamam a atenção para a interação farmacodinâmica deletéria da combinação da aspirina com inibidores reversíveis da COX, como o ibuprofeno e diclofenaco, devido à inibição competitiva do local ativo pelos inibidores reversíveis, impedindo o acesso da aspirina ao seu alvo na posição 530 da enzima, resultando em antagonismo do efeito cardioprotetor da aspirina em pacientes com doença cardiovascular estabelecida ^80,81.

Os inibidores específicos da COX-2, de forma semelhante aos demais AINE, podem promover alterações da função renal, resultando principalmente em edema periférico, hipertensão, inibição da excreção renal de água e sódio e hipercalemia. A hipercalemia pode ser resultante da redução na liberação de renina mediada por prostaglandina, que por sua vez promove uma redução na formação de aldosterona e decréscimo na excreção de potássio no túbulo distal. O celecoxibe e o rofecoxibe produzem modesta hipercalemia ²⁶.

Embora não se conheça o verdadeiro impacto do celecoxibe e rofecoxibe na concentração plasmática do lítio, os pacientes em tratamento combinado deverão monitorizar os níveis plasmáticos do lítio, uma vez que é de amplo conhecimento a capacidade dos demais AINE não seletivos em diminuir a eliminação renal do lítio ²⁶.

Concluindo, destacamos que as últimas gerações de antiinflamatórios inibidores específicos da COX-2 apresentam ainda sucesso limitado, em virtude, principalmente, de seus efeitos colaterais e de suas próprias contra-indicações. No entanto, graças à descoberta de outras variantes da ciclooxigenase, ao emprego da modelagem molecular na obtenção de compostos mais seletivos e às novas aplicações para esses agentes, inclusive no tratamento do câncer e do mal de Alzheimer, o interesse nos AINE permanece tão atual quanto 100 anos atrás.

Apresentado em 05 de maio de 2003

Aceito para publicação em 01 de setembro de 2003

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Recebido do Hospital São Rafael, Faculdade de Farmácia da Universidade Federal da Bahia (UFBA) e no Departamento de Saúde da Universidade Estadual de Santa Cruz (UESC)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  02 Jul 2004
• Data do Fascículo
  Jun 2004

Histórico

• Aceito
  01 Set 2003
• Recebido
  05 Maio 2003