Avaliação do efeito preemptivo da s(+)-cetamina por via peridural para histerectomia: concentrações plasmáticas de interleucinas

Silva, Elismar Paulo Azevedo; Sakata, Rioko Kimiko; Garcia, João Batista Santos; Salomão, Reinaldo; Issy, Adriana Machado

doi:10.1590/S0034-70942012000100002

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Alguns estudos demonstraram que a cetamina inibe a produção de citocinas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito analgésico preemptivo e citocinas plasmáticas (IL-6, TNF-α e IL-10) de S(+)-cetamina por via peridural em histerectomia. MÉTODO: Foi realizado estudo duplo-encoberto em 29 pacientes. Pacientes do Grupo 1 receberam 13 mL de bupivacaína a 0,25% com 25 mg de S(+)-cetamina 30 minutos antes da incisão cirúrgica, e 15 mL de solução salina fisiológica, 30 minutos após, por via peridural. Pacientes do Grupo 2 receberam 15 mL de salina 30 minutos antes da incisão cirúrgica, seguido por 13 mL de bupivacaína 0,25%, mais 25 mg de S (+)-cetamina 30 minutos após. A analgesia pós-operatória foi feita com bupivacaína e fentanil por via peridural. Quando necessário, foi utilizado 1 g de dipirona. Foram avaliados: concentração de citocinas, intensidade da dor, o tempo da primeira solicitação de analgésico e a quantidade total de analgésico utilizado. RESULTADOS: O tempo para a primeira solicitação de analgésico foi de 61,5 minutos no Grupo 1 e 69,0 no Grupo 2, sem diferença entre os grupos. Não houve diferença entre os grupos para a dose total de fentanil usada no Grupo 1 (221,4 µg) e Grupo 2 (223,3 µg). Foi obtido efeito analgésico semelhante nos grupos, exceto em T12 (Grupo 1 = 2,4 ± 3,2; Grupo 2 = 5,5 ± 3,4). Não foi observada diferença entre os grupos na concentração de citocinas. CONCLUSÕES: A injeção de 25 mg de S(+)-cetamina por via peridural antes da incisão reduziu a intensidade da dor apenas 12 horas após a incisão cirúrgica e não alterou a concentração de citocinas.

ANALGESIA; ANALGÉSICOS; CIRURGIA; FARMACOLOGIA; TÉCNICAS ANESTÉSICAS

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Some studies showed that ketamine inhibits the production of cytokines. The objective of this study was to evaluate the preemptive analgesic effect of epidural S(+)-ketamine in hysterectomy and plasmatic cytokines (IL-6, TNF-α and IL-10). METHOD: A double-blinded study with 29 patients was conducted. Patients in Group 1 received 13 mL of 0.25% bupivacaine with 25 mg of S(+)ketamine 30 minutes before surgical incision and 15 mL of saline solution via the epidural route 30 minutes after. Patients in Group 2 received 15 mL of saline solution 30 minutes before the surgical incision, followed by 13 mL of 0.25% bupivacaine with 25 mg of S(+)-ketamine 30 minutes after. Postoperative analgesia was made with epidural bupivacaine and fentanyl. Dipyrone 1 g was used whenever required. The following paramenters were evaluated: concentration of cytokines, intensity of pain, time of first request of analgesic and total quantity of analgesic used. RESULTS: Time for the first request for analgesics was 61.5 minutes in Group 1 and 69.0 in Group 2, without difference between these groups. There was no difference for total dose of fentanyl used in Group 1 (221.4 µg) and Group 2 (223.3 µg). A similar analgesic effect was obtained in both groups, except in T12 (Group 1 = 2.4 ± 3.2; Group 2 = 5.5 ± 3.4). No differences in concentration of cytokines were observed. CONCLUSIONS: The epidural injection of 25 mg S(+)-ketamine before incision reduced the pain intensity only 12 hours after surgical incision and did not alter concentration of cytokines

Ketamine; Analgesia; Anesthesia; Cytokines; Hysterectomy

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: Algunos estudios han demostrado que la cetamina inhibe la producción de citocinas. El objetivo de este estudio, fue evaluar el efecto analgésico de prevención y citocinas plasmáticas (IL-6, TNF-α y IL-10) de S(+)-cetamina por vía epidural en la histerectomía. MÉTODO: Fue realizado un estudio doble ciego en 29 pacientes. Pacientes del Grupo 1 recibieron 13 mL de bupivacaína al 0,25% con 25 mg de S(+)-cetamina 30 minutos antes de la incisión quirúrgica, y 15 mL de solución salina fisiológica 30 minutos después de la incisión por vía epidural. Pacientes del Grupo 2, recibieron 15 mL de salina 30 minutos antes de la incisión quirúrgica, seguido de 13 mL de bupivacaína al 0,25%, más 25 mg de S (+)-cetamina 30 minutos después. La analgesia postoperatoria se realizó con bupivacaína y fentanil por vía epidural. Cuando fue necesario, se usó 1 g de dipirona. Se evaluaron: la concentración de citocinas, la intensidad del dolor, el tiempo de la primera solicitación del analgésico, y la cantidad total de analgésico utilizado. RESULTADOS: El tiempo para la primera solicitación de analgésico fue de 61,5 minutos en el Grupo 1 y 69,0 en el Grupo 2, sin haber diferencias entre los grupos. No hubo diferencias entre los grupos para la dosis total de fentanil usada en el Grupo 1 (221,4 µg) y en el Grupo 2 (223,3 µg). Se obtuvo un efecto analgésico parecido en los grupos, con excepción en T12 (Grupo 1 = 2,4 ± 3,2; Grupo 2 = 5,5 ± 3,4). No fue observada diferencia entre los grupos en la concentración de citocinas. CONCLUSIONES: La inyección de 25 mg de S(+)-cetamina por vía epidural antes de la incisión, redujo la intensidad del dolor solamente 12 horas después de la incisión quirúrgica y no alteró la concentración de citocinas

ANALGESIA; ANALGÉSICOS; CIRUGÍA; FARMACOLOGÍA; TÉCNICAS ANESTÉSICAS

ARTIGO CIENTÍFICO

Avaliação do efeito preemptivo da s(+)-cetamina por via peridural para histerectomia: concentrações plasmáticas de interleucinas

Elismar Paulo Azevedo Silva^I; Rioko Kimiko Sakata, TSA^II; João Batista Santos Garcia, TSA^III; Reinaldo Salomão^IV; Adriana Machado Issy, TSA^V

^IEspecialização em Anestesiologia com habilitação em Dor, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP); Anestesiologista

^IIDoutora; Coordenadora do Setor de Dor da UNIFESP

^IIIDoutor; Professor Adjunto da Universidade Federal do Maranhão, Presidente da SBED

^IVDoutor; Professor Titular de Infectologia da UNIFESP

^VDoutora; Professora Adjunta da UNIFESP

^{Correspondência para} Correspondência para: Dra. Rioko K Sakata Rua Tres de Maio 61 apto 51, Vila Clementino 04044020 São Paulo, SP, Brasil E-mail: riokoks.dcir@epm.br

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Alguns estudos demonstraram que a cetamina inibe a produção de citocinas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito analgésico preemptivo e citocinas plasmáticas (IL-6, TNF-α e IL-10) de S(+)-cetamina por via peridural em histerectomia.

MÉTODO: Foi realizado estudo duplo-encoberto em 29 pacientes. Pacientes do Grupo 1 receberam 13 mL de bupivacaína a 0,25% com 25 mg de S(+)-cetamina 30 minutos antes da incisão cirúrgica, e 15 mL de solução salina fisiológica, 30 minutos após, por via peridural. Pacientes do Grupo 2 receberam 15 mL de salina 30 minutos antes da incisão cirúrgica, seguido por 13 mL de bupivacaína 0,25%, mais 25 mg de S (+)-cetamina 30 minutos após. A analgesia pós-operatória foi feita com bupivacaína e fentanil por via peridural. Quando necessário, foi utilizado 1 g de dipirona. Foram avaliados: concentração de citocinas, intensidade da dor, o tempo da primeira solicitação de analgésico e a quantidade total de analgésico utilizado.

RESULTADOS: O tempo para a primeira solicitação de analgésico foi de 61,5 minutos no Grupo 1 e 69,0 no Grupo 2, sem diferença entre os grupos. Não houve diferença entre os grupos para a dose total de fentanil usada no Grupo 1 (221,4 µg) e Grupo 2 (223,3 µg). Foi obtido efeito analgésico semelhante nos grupos, exceto em T12 (Grupo 1 = 2,4 ± 3,2; Grupo 2 = 5,5 ± 3,4). Não foi observada diferença entre os grupos na concentração de citocinas.

CONCLUSÕES: A injeção de 25 mg de S(+)-cetamina por via peridural antes da incisão reduziu a intensidade da dor apenas 12 horas após a incisão cirúrgica e não alterou a concentração de citocinas.

Unitermos: ANALGESIA, Preemptiva; ANALGÉSICOS, Cetamina; CIRURGIA, Ginecológica; FARMACOLOGIA, Citocinas; TÉCNICAS ANESTÉSICAS, Regional, peridural.

INTRODUÇÃO

O estímulo do trauma cirúrgico provoca sensibilização periférica e central com modificação dos neurônios, além de resultar em alodínia, hiperalgesia e aumento da intensidade da dor pós-operatória ¹; também causando aumento das concentrações de citocinas ^2,3.

As citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) modulam a dor, indiretamente, através da liberação de substâncias como óxido nítrico, radicais livres de oxigênio, prostaglandinas e aminoácidos excitatórios da micróglia e astrócitos, induzindo à sensibilização periférica e central, e hiperalgesia ⁴.

Os receptores NMDA têm um importante papel no processamento da dor. A ativação desses receptores pelos neurotransmissores excitatórios, em especial o glutamato, é essencial para o desenvolvimento da sensibilização central e amplificação da resposta dolorosa ¹.

Alguns medicamentos para prevenir ou modificar essas alterações no sistema nervoso central têm sido investigados. A cetamina é um antagonista de receptores NMDA e o isômero S(+)-cetamina é mais potente que o fármaco racêmico e causa menos efeitos adversos ^5-10. Embora vários estudos tenham utilizado a cetamina, o seu efeito preemptivo é controverso ^11-13. Pouco se sabe sobre a administração de cetamina por via peridural e a atenuação da resposta inflamatória. Em um estudo, a cetamina em baixa dose por via peridural não promoveu prevenção da dor crônica após toracotomia ¹⁴.

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito analgésico preemptivo e as repercussões sobre as concentrações plasmáticas de IL-6, IL-10 e TNF-α, da S(+)-cetamina por via peridural em pacientes submetidas a histerectomia.

MÉTODO

Foi realizado estudo prospectivo encoberto, de maneira aleatória, em 29 pacientes com idades entre 18 e 60 anos, estado físico ASA I ou II, submetidas a histerectomia por via abdominal, após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa e assinatura do Termo de Consentimento. Os critérios de exclusão foram: infecção no local da punção, distúrbios da coagulação, hipertensão arterial, câncer, doença psiquiátrica, cardíaca ou hepática, e uso de analgésico durante a semana antes da operação.

As pacientes foram alocadas em dois grupos, após sorteio de números colocados em envelopes lacrados. O pesquisador responsável pela avaliação não tinha conhecimento se o paciente recebia a associação de bupivacaína e S(+)-cetamina 30 minutos antes ou após a incisão cirúrgica até o final do estudo. Um médico preparou a solução no mesmo volume e os entregou para o anestesiologista, que desconhecia o conteúdo das soluções.

Foi administrado diazepam (10 mg) por via oral uma hora antes da anestesia. O cateter peridural foi mantido para o controle da dor pós-operatória. A anestesia geral foi induzida com propofol (2,5 mg.kg^-1) e a intubação foi realizada com rocurônio (0,5 mg.kg^-1). A anestesia foi mantida com isoflurano / oxigênio. Não foram administrados óxido nitroso ou opioides.

As pacientes do Grupo 1 receberam 13 mL de bupivacaína a 0,25% sem vasoconstritor, associados a 25 mg de S(+)-cetamina em 2 mL de solução fisiológica, 30 minutos antes da incisão cirúrgica, seguidos de 15 mL de solução fisiológica, 30 minutos após a incisão cirúrgica, por via peridural. As pacientes do Grupo 2 receberam 15 mL de solução fisiológica 30 minutos antes da incisão cirúrgica, seguido por 13 mL de bupivacaína 0,25% sem vasoconstritor, mais 25 mg de S(+)-cetamina em 2 mL de solução fisiológica, 30 minutos após a incisão.

Amostras de sangue foram coletadas para a medida de citocinas nos seguintes momentos: antes da incisão cirúrgica (M0) e três (M3), seis (M6), 12 (M12) e 24 horas (M24) após a incisão cirúrgica. O sangue foi coletado em tubos de EDTA e centrifugado a 3.000 rpm por 15 minutos, e o plasma foi armazenado a -70ºC até o momento da análise. Os níveis de citocinas foram determinados por ELISA (PharMingen, EUA). Todos os valores são relatados como picogramas por mililitro. Os coeficientes de variação dos kits de imunoensaio variaram de 5% a 10%.

A analgesia pós-operatória foi realizada com 4 mL de bupivacaína 0,25% associada a 1 mL de fentanil (50 µg) por via peridural em bolos, conforme solicitação do paciente, com intervalo mínimo de quatro horas. Para os pacientes que mantiveram escore de dor > 3 foi utilizado 1 g de dipirona por via venosa para a complementação da analgesia. Os parâmetros avaliados foram: intensidade da dor, tempo para solicitar analgésicos pela primeira vez, a quantidade total de analgésico utilizado durante um período de 24h e as concentrações plasmáticas de citocinas. A intensidade da dor foi avaliada pela escala numérica (de zero a dez) nos momentos: ao despertar (M0), e seis (M6), 12 (M12), 18 (M18) e 24 horas (M24) após. Os efeitos colaterais foram registrados.

O número de pacientes foi calculado com base na hipótese de que a diferença de alívio da dor no grupo que recebeu cetamina antes da incisão seria de pelo menos 20%. Para ter uma chance de 95% de detectar essa diferença a um nível de significância (p < 0,05), o número de pacientes calculado por grupo foi de 14 e os dados foram analisados pelo teste t de Student (idade, peso, estatura, IMC), e teste de Mann-Whitney (duração da operação, intensidade da dor, concentração plasmática de IL6, IL10 e TNF-α). O valor de p < 0,05 foi considerado significante. Os resultados foram expressos como média ± DP, e IC 95%.

RESULTADOS

Não foram observadas diferenças para idade, peso, altura, índice de massa corporal e duração da operação entre os dois grupos (Tabela I).

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O tempo para a primeira solicitação de complementação analgésica variou de zero a 150 minutos (média: 61,5 ± 14,2) no Grupo 1 e de zero a 210 minutos (média: 69,0 ± 19,4) no Grupo 2, sem diferença significante entre os grupos (p = 1; teste de Mann-Whitney). Não houve diferença na dose total de fentanil por via peridural para analgesia pós-operatória entre o Grupo 1 (221,4 ± 67,1 µg) e o Grupo 2 (223,3 ± 49,5 µg) (p = 0,89; teste de Mann-Whitney).

Não houve diferença na intensidade da dor, exceto em M12, quando o escore de dor foi menor do que no Grupo 2 (Tabela II).

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Não foi observada diferença significante entre os dois grupos nas concentrações de IL-6, IL-10 e TNF-α nos momento investigados (Tabela III).

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Os efeitos colaterais observados durante o estudo foram: vômito (Grupo 1 = 21% e Grupo 2 = 6,6%), e hipotensão arterial (Grupo 1 = 14% e Grupo 2 = 20%). Agitação foi observada durante o período pós-operatório imediato em um paciente do Grupo 1.

DISCUSSÃO

Foi escolhida a histerectomia porque este procedimento provoca estímulos dolorosos intensos durante o período pósoperatório, e o estímulo aferente pode ser bloqueado com medicamentos por via peridural. A duração da operação foi semelhante nos dois grupos e, portanto, o tempo para a avaliação do paciente também foi similar. A anestesia geral foi mantida com os agentes que não exercem efeito analgésico preemptivo. Um paciente foi excluído do Grupo 1 porque recebeu fármaco não permitido neste protocolo.

Neste estudo não houve redução da intensidade da dor pós-operatória com a administração peridural de S(+)-cetamina e bupivacaína antes da operação quando comparada com a mesma injeção administrada após inicio do estímulo cirúrgico. Apesar de não ter sido observada diferença significante nos escores de dor e o número de pacientes ser pequeno, o escore foi menor no Grupo 1 em todos os momentos avaliados. Estes dados nos permite citar uma tendência para melhor analgesia quando a solução foi administrada antes da incisão cirúrgica. Em M12, a intensidade da dor foi menor no Grupo 1 do que no Grupo 2, que confirma essa tendência, mas não é suficiente para sustentar um efeito preemptivo.

Não foi obtido efeito analgésico, apesar da administração de medicamentos por via peridural ser considerada eficiente na diminuição da intensidade da dor aguda pós-operatória ¹⁴. A solução peridural consistiu de uma combinação de anestésico local e S(+)-cetamina, porque esses fármacos agem através de mecanismos diferentes com efeito analgésico mais intenso. O volume da solução anestésica pode ter sido insuficiente para impedir alterações no sistema nervoso central resultante de estímulos nocivos gerados pela operação.

A anestesia geral foi mantida com agentes que não exercem efeito analgésico preemptivo. Apesar de vários estudos investigando analgesia preemptiva estarem disponíveis, os métodos empregados pela maioria dos pesquisadores são considerados inadequados. Muitos desses estudos não foram duplo-encobertos, ou os pacientes não foram randomizados. Em outros estudos, os pacientes não receberam a mesma analgesia, antes e depois da incisão cirúrgica ^15,16, ou o analgésico foi comparado com solução salina administrada antes da incisão cirúrgica ¹⁵, tornando a avaliação imprecisa. Além disso, os pesquisadores não consideraram a sensibilização induzida pela resposta inflamatória no período pós-operatório imediato ^16,17.

Neste estudo foi utilizado o protocolo de analgesia preemptiva proposta por McQuay, no qual o efeito sobre a dor pós-operatória é observado com o fármaco administrado antes e após a incisão cirúrgica na mesma dose e pela mesma via ¹⁸.

Uma revisão sistemática concluiu que o efeito analgésico preemptivo depende da técnica analgésica selecionada. Os autores de um estudo obtiveram efeito preemptivo evidente com analgesia peridural, diminuindo a intensidade da dor e o consumo de analgésico complementar aumentando o tempo para solicitar a primeira complementação ¹⁹. Outros autores também obtiveram redução da intensidade da dor pós-operatória com a administração de cetamina, antes e durante a operação ^20,21. No entanto, não obtiveram melhor efeito analgésico com a cetamina, quando administrada antes da incisão ou após a operação ^22,23.

Os antagonistas de receptores NMDA, como a cetamina, podem reduzir a sensibilização central e hiperalgesia ^3,7-10,24. A cetamina poderia ser eficaz no sentido de atenuar as citocinas durante a operação e melhorar a recuperação ^15,25.

Este estudo investigou as citocinas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-α) e anti-inflamatórias (IL-10), para verificar suas concentrações com o trauma e medicamentos por via peridural.

As concentrações de interleucinas foram avaliadas três horas após a incisão cirúrgica, pois a produção de citocinas é observada dentro de duas a quatro horas após a lesão tecidual ²⁶. A S(+)-cetamina por via peridural antes ou após a incisão cirúrgica não promoveu concentrações plasmáticas diferentes de IL-6, TNF-α ou IL-10. No entanto, a IL-6 e IL10 foram significantemente menores no Grupo 1 em quase todos os momentos.

Em conclusão, a injeção de 25 mg de S-(+)cetamina por via peridural antes da incisão reduziu a intensidade da dor apenas 12 horas após a operação e não alterou a produção de citocinas. A manutenção da S(+)-cetamina durante o período pós-operatório parece ser uma proposta interessante a ser testada.

Submetido em 24 de março de 2011.

Aprovado para publicação em 19 de maio de 2011.

Recebido da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), Brasil.

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Correspondência para:

Dra. Rioko K Sakata

Rua Tres de Maio 61 apto 51, Vila Clementino

04044020 São Paulo, SP, Brasil

E-mail:

riokoks.dcir@epm.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
02 Fev 2012
Data do Fascículo
Fev 2012

Histórico

Recebido
24 Mar 2011
Aceito
19 Maio 2011

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International License.

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