A randomized clinical trial with high dose of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Brazil

Andrade, João Guimarães de; Andrade, Ana Lúcia Sampaio Sgambatti de; Araujo, Elisabeth S. O.; Oliveira, Renato Maurício; Silva, Simonne Almeida; Martelli, Celina Maria Turchi; Zicker, Fábio

doi:10.1590/S0036-46651992000500015

Abstracts

This clinical trial compared parasitological efficacy, levels of in vivo resistance and side effects of oral chloroquine 25 mg/Kg and 50 mg/Kg in 3 days treatment in Plasmodium falciparum malaria with an extended followed-up of 30 days. The study enroled 58 patients in the 25 mg/Kg group and 66 in the 50 mg/Kg group. All eligible subjects were over 14 years of age and came from Amazon Basin and Central Brazil during the period of August 1989 to April 1991. The cure rate in the 50 mg/Kg group was 89.4% on day 7 and 71.2% on day 14 compared to 44.8% and 24.1% in the 25 mg/Kg group. 74.1% of the patients in the 25 mg/Kg group and 48.4% of the patients in the 50 mg/Kg group had detectable parasitaemia at the day 30. However, there was a decrease of the geometric mean parasite density in both groups specially in the 50 mg/Kg group. There was 24.1% of RIII and 13.8% of RH in the 25 mg/Kg group. Side effects were found to be minimum in both groups. The present data support that there was a high level resistance to chloroquine in both groups, and the high dose regimen only delayed the development of resistance and its administration should not be recommended as first choice in malaria P. falciparum therapy in Brazil.

Malaria; Plasmodium falciparum; Chloroquine; Clinical trial

Comparou-se a eficácia parasitológica, níveis de resistência "in vivo" e efeitos colaterais da cloroquina oral nas dosagens de 25 mg/kg e 50 mg/kg no tratamento da malária por Plasmodium falciparum com seguimento de 30 dias. O estudo foi conduzido de agosto de 1989 a abril de 1991 e incluiu 124 pacientes, selecionados aleatoriamente em blocos de 10 pacientes, do ambulatório da Fundação Nacional de Saúde-Goiânia, Brasil. Todos os pacientes eram procedentes da Bacia Amazônica e Brasil - Central, sendo 58 alocados no grupo de 25 mg/kg (C25) e 66 no grupo de 50 mg/kg (C50). Os efeitos colaterais foram mínimos em ambos os grupos. A taxa de cura no C50 foi 89,4% no dia 7 e 71,2% no dia 14 enquanto para o C25 as taxas foram de 44,8% e 24,1%, respectivamente. Setenta e quatro por cento dos pacientes do C25 e 48,4% no C50 apresentaram parasitemia detectável no dia 30. Entretanto, houve uma queda da média geométrica da densidade parasitária (MGDP) em ambos os grupos, especialmente no C50. Resistência tipo III e II foi detectada respectivamente em 24,1% e 13,8% dos pacientes no grupo C25. No grupo de 50 mg/kg não foi detectado nenhum caso de RII registrando-se apenas um caso de RIII. Um grande número de RI tardio foi detectado em ambos os grupos, o que poderia retardar o tempo de portador e contribuir para disseminação de cepas resistentes. Desta forma, o presente estudo conclui que cloroquina, em qualquer das doses testadas, não deve ser utilizada no tratamento da malária por P. falciparum, em nosso meio.

THERAPEUTIC TRIALS

A randomized clinical trial with high dose of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Brazil

Ensaio clínico aleatório duplo cego com cloroquina em dose alta para tratamento da malária por Plasmodium falciparum no Brasil

João Guimarães de Andrade^I; Ana Lúcia Sampaio Sgambatti de Andrade^I; Elisabeth S. O. Araujo^II; Renato Maurício Oliveira^I; Simonne Almeida Silva^I; Celina Maria Turchi Martelli^I; Fábio Zicker^III

^IInstituto de Patologia Tropical e Saúde Pública, P. O . Box 131, 74000 Goiânia-Go, Brazil

^IIMalaria Control Program - SUCAM

^IIIOrganización Panamericana de La Salud, Maracay- Venezuela

^{Address for correspondence} Address for correspondence: João Guimarães de Andrade Departamento de Medicina Tropical Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/Universidade Federal de Goiás Rua Delenda Rezende de Mello s/n 74000, Goiânia-GO, Brasil

SUMMARY

This clinical trial compared parasitological efficacy, levels of in vivo resistance and side effects of oral chloroquine 25 mg/Kg and 50 mg/Kg in 3 days treatment in Plasmodium falciparum malaria with an extended followed-up of 30 days. The study enroled 58 patients in the 25 mg/Kg group and 66 in the 50 mg/Kg group. All eligible subjects were over 14 years of age and came from Amazon Basin and Central Brazil during the period of August 1989 to April 1991. The cure rate in the 50 mg/Kg group was 89.4% on day 7 and 71.2% on day 14 compared to 44.8% and 24.1% in the 25 mg/Kg group. 74.1% of the patients in the 25 mg/Kg group and 48.4% of the patients in the 50 mg/Kg group had detectable parasitaemia at the day 30. However, there was a decrease of the geometric mean parasite density in both groups specially in the 50 mg/Kg group. There was 24.1% of RIII and 13.8% of RH in the 25 mg/Kg group.

Side effects were found to be minimum in both groups. The present data support that there was a high level resistance to chloroquine in both groups, and the high dose regimen only delayed the development of resistance and its administration should not be recommended as first choice in malaria P. falciparum therapy in Brazil.

Keywords: Malaria; Plasmodium falciparum; Chloroquine; Clinical trial.

RESUMO

Comparou-se a eficácia parasitológica, níveis de resistência "in vivo" e efeitos colaterais da cloroquina oral nas dosagens de 25 mg/kg e 50 mg/kg no tratamento da malária por Plasmodium falciparum com seguimento de 30 dias. O estudo foi conduzido de agosto de 1989 a abril de 1991 e incluiu 124 pacientes, selecionados aleatoriamente em blocos de 10 pacientes, do ambulatório da Fundação Nacional de Saúde-Goiânia, Brasil. Todos os pacientes eram procedentes da Bacia Amazônica e Brasil - Central, sendo 58 alocados no grupo de 25 mg/kg (C25) e 66 no grupo de 50 mg/kg (C50). Os efeitos colaterais foram mínimos em ambos os grupos. A taxa de cura no C50 foi 89,4% no dia 7 e 71,2% no dia 14 enquanto para o C25 as taxas foram de 44,8% e 24,1%, respectivamente. Setenta e quatro por cento dos pacientes do C25 e 48,4% no C50 apresentaram parasitemia detectável no dia 30. Entretanto, houve uma queda da média geométrica da densidade parasitária (MGDP) em ambos os grupos, especialmente no C50. Resistência tipo III e II foi detectada respectivamente em 24,1% e 13,8% dos pacientes no grupo C25. No grupo de 50 mg/kg não foi detectado nenhum caso de RII registrando-se apenas um caso de RIII. Um grande número de RI tardio foi detectado em ambos os grupos, o que poderia retardar o tempo de portador e contribuir para disseminação de cepas resistentes. Desta forma, o presente estudo conclui que cloroquina, em qualquer das doses testadas, não deve ser utilizada no tratamento da malária por P. falciparum, em nosso meio.

Full text available only in PDF format.

Texto completo disponível apenas em PDF.

ACKNOWLEDGMENTS

We are grateful to Professor José Maria Pacheco de Souza and Dr. Gustavo Bretas for comments on an earlier draft of this paper and to Fundação Nacional de Saúde staff for technical support.

This investigation received financial support from Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico-CNPq.

Recebido para publicação em 17/1/1992

Aceito para publicação em 8/6/1992

1. ALECRIM, M.C. - Estudo da resistęncia do Plasmodium falciparum ŕs drogas antimaláricas "in vivo" e "in vitro" na Amazonia. Brasília, 1981. (Tese de mestrado da Universidade de Brasília)
2. ALMEIDA NETO, J.C. - Malaria por Plasmodium falciparum Correlaçăo da densidade parasitária com as repercussőes sistęmicas da doença e a resposta terapęutica. Goiânia, 1970. (Tese de doutoramento da Universidade Federal de Goiás)
3. BRUCE-CHWATT, L.J. - Chemotherapy of Malaria. 2. ed. Geneva, World Health Organization, 1981. (Monograph Series, nş 27)
4. CARNEIRO, C.S. - Tratamento da malaria por Plasmodium falciparum com cloroquina e quinina - Estudo da cardiotoxicidade e resposta terapęutica. Rev. Pat. trop., 14 (1): 39-129, 1985.
⁵
CENTERS FOR DISEASE CONTROL - Chloroquine-resistant malaria acquired in Kenya and Tanzania, Denmark, Georgia, New York. M. M. W. R., 27: 463-464, 1978.
6. CLYDE, D.I. & MOUNEAUX, I. - The epidemiology of drug resistance of malaria parasites. Geneva, World Health Organization, 1986. (Document nş TDR/FIELDMAL.SWG(4): 86-93, 1986)
7. COOSEMANS, M.H.; HENDRIX, L.; BARUTWANAYO, M.; BUTOYI, G. & ONORI, E. - Pharmacoresistance de Plasmodium falciparum au Burundi. Bull. Org. mond. Santé, 63: 331-338, 1985.
8. CRUZ MARQUES, A. - Migrations and the dissemination of malaria in Brazil. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 81(suppl): 17-30, 1986.
9. HALL, A.J. & AABY, P. - Tropical trials and tributations. Int. J. Epidem., 19: 777-781, 1990.
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11. KREMSNER, P.G.; ZOTTER, G.M.; FELDMEIER, H.; BIENZLE, U.; JANSEN ROSSEK, R; GRANINGER, W.; ROCHA, R.M. & WERNSDORFER, W.H. - Differences drug response of Plasmodium falciparum within an area of the Amazon region. Trans. roy. Soc. trop. Med. Hyg., 83: 158-161, 1989.
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MINISTERIO DA SAUDE. FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE. Manual de Terapêutica de Malaria, 1990.
13. MOORE, D.V. & LANIER, J.E. - Observations on two Plasmodium falciparum infections with abnormal response to chloroquine. Amer. J. trop. Med. Hyg., 10: 5-9, 1961.
14. NEIFER, S. & KREMSNER, P.G. - Drug susceptibility of Plasmodium falciparum in the western amazon region, state of Acre, Brazil. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo, 33: 205-211, 1991.
15. POCOCK, S.J. - Protocol Deviations. In: Clinical Trials. A Practical Approach. 8. ed. Great Britain, John Wiley & Sons, 1990. p. 182-183.
16. PRASAD, R.N.; PRASAD, H.; VIRK, K.J. & SHARNA, V.P. - Application of a simplified in-vivo test system for determining chloroquine resistance in Plasmodium falciparum. Bull. Wld. Hlth. Org., 68: 755-758, 1990.
17. REYES, S.; PASSOS, A.D.C. & OSANAI, C.H. - Resistęncia "in vivo" do Plasmodium falciparum as 4-amino-quinoleinas e a associaçăo dulfadoxina-pirimetamina. I - Estudo de Porto Velho, Rondonia, 1983. Rev. Soc. bras. Med. trop., 18: 175-181, 1985.
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19. SCHAPIRA, A.; ALMEIDA FRANCO, L.T.; AVERKIEV, L.; OMAWALE; SCHWALBACH, J.F.L. & SULEIMANOV, G. - The Plasmodium falciparum chloroquine in vivo test: extended follow-up is more important than parasite counting. Trans. roy Soc. trop. Med. Hyg., 82: 39-43, 1988.
20. SEXTON, J.D.; DELORON, P.; BUGILIMFURA, L.; NTILIVAMUNDA, A. & ENILL, M. - Parasitologic and clinical efficacy of 25 and 50 mg/kg of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Rwandan children. Amer. J. trop. Med. Hyg., 38: 237-243, 1988.
21. SILVA, J.R.; LOPES, P.F.A.; FERREIRA, L.F.; MORTEO, R. & NAVEIRA, J.V. - Resistęncia do Plasmodium falciparum ŕ açăo da cloroquina. Hospital (Rio de Janeiro), 60: 581-594, 1961.

Address for correspondence:

João Guimarães de Andrade

Departamento de Medicina Tropical

Instituto de Patologia Tropical e Saúde Pública/Universidade Federal de Goiás

Rua Delenda Rezende de Mello s/n

74000, Goiânia-GO, Brasil

Publication Dates

Publication in this collection
13 Sept 2006
Date of issue
Oct 1992

History

Accepted
08 June 1992
Received
17 Jan 1992

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

[1] 1. ALECRIM, M.C. - Estudo da resistęncia do Plasmodium falciparum ŕs drogas antimaláricas "in vivo" e "in vitro" na Amazonia. Brasília, 1981. (Tese de mestrado da Universidade de Brasília)

[2] 2. ALMEIDA NETO, J.C. - Malaria por Plasmodium falciparum Correlaçăo da densidade parasitária com as repercussőes sistęmicas da doença e a resposta terapęutica. Goiânia, 1970. (Tese de doutoramento da Universidade Federal de Goiás)

[3] 3. BRUCE-CHWATT, L.J. - Chemotherapy of Malaria. 2. ed. Geneva, World Health Organization, 1981. (Monograph Series, nş 27)

[4] 4. CARNEIRO, C.S. - Tratamento da malaria por Plasmodium falciparum com cloroquina e quinina - Estudo da cardiotoxicidade e resposta terapęutica. Rev. Pat. trop., 14 (1): 39-129, 1985.

[5] ⁵
CENTERS FOR DISEASE CONTROL - Chloroquine-resistant malaria acquired in Kenya and Tanzania, Denmark, Georgia, New York. M. M. W. R., 27: 463-464, 1978.

[6] 6. CLYDE, D.I. & MOUNEAUX, I. - The epidemiology of drug resistance of malaria parasites. Geneva, World Health Organization, 1986. (Document nş TDR/FIELDMAL.SWG(4): 86-93, 1986)

[7] 7. COOSEMANS, M.H.; HENDRIX, L.; BARUTWANAYO, M.; BUTOYI, G. & ONORI, E. - Pharmacoresistance de Plasmodium falciparum au Burundi. Bull. Org. mond. Santé, 63: 331-338, 1985.

[8] 8. CRUZ MARQUES, A. - Migrations and the dissemination of malaria in Brazil. Mem. Inst. Oswaldo Cruz, 81(suppl): 17-30, 1986.

[9] 9. HALL, A.J. & AABY, P. - Tropical trials and tributations. Int. J. Epidem., 19: 777-781, 1990.

[10] 10. HARINASUTA, T.; MICASEN, S. & BOONAG, D. - Chloroquine resistance in Plasmodium falciparum in Thailand. In: UNESCO REGIONAL SYMPOSIUM ON SCIENTIFIC KNOWLEDGE OF TROPICAL PARASITES, 1, Singapore, 1962. p. 148-153.

[11] 11. KREMSNER, P.G.; ZOTTER, G.M.; FELDMEIER, H.; BIENZLE, U.; JANSEN ROSSEK, R; GRANINGER, W.; ROCHA, R.M. & WERNSDORFER, W.H. - Differences drug response of Plasmodium falciparum within an area of the Amazon region. Trans. roy. Soc. trop. Med. Hyg., 83: 158-161, 1989.

[12] ¹²
MINISTERIO DA SAUDE. FUNDAÇÃO NACIONAL DE SAÚDE. Manual de Terapêutica de Malaria, 1990.

[13] 13. MOORE, D.V. & LANIER, J.E. - Observations on two Plasmodium falciparum infections with abnormal response to chloroquine. Amer. J. trop. Med. Hyg., 10: 5-9, 1961.

[14] 14. NEIFER, S. & KREMSNER, P.G. - Drug susceptibility of Plasmodium falciparum in the western amazon region, state of Acre, Brazil. Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo, 33: 205-211, 1991.

[15] 15. POCOCK, S.J. - Protocol Deviations. In: Clinical Trials. A Practical Approach. 8. ed. Great Britain, John Wiley & Sons, 1990. p. 182-183.

[16] 16. PRASAD, R.N.; PRASAD, H.; VIRK, K.J. & SHARNA, V.P. - Application of a simplified in-vivo test system for determining chloroquine resistance in Plasmodium falciparum. Bull. Wld. Hlth. Org., 68: 755-758, 1990.

[17] 17. REYES, S.; PASSOS, A.D.C. & OSANAI, C.H. - Resistęncia "in vivo" do Plasmodium falciparum as 4-amino-quinoleinas e a associaçăo dulfadoxina-pirimetamina. I - Estudo de Porto Velho, Rondonia, 1983. Rev. Soc. bras. Med. trop., 18: 175-181, 1985.

[18] 18. RIECKMANN, K.H. & LOPES-ANTUŃANO, F.J. - Chloroquine resistance of Plasmodium falciparum in Brazil detected by a simple in vitro method. Bull. Wld. Hlth. Org., 45: 157-167, 1971.

[19] 19. SCHAPIRA, A.; ALMEIDA FRANCO, L.T.; AVERKIEV, L.; OMAWALE; SCHWALBACH, J.F.L. & SULEIMANOV, G. - The Plasmodium falciparum chloroquine in vivo test: extended follow-up is more important than parasite counting. Trans. roy Soc. trop. Med. Hyg., 82: 39-43, 1988.

[20] 20. SEXTON, J.D.; DELORON, P.; BUGILIMFURA, L.; NTILIVAMUNDA, A. & ENILL, M. - Parasitologic and clinical efficacy of 25 and 50 mg/kg of chloroquine for treatment of Plasmodium falciparum malaria in Rwandan children. Amer. J. trop. Med. Hyg., 38: 237-243, 1988.

[21] 21. SILVA, J.R.; LOPES, P.F.A.; FERREIRA, L.F.; MORTEO, R. & NAVEIRA, J.V. - Resistęncia do Plasmodium falciparum ŕ açăo da cloroquina. Hospital (Rio de Janeiro), 60: 581-594, 1961.

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