Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: combater equívocos para uma nova abordagem

Resumos

Durante las últimas décadas, la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEP) fue blanco de menor atención por parte de las comunidades médica y científica, lo que llevó a la aparición de un conjunto de equívocos relativos a sus características, diagnóstico y abordaje terapéutico. En los últimos años surgieron nuevos estudios que alteraron los conceptos clásicamente asociados a la ICFEP, contribuyendo a una nueva visión de esa enfermedad. Con esta revisión pretendemos abordar las más recientes evidencias existentes en el área de la ICFEP y combatir los principales equívocos asociados a ella, para mejorar su abordaje diagnóstico y terapéutico. Tenemos hoy varios datos que demuestran que la ICFEP es una entidad que necesita un abordaje clínico distinto del utilizado en la insuficiencia cardíaca sistólica (ICS). La ICFEP dejó de ser vista como una enfermedad "benigna", porque está asociada a un mal pronóstico y a una elevada prevalencia. Su fisiopatología es compleja, no está totalmente aclarada y, más allá de la disfunción diastólica, fueron descubiertos recientemente otros factores, cardíacos y extracardíacos, que están también implicados en su aparición. Disponemos hoy de criterios objetivos para su diagnóstico, sobre todo recurriendo a los nuevos parámetros ecocardiográficos de evaluación de la función diastólica, principalmente al cálculo de la relación E/e' obtenida por medio del Doppler tisular. Finalmente, el tratamiento de la ICFEP continúa siendo una incógnita, porque no disponemos actualmente de ninguna estrategia terapéutica capaz de alterar el pronóstico de la ICFEP. De ese modo, abordaremos también los potenciales nuevos blancos terapéuticos que podrán revolucionar el tratamiento futuro de la ICFEP.

Insuficiencia cardíaca; diástole; función ventricular; envejecimiento de la población

Over the last decades, heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) has received less attention by the medical and scientific communities, which led to the emergence of a number of misconceptions concerning its characteristics, diagnostic and therapeutic approach. In recent years, new studies have changed the concepts traditionally associated with HFpEF, contributing to a new view towards this disease. This review is intended to discuss the latest evidence on HFpEF and to fight the main misconceptions associated with it in order to improve its diagnostic and therapeutic approach. Today we have several data showing that HFpEF is a condition that requires a different clinical approach from that used in systolic heart failure (SHF). HFpEF is no longer seen as a "benign" disease because it is associated with a poor prognosis and high prevalence. Its pathophysiology is complex and not fully clarified. In addition to diastolic dysfunction, we now know that other cardiac and extracardiac factors are also involved in its onset and progression. Using recent consensus guidelines we have objective criteria for its diagnosis, especially by using the new echocardiographic parameters for assessing diastolic function, including the E/e' ratio obtained by tissue Doppler. Finally, treatment of HFpEF remains unknown, because no therapeutic strategy has been shown to improve HFpEF prognosis. Thus, in this review we will also discuss the potentially new therapeutic targets for HFpEF.

Heart failure; stroke volume; ventricular function; demographic aging

ARTIGO DE REVISÃO

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: combater equívocos para uma nova abordagem

Ricardo Fontes-Carvalho^I,II; Adelino Leite-Moreira^I,III

^IServiço de Fisiologia da Faculdade de Medicina do Porto

^IIServiço de Cardiologia do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia

^IIICentro de Cirurgia Torácica do Hospital de São João, Porto - Portugal

^{Correspondência}

RESUMO

Durante as últimas décadas, a insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) foi alvo de menor atenção por parte das comunidades médica e científica, o que levou ao aparecimento de um conjunto de equívocos relativamente às suas características, diagnóstico e abordagem terapêutica.

Nos últimos anos surgiram novos estudos que alteraram os conceitos classicamente associados à ICFEP, contribuindo para uma nova visão dessa doença. Com esta revisão pretendemos abordar as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP e combater os principais equívocos a ela associados, de forma a melhorar a sua abordagem diagnóstica e terapêutica.

Temos hoje vários dados que demonstram que a ICFEP é uma entidade que necessita de uma abordagem clínica distinta da utilizada na insuficiência cardíaca sistólica (ICS). A ICFEP deixou de ser vista como uma doença "benigna", porque está associada a um mau prognóstico e a uma elevada prevalência. A sua fisiopatologia é complexa, não está totalmente esclarecida e, para além da disfunção diastólica, foram recentemente descobertos outros fatores, cardíacos e extracardíacos, que estão também implicados no seu aparecimento. Dispomos hoje de critérios objetivos para o seu diagnóstico, sobretudo recorrendo aos novos parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, nomeadamente ao cálculo da relação E/e' obtida por meio do Doppler tecidual. Finalmente, o tratamento da ICFEP continua a ser uma incógnita, porque não dispomos atualmente de nenhuma estratégia terapêutica capaz de alterar o prognóstico da ICFEP. Desse modo, abordaremos também os potenciais novos alvos terapêuticos que poderão revolucionar o tratamento futuro da ICFEP.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca/terapia, diástole, função ventricular, envelhecimento da população.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) representa um importante e crescente problema de saúde pública na sociedade atual, afetando 2%-3% da população adulta dos países desenvolvidos¹.

Os doentes com IC são classicamente divididos em dois grupos: os que apresentam IC com fração de ejeção preservada (ICFEP), também chamada IC diastólica (ICD), e aqueles com IC e redução da fração de ejeção (ICFER), mais conhecida como IC sistólica (ICS)¹.

Nas últimas décadas, a ICFEP tem recebido muito menor atenção por parte das comunidades médica e científica, situação que começa finalmente a inverter-se. Esse déficit de atenção traduziu-se no aparecimento progressivo na comunidade médica de uma série de equívocos e dogmas relativamente à epidemiologia, ao diagnóstico, à fisiopatologia e ao tratamento da ICFEP.

Com esta revisão pretendemos explorar e combater os principais equívocos associados à ICFEP. Abordaremos as mais recentes evidências existentes na área da ICFEP, providenciando uma nova visão dessa complexa síndrome, de forma a melhorarmos a sua abordagem clínica e terapêutica.

Equívocos frequentes na abordagem da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada

Equívoco 1: a ICFEP é uma entidade benigna

Até há pouco tempo, a ICFEP era vista como uma doença essencialmente "benigna", e associada a um melhor prognóstico. Os estudos epidemiológicos demonstraram que o prognóstico desses doentes é tão mau como o daqueles que apresentam IC sistólica (ICS)^2,3. Os doentes com ICFEP apresentam taxas de mortalidade ao fim de um ano de 29% (versus 32% nos doentes com IC sistólica), e de 65% ao fim de cinco anos (versus 68%)³.

A morbidade da ICFEP é igualmente muito elevada, com necessidade de hospitalizações frequentes e de um consumo significativo de recursos^4,5. Uma vez hospitalizados por IC, esses doentes têm uma elevada taxa de re-hospitalização de 50% ao fim de um ano⁵.

Igualmente preocupantes são as evidências que demonstram que a sobrevida dos doentes com ICFEP não tem vindo a melhorar nas últimas décadas, contrariamente aquilo que tem sido observado nos doentes com IC sistólica⁶. Essa observação está provavelmente relacionada com o fato de a abordagem e o tratamento desses doentes não estarem a produzir os efeitos desejados, provavelmente devido aos vários equívocos em redor da ICFEP.

Equívoco 2: a IC diastólica é uma síndrome pouco frequente

Um segundo equívoco na ICFEP é o de pensarmos que essa é uma entidade clínica menos frequente do que a ICS. Pelo contrário! Sabemos hoje que a ICFEP é responsável por cerca de 50% de todos os doentes internados com IC, uma proporção que aumenta com a idade^2,4,6-8. Além disso, nas últimas duas décadas a proporção de doentes com ICFEP aumentou de 38% para 54% do total de casos de IC⁶, proporção que continuará a aumentar, devido ao progressivo envelhecimento da população e ao esperado aumento da prevalência da hipertensão, da obesidade e da diabete.

Equívoco 3: a IC diastólica e a IC sistólica são a mesma entidade

A divisão clássica da IC em ICFEP e ICFER é questionada por diversos autores que argumentam que é tudo uma mesma entidade, embora com diferentes fenótipos de apresentação^9,10.

Existem, contudo, muitos argumentos demográficos, epidemiológicos, histológicos, moleculares, de estrutura e função ventricular e mesmo de eficácia terapêutica, que parecem claramente indiciar que estas duas entidades são distintas (tab. 1)^6,11.

A espessura relativa da parede descreve a geometria do ventrículo esquerdo e é definida como a razão entre a espessura do ventrículo esquerdo e o diâmetro da cavidade ventricular esquerda.

Relativamente às características da população, os doentes com ICFEP são mais idosos, mais frequentemente do sexo feminino, e apresentam uma elevada prevalência de hipertensão, diabete e obesidade, assim como várias comorbidades associadas como fibrilação atrial, insuficiência renal e anemia^2-4,7,12,13 (tab. 1).

Os corações dos doentes com ICFEP e IC sistólica apresentam também diferenças significativas quanto à estrutura e função ventricular (tab. 1). Os corações dos doentes com ICS apresentam remodelagem ventricular excêntrica com aumento dos volumes diastólicos e a principal anomalia ocorre nas propriedades sistólicas do VE¹⁴ (fig. 1). Pelo contrário, nos doentes com ICFEP ocorre remodelagem concêntrica, os volumes estão normais ou até diminuídos, e a principal alteração ocorre nas propriedades diastólicas, com atraso do relaxamento e/ou aumento da rigidez ventricular^14-16 (fig. 1 e tab. 1).

Outros estudos recentemente publicados demonstraram também diferenças a nível histológico e molecular. Por exemplo, a análise de biópsias endomiocárdicas revelou que os cardiomiócitos dos doentes com ICFEP são estruturalmente diferentes, apresentando maiores diâmetros, maior rigidez e aumento da densidade de miofilamentos, comparativamente aos dos doentes com ICS¹⁷. Também foram descobertas diferenças significativas a nível molecular. A titina é uma molécula existente no interior do sarcômero que, dadas as suas propriedades elásticas, é o principal determinante da rigidez do cardiomiócito. Descobriu-se que nos doentes com ICFEP há uma alteração na expressão das isoformas dessa molécula - com aumento da expressão da isoforma mais rígida - ou do seu grau de fosforilação, o que contribui para o aumento da rigidez ventricular observada nesses doentes^17,18. Foram também detectadas diferenças na fibrose e na rede de colágeno extracelular entre os doentes com ICFEP e IC sistólica, com a presença de padrões muito distintos de expressão das metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) e dos inibidores tecidulares dessas metaloproteinases (TIMP). Enquanto na ICFEP ocorre uma diminuição da degradação da matriz extracelular (originando aumento da rigidez ventricular), na cardiopatia dilatada ocorre aumento da degradação da matriz^19,20. Na fisiopatologia da ICFEP ocorrem não só alterações nas propriedades passivas do miocárdio - com aumento da rigidez ventricular-, como também ocorrem alterações no relaxamento miocárdio. Na fisiopatologia da ICFEP observou-se que o atraso do relaxamento ventricular se deve também a alterações da cinética do cálcio, nomeadamente a uma diminuição da atividade da SERCA₂ - a principal proteína responsável pela recaptação do cálcio de novo para o retículo sarcoplasmático²¹.

Finalmente, existem fortes argumentos relacionados com a resposta à terapêutica farmacológica que justificam a separação dessas duas entidades. Os (poucos) ensaios clínicos conduzidos até à data na ICFEP mostram que esses doentes não respondem tão bem à terapêutica habitualmente usada na IC sistólica, sugerindo que existem diferentes mecanismos fisiopatológicos a operar nas duas entidades.

Essas diferenças fazem que a abordagem terapêutica da ICFEP tenha de ser diferente da utilizada na IC sistólica, tal como vem já contemplado nas "guidelines" de insuficiência cardíaca^1,22.

Equivoco 4: a fisiopatologia da IC diastólica caracteriza-se apenas por alterações na diástole

Persistem ainda muitas dúvidas quanto à compreensão completa da fisiopatologia da ICFEP, até porque, a ICFEP engloba um grupo heterogêneo de doentes em que diferentes mecanismos fisiopatológicos poderão ter uma importância relativa distinta.

A disfunção diastólica desempenha um papel central na fisiopatologia dessa entidade, uma vez que a grande maioria dos doentes evidencia um atraso do relaxamento do miocárdio e/ou um aumento da rigidez ventricular²³. De tal forma que a ICFEP é frequentemente designada por IC diastólica. Mais recentemente, após a descoberta de outros mecanismos que também parecem contribuir para a fisiopatologia dessa entidade, preferiu-se a substituição do termo IC diastólica pelo termo mais abrangente de ICFEP^1,24.

Por outro lado, sabemos que a disfunção diastólica do VE, por si só, não parece ser suficiente para causar o quadro clínico de insuficiência cardíaca. Existe um grupo importante de doentes, que apresentam disfunção diastólica, apesar de se manterem assintomáticos e sem IC²⁵. Além disso, a prevalência de disfunção diastólica na população em geral (presente em até 25% da população²⁶) é muito superior à prevalência de IC. Permanece contudo por explicar por que é que alguns doentes com disfunção diastólica têm ICFEP, enquanto outros permanecem assintomáticos.

Para além da disfunção diastólica: contribuição de outros mecanismos fisiopatológicos

Recentemente, vários estudos têm demonstrado que na fisiopatologia da ICFEP estão envolvidos outros mecanismos fisiopatológicos adicionais, incluindo fatores "cardíacos" e "extracardíacos" (fig. 2)^27,28. A explicação para a diferença sintomática entre os doentes com disfunção diastólica assintomática e com ICFEP pode dever-se à existência simultânea dessas alterações fisiopatológicas adicionais apenas nos doentes com ICFEP.

Entre as alterações "extracardíacas" presentes na ICFEP, tem sido dado um particular relevo para as alterações a nível da árvore arterial, nomeadamente a um aumento da rigidez arterial, a alterações do acoplamento entre o ventrículo e a árvore arterial^29,30 e à presença de disfunção endotelial e diminuição da reserva vasodilatadora³¹.

Existem outros fatores extracardíacos potencialmente envolvidos na ICFEP. Demonstrou-se que nesses doentes o aumento das pressões de enchimento ventriculares é também devido a um aumento do volume circulante efetivo, devido a uma maior retenção de sódio e água a nível renal³². De salientar que na ICFEP, devido ao aumento simultâneo da rigidez ventricular e arterial, os doentes são muito sensíveis a pequenas variações do volume "central"¹⁶.

Recentemente, foram descobertos novos fatores "cardíacos" que ajudam a compreender a fisiopatologia dessa síndrome. Foi demonstrado que nos doentes com ICFEP uma parte da intolerância ao esforço pode ser também devida a uma incompetência cronotrópica³¹ e, recorrendo a dados obtidos por speckle tracking foram demonstradas alterações no estiramento, na rotação e na torção ventriculares³³.

Importa ainda salientar que praticamente todos os estudos para a compreensão da fisiopatologia da ICFEP foram efetuados em doentes em repouso. Os poucos estudos que avaliaram as alterações fisiopatológicas em resposta ao exercício mostraram importantes alterações durante o esforço^31,34-36.

Será que na ICFEP a função ventricular sistólica é inteiramente normal?

O fato dos doentes com ICFEP terem uma fração de ejeção normal não significa que a sua função sistólica seja inteiramente normal. A fração de ejeção é um parâmetro impreciso para a avaliação da função sistólica pelo que a função sistólica pode estar profundamente alterada, mesmo quando mantida uma fração de ejeção normal. Na ICFEP alguns doentes têm alterações da função sistólica, quando essa é avaliada por Doppler tecidual^37,38. Muito recentemente, em doentes com ICFEP foram demonstradas alterações da função sistólica sobretudo em resposta ao exercício³³.

Equivoco 5: não existem critérios objetivos para o diagnóstico da ICFEP

Uma parte da polêmica e dos equívocos em torno da ICFEP resultou da ausência de consenso quanto aos seus critérios de diagnóstico.

Essa limitação foi recentemente ultrapassada após a publicação em 2007 de um documento de consenso da Sociedade Europeia de Cardiologia com a atualização dos critérios de diagnóstico da ICFEP²⁴. Segundo esse documento têm de ser preenchidas simultaneamente três condições para o diagnóstico de ICFEP: 1) presença de sintomas e sinais de IC; 2) uma FE > 50%, num VE não dilatado (definido como um VE com um volume telediastólico < 97 ml/m²)); 3) evidência de pressões de enchimento do VE elevadas.

A demonstração da elevação das pressões de enchimento do VE pode ser feita por meio do estudo hemodinâmico invasivo (o exame gold-standard, mas de difícil aplicação na prática clínica) ou pela combinação de vários parâmetros ecocardiográficos e da dosagem dos peptídeos natriuréticos. Com o ecocardiograma é possível obter vários parâmetros diastólicos que permitem estimar as pressões de enchimento do VE³⁹. O parâmetro mais utilizado e mais fácil de interpretar é a relação E/e', obtida pela razão entre o pico de velocidade do fluxo transmitral (onda E) e a velocidade de deslocação do anel mitral, determinada a partir do Doppler tecidual (onda e') (fig. 3). A presença de uma relação E/e'> 15, a nível da parede septal, significa a presença de pressões de enchimento elevadas, enquanto um valor de E/e' < 8 traduz pressões normais²⁴. Para valores intermédios de E/e', entre 8 e 15, é necessário integrar este valor com os outros parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, como será abordado mais à frente.

O novo algoritmo diagnóstico da ICFEP, apesar de apresentar algumas limitações²⁸, permitiu uniformizar o diagnóstico da ICFEP.

Equivoco 6: os parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica são ainda pouco específicos e não influenciam a abordagem clínica

A avaliação da função diastólica do VE deve ser uma parte integrante da avaliação ecocardiográfica de rotina⁴⁰, sobretudo nos doentes com dispneia e/ou insuficiência cardíaca, pela sua importância diagnóstica²⁴ e prognóstica⁴¹.

Inicialmente a avaliação da função diastólica por ecocardiografia era feita sobretudo pela análise por Doppler pulsado do padrão do fluxo transmitral, um parâmetro que quando usado isoladamente é pouco específico e que apresenta várias limitações. Esse fato levou ao aparecimento da ideia (equivocada) de que a avaliação ecocardiográfica da função diastólica é pouco específica e pouco útil na prática clínica. Existem hoje vários parâmetros ecocardiográficos de avaliação da função diastólica, cujas aplicações, vantagens e limitações foram alvo de um documento de consenso das sociedades europeia e americana de ecocardiografia³⁹, e que serão em seguida brevemente abordadas (tab. 2).

Análise Doppler do padrão do fluxo transmitral

A análise do fluxo transmitral por Doppler pulsado é simples de obter em praticamente todos os doentes (fig. 4, A). Por meio da análise do padrão de enchimento transmitral podem ser definidos quatro graus de disfunção diastólica, para além do padrão normal (fig. 3).

Esse parâmetro, contudo, apresenta várias limitações (tab. 2)³⁹ e, isoladamente, não permite a distinção entre um indivíduo normal e um indivíduo com padrão pseudonormal (fig. 3). Apesar das suas limitações, a análise da relação E/A e do DT, quando usada de forma integrada com outros parâmetros, é importante na prática clínica auxiliando no diagnóstico de ICFEP²⁴ e dando informação prognóstica, quando está presente um padrão restritivo⁴¹.

Tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV)

Esse parâmetro, que avalia sobretudo o relaxamento ventricular, mede o intervalo de tempo entre o encerramento da valva aórtica e a abertura da valva mitral (fig. 5, painel C). O valor normal de TRIV é de 70-90 mseg, valor que vai aumentar com o atraso do relaxamento, mas encurtar quando as pressões de enchimento estão muito aumentadas³⁹.

 

Velocidade de propagação do fluxo mitral (Vp)

A velocidade de propagação do fluxo mitral (Vp) é avaliada de acordo com a figura 5, painel A. Quando surge disfunção diastólica, o atraso do relaxamento ventricular reduz a inclinação do Vp.

Análise do fluxo nas veias pulmonares

Pela análise do fluxo nas veias pulmonares podem ser obtidos múltiplos parâmetros, mas aquele que demonstrou ser mais fiável é a análise da diferença entre a duração da onda A reversa do fluxo nas veias pulmonares e a duração da onda A do fluxo transmitral (Ar pulm - A mitral; fig. 5, B), que quando > 30 mseg traduz pressões de enchimento aumentadas²⁴.

Velocidades a nível do anel mitral por Doppler tecidual e relação E/e'

O parâmetro ecocardiográfico mais utilizado para avaliação da função diastólica é o cálculo da relação E/e' (fig. 4)^24,40, que quantifica a razão entre a velocidade da onda E do fluxo transmitral e a velocidade da onda e' obtida por Doppler tecidual. Aplicando o Doppler pulsado tecidual, no lado septal ou no lado lateral do anel mitral, é possível avaliar a velocidade de deslocamento do anel mitral e calcular as velocidades das ondas sistólica (S), diastólica precoce (E', e' ou Ea) e diastólica tardia (A', a' ou Am).

Foi demonstrado que a relação E/e' se relaciona com as pressões de enchimento do VE, independentemente dos valores da fração de ejeção. Um valor E/e' > 15, a nível da parede septal, indica pressões de enchimento aumentadas, enquanto um E/e' < 8 se associa a pressões normais. De notar que quando o e' é avaliado a nível da parede lateral, em vez da parede septal, deve ser usado um cut-off de E/e' lat > 12 (em vez de 15) uma vez que as velocidades de deslocação são maiores a nível lateral⁴².

Volume do átrio esquerdo

O aumento do volume do átrio esquerdo (AE) (fig. 5, D) é um marcador morfológico de pressões de enchimento diastólicas cronicamente aumentadas⁴³ (não traduz as pressões no momento do exame) e é também um importante preditor de mortalidade⁴⁴. Uma vez que esse parâmetro pode também estar aumentado em situações como a fibrilação atrial ou doença mitral significativa, é importante integrá-lo com o estado clínico do doente e com os outros marcadores de avaliação da função diastólica³⁹.

Análise da deformação miocárdica (Strain)

A deformação miocárdica pode ser agora avaliada por ecocardiografia recorrendo a speckle-tracking, o que pode fornecer informações essenciais em relação à função diastólica³⁹, e ser mais fiável do que a relação E/e'⁴⁵.

Teste de estresse diastólico

Uma vez que muitos doentes com disfunção diastólica só desenvolvem sintomas com o exercício físico, é importante avaliar as pressões de enchimento do VE em resposta ao exercício, realizando um teste de estresse diastólico. Nessa prova é sobretudo avaliada a variação da relação E/e' em resposta ao exercício físico, uma vez que, enquanto nos indivíduos com relaxamento normal as velocidades da onda E e e' aumentam proporcionalmente (mantendo-se a relação E/e'), nos doentes com disfunção diastólica há um aumento progressivo da relação E/e'⁴⁶.

Em conclusão, apesar de subsistirem ainda algumas limitações⁴⁷, uma avaliação integrada e passo a passo da função diastólica por ecocardiograma, iniciada com análise da relação E/e', disponibiliza informação essencial para o diagnóstico, prognóstico e abordagem dos doentes com IC e particularmente daqueles com ICFEP⁴².

Equivoco 7: sabemos tratar a IC com FE preservada

Provavelmente o maior equívoco na ICFEP é o de pensarmos que existem estratégias terapêuticas eficazes para a ICFEP e que esse tratamento poderá ser semelhante ao da IC sistólica.

Em primeiro lugar, apesar da sua relevância clínica e epidemiológica o tratamento da ICFEP permanece largamente empírico e não baseado na evidência uma vez que poucos foram os ensaios clínicos dirigidos especificamente a essa população de doentes.

Em segundo lugar, os poucos ensaios clínicos realizados na ICFEP avaliaram apenas a eficácia dos inibidores do eixo renina-angiotensina. Em todos eles os resultados foram decepcionantes, dado que nenhum dos agentes testados evidenciou um benefício significativo em termos de aumento de sobrevida dos doentes. Desse modo, a utilização outros agentes na ICFEP só pode ser recomendada com base em argumentos teóricos ou em dados extraídos de estudos de caráter observacional.

Finalmente, nas últimas décadas, o prognóstico da ICFEP tem-se mantido inalterado ao longo dos tempos, contrariamente ao observado na ICS⁶, demonstrando que o tratamento e a abordagem desses doentes não estão a ser os mais corretos.

Utilização de antagonistas do eixo renina-angiotensina

Contrariamente ao que se observa na IC sistólica, na ICFEP o bloqueio do eixo renina-angiotensina é pouco útil em termos de redução dos eventos clínicos ou da mortalidade, como foi demonstrado nos estudos com perindopril (PEP-CHF)⁴⁸, com irbesartan (I-PRESERVE)⁴⁹ ou candesartan (CHARM-Preserved)⁵⁰.

Papel dos bloqueadores beta na ICFEP

De um ponto de vista teórico, os bloqueadores beta (BB) têm benefícios potenciais no tratamento da ICFEP: i) ao reduzirem a frequência cardíaca aumentam a duração da diástole e o tempo de enchimento ventricular; ii) reduzem as necessidades de oxigênio do miocárdio; iii) diminuem a pressão arterial; iv) podem induzir regressão da HVE. Por outro lado, esses efeitos benéficos poderão ser parcialmente atenuados pelo fato de os BB atrasarem o relaxamento ventricular e reduzirem a contratilidade¹⁶.

Apesar de não existirem ensaios clínicos a avaliar especificamente os BB nesse grupo de doentes, é de esperar que a utilização de BB poderá ser potencialmente benéfica na ICFEP, sobretudo daqueles com ação vasodilatadora associada (por exemplo, nebivolol e carvedilol) pelo seu efeito na redução da rigidez arterial.

Relativamente à eficácia dos BB na ICFEP praticamente só dispomos de dados extraídos de estudos observacionais, que apontam para um benefício em termos de redução da mortalidade⁵¹. Recentemente, numa subanálise do estudo SENIORS, observou-se que no subgrupo de doentes com uma FE > 35% os benefícios dos BB foram semelhantes, o que parece demonstrar que a eficácia deste BB é independente da fração de ejeção⁵². Com tantas incertezas é urgente a realização de um ensaio clínico que teste a utilização dos BB na ICFEP.

Os antagonistas da aldosterona na ICFEP

A utilização dos antagonistas da aldosterona na ICFEP pode ser benéfica, pelo menos do ponto de vista teórico. A aldosterona atua sobre o miocárdio e sobre os vasos, induzindo hipertrofia miocitária, fibrose e deposição de colágeno, levando ao aumento da rigidez miocárdica e arterial e contribuindo para a fisiopatologia da ICFEP⁵³. Num pequeno ensaio clínico foi demonstrado que a espironolactona melhorou os índices ecocardiográficos de disfunção diastólica⁵⁴. Está atualmente em curso um ensaio clínico, designado TOPCAT, que avaliará o papel da espironolactona nos doentes com ICFEP.

Outras estratégias terapêuticas

Desse modo, perante tantas incertezas, apenas são recomendados alguns princípios gerais para o tratamento da ICFEP [1]: i) controle agressivo da pressão arterial, para a prevenção do aparecimento da ICFEP, para a redução do número de descompensações da IC, para a regressão da hipertrofia ventricular esquerda e melhoria do acoplamento ventrículo-arterial; ii) redução das pressões de enchimento ventricular, mediante a restrição da ingestão de sal e pela administração de diuréticos, uma vez que esses doentes são extremamente sensíveis a variações do volume e da pré-carga; iii) na manutenção do ritmo sinusal, para preservar a contração atrial; iv) no controle da frequência cardíaca, evitando a taquicardia, que encurta o tempo de duração da diástole; e v) no tratamento das comorbidades subjacentes, numa abordagem integrada e multidisciplinar.

Potenciais novos alvos terapêuticos na ICFEP

O futuro do tratamento da ICFEP está dependente de uma melhor compreensão da sua fisiopatologia e da intervenção sobre os vários mecanismos fisiopatológicos subjacentes. Dada a heterogeneidade dos mecanismos causadores da ICFEP, o seu tratamento será sempre multifatorial e individualizado a cada doente.

Assumindo que as alterações do relaxamento e o aumento da rigidez são a principal alteração fisiopatológica na ICFEP é necessário desenvolver estratégicas terapêuticas especificamente dirigidas. O alagebrium, ou ALT-177, induz a quebra das ligações cruzadas dos produtos de glicosilação avançada, permitindo melhorar a função diastólica (pela redução da rigidez ventricular), a função vascular (pelo aumento da distensibilidade arterial) e, o acoplamento ventrículo-arterial, o que mostrou resultados promissores num pequeno ensaio clínico com doentes com ICFEP⁵⁵.

Dada a importância da fibrose no aumento da rigidez ventricular, estão a ser estudados (com resultados promissores) os efeitos antifibróticos não só dos antagonistas da aldosterona, como de fatores de crescimento, citocinas e moléculas de sinalização⁵⁶.

Nos últimos anos, o nosso grupo de investigação tem também contribuído para o esclarecimento dos determinantes das propriedades passivas do ventrículo esquerdo, demonstrando que a rigidez ventricular não é apenas uma propriedade passiva, mas que pode ser ativamente modulada (e reduzida) por meio da manipulação neuro-hormonal (por exemplo do sistema renina-angiotensina ou da endotelina, entre outros), abrindo novos alvos terapêuticos para a redução da rigidez ventricular^57-60.

NA ICFEP deverá também ser melhorado o relaxamento ventricular. Como foi abordado anteriormente, o relaxamento está dependente da recaptação de cálcio para o reticulo sarcoplasmático por ação da SERCA_2A, que por sua vez é regulada pelo fosfolamban⁶¹. Estudos animais demonstraram que a terapêutica de transferência genética da SERCA_2A ou de fosfolamban modificado melhora a função ventricular diastólica^62,63.

Atendendo aos efeitos benéficos do óxido nítrico (NO) sobre a função endotelial, sobre a função vascular e sobre a função miocárdica, os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (exemplo do sildenafil) poderão desempenhar um papel no tratamento da IC, incluindo na ICFEP⁶⁴, o que está a ser estudado num ensaio clínico em doentes com ICFEP.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 01/12/09; revisado recebido em 17/02/10; aceito em 24/03/10.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Out 2011
• Data do Fascículo
  Jun 2011

Histórico

• Recebido
  01 Dez 2009
• Aceito
  24 Mar 2010
• Revisado
  17 Fev 2010