Impacto do polimorfismo genético da enzima conversora da angiotensina no remodelamento cardíaco

Resumos

Fundamento:  O papel dos polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina na insuficiência cardíaca, como preditor de desfechos ecocardiográficos, ainda não está estabelecido. é necessário identificar o perfil local para observar o impacto desses genótipos na população brasileira, sendo inédito o estudo da insuficiência cardíaca de etiologia exclusivamente não isquêmica em seguimento mais longo que 5 anos.

Objetivo:  Determinar a distribuição das variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina e sua relação com a evolução ecocardiográfica de pacientes com insuficiência cardíaca de etiologia não isquêmica.

Métodos:  Análise secundária de prontuários de 111 pacientes e identificação das variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina, classificadas como DD (Deleção/Deleção), DI (Deleção/Inserção) ou II (Inserção/Inserção).

Resultados:  As médias da coorte foram: seguimento de 64,9 meses, idade de 59,5 anos, 60,4% eram homens, 51,4% eram brancos, 98,2% faziam uso de betabloqueadores e 89,2% de inibidores da enzima de conversão da angiotensina ou de bloqueador do receptor da angiotensina. A distribuição do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina foi: 51,4% de DD; 44,1% de DI; e 4,5% de II. Não se observou nenhuma diferença das características clínicas ou de tratamento entre os grupos. O diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo final foi a única variável ecocardiográfica isolada significativamente diferente entre os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina: 59,2 ± 1,8 para DD versus 52,3 ± 1,9 para DI versus 59,2 ± 5,2 para II (p = 0,029). No seguimento ecocardiográfico, todas as variáveis (diferença entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo da última e da primeira consulta; diferença entre o diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da última e da primeira consulta; e diferença entre o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo da última e da primeira consulta) diferiram entre os genótipos (p = 0,024; p = 0,002; e p = 0,021, respectivamente).

Conclusão:  A distribuição dos polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina foi diferente de outros estudos com baixíssimo número de II. O genótipo DD foi associado de forma independente à pior evolução ecocardiográfica e DI ao melhor perfil ecocardiográfico (aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo e diminuição de diâmetros do ventrículo esquerdo).

Insuficiência Cardíaca; Polimorfismo genético; Enzima conversora de angiotensina

Background:  The role of angiotensin-converting enzyme genetic polymorphisms as a predictor of echocardiographic outcomes on heart failure is yet to be established. The local profile should be identified so that the impact of those genotypes on the Brazilian population could be identified. This is the first study on exclusively non-ischemic heart failure over a follow-up longer than 5 years.

Objective:  To determine the distribution of angiotensin-converting enzyme genetic polymorphism variants and their relation with echocardiographic outcome of patients with non-ischemic heart failure.

Methods:  Secondary analysis of the medical records of 111 patients and identification of the angiotensin-converting enzyme genetic polymorphism variants, classified as DD (Deletion/Deletion), DI (Deletion/Insertion) or II (Insertion/Insertion).

Results:  The cohort means were as follows: follow-up, 64.9 months; age, 59.5 years; male sex, 60.4%; white skin color, 51.4%; use of beta-blockers, 98.2%; and use of angiotensin-converting-enzyme inhibitors or angiotensin receptor blocker, 89.2%. The angiotensin-converting enzyme genetic polymorphism distribution was as follows: DD, 51.4%; DI, 44.1%; and II, 4.5%. No difference regarding the clinical characteristics or treatment was observed between the groups. The final left ventricular systolic diameter was the only isolated echocardiographic variable that significantly differed between the angiotensin-converting enzyme genetic polymorphisms: 59.2 ± 1.8 for DD versus 52.3 ± 1.9 for DI versus 59.2 ± 5.2 for II (p = 0.029). Considering the evolutionary behavior, all echocardiographic variables (difference between the left ventricular ejection fraction at the last and first consultation; difference between the left ventricular systolic diameter at the last and first consultation; and difference between the left ventricular diastolic diameter at the last and first consultation) differed between the genotypes (p = 0.024; p = 0.002; and p = 0.021, respectively).

Conclusion:  The distribution of the angiotensin-converting enzyme genetic polymorphisms differed from that of other studies with a very small number of II. The DD genotype was independently associated with worse echocardiographic outcome, while the DI genotype, with the best echocardiographic profile (increased left ventricular ejection fraction and decreased left ventricular diameters).

Heart failure; Genetic polymorphism; Angiotensin-converting enzyme

Introdução

A Insuficiência Cardíaca (IC) é a segunda principal causa de internação no Brasil¹. Nos Estados Unidos, US$ 32 bilhões deverão ser gastos em 2013² com essa síndrome. Além disso, a Qualidade de Vida desses pacientes é gravemente comprometida. Apesar de ter havido diminuição da morbidade e da mortalidade com novas drogas, esse ganho não foi uniforme, e a evolução clínica pode ser desfavorável. Um dos mecanismos que pode justificar essas diferenças é a genética.

A influência genética, que abrange todas as etapas da síndrome³, já foi alvo de estudo nas fases de pré-instalação⁴, desenvolvimento⁵ e na fase clínica - história natural da doença⁶ e resposta terapêutica⁷. Estes resultados são controversos⁸ e foram realizados em população estrangeira, havendo, dessa forma, dúvida sobre seu impacto na população brasileira.

O principal mecanismo dessa influência genética é via modulação da atividade dos Sistemas Nervoso Simpático (SNS) e Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA), que promovem o remodelamento cardíaco e a retenção hidrossalina, característicos da IC. Variações na atividade desses sistemas determinariam diferentes respostas fisiopatológicas e, assim, evolução clínica variável.

Já foram identificados alguns marcadores genéticos, os Polimorfismos Genéticos (PG), associados a processos moleculares dessa resposta neuro-humoral, como receptores beta-adrenérgicos⁷, síntese de angiotensina⁹, metabolismo do óxido nítrico¹⁰ e a Enzima de Conversão da Angiotensina (ECA)^4,11-19. Essa última, objeto deste estudo, é o principal agente do SRAA.

Em relação ao SRAA, o principal PG foi o da ECA Deleção/Inserção (DI) de 287 pares de bases do íntron 16 (PGECA)²⁰. O PGECA, em especial o genótipo DD (Deleção/Deleção), foi associado a risco de IC²¹, mortalidade²², rejeição a transplantes cardíacos²³ e a variações no ecocardiograma²⁴. Entretanto, também há publicações em que essa relação não foi observada^11,19,25.

Os trabalhos publicados têm resultados controversos, pequeno tamanho amostral e foram realizados em populações diferentes da brasileira do ponto de vista geograófico, epidemioloógico e eótnico. Além disso, pacientes com IC de origem não isquêmica são, em geral, sub-representados em estudos do tema e apresentam diferentes mecanismos fisiopatológicos envolvidos²⁶ e resposta terapêutica variável²⁷.

Assim, o presente estudo teve como objetivo determinar a frequência das variantes do PGECA e sua relação com a evolução clínica e ecocardiográfica de pacientes com IC de etiologia não isquêmica.

Métodos

Delineamento do estudo

Estudo longitudinal de uma coorte de pacientes. A informação médica foi coletada do prontuário médico desde o ingresso do paciente na clínica de IC de um hospital universitário, de forma retrospectiva e prospectiva, no período de dezembro de 2009 a janeiro de 2012.

Pacientes

Foram selecionados, de forma consecutiva, 111-pacientes (67 homens e 44 mulheres) com diagnóstico de IC sistólica de etiologia não isquêmica, com um mínimo de 12 meses de acompanhamento. Entre as principais características da população amostral, pode-se destacar a média de idade de 59,5 ± 1,3 anos (variação: 26 a 89 anos), a prevalência de homens (60,4%) e a composição étnica (51,4% brancos, 36,0% negros e 12,6% de pardos). O tempo de acompanhamento médio desses pacientes foi 64,9 ± 3,9 meses.

Critérios de inclusão

Pacientes com IC sintomática (pelos critérios de Framingham) de etiologia não isquêmica e disfunção ventricular sistólica com fração de ejeção ≤ 50% no ecocardiograma bidimensional (pelo método de Simpson) foram considerados elegíveis para o estudo.

Critérios de exclusão

A presença de doença arterial coronariana significativa definida como lesão coronariana ≥ 75% em duas ou mais artérias epicárdicas ou ≥ 75% no tronco da coronária esquerda²⁸ levou à exclusão do indivíduo deste estudo.

Etiologia da insuficiência cardíaca

As etiologias foram classificadas em quatro grupos: idiopática (36,0%), hipertensiva (20,7%), alcoólica (18,9%) e outras (24,3%). O diagnóstico era feito pelo médico da clínica de IC, segundo critérios descritos previamente²⁹.

Parâmetros clínicos, laboratoriais e eletrocardiográficos

Os dados clínicos foram extraídos do prontuário médico. A cor da pele foi definida pelo médico assistente e classificada em branca, preta ou outras. A classe funcional foi determinada de acordo com a New York Heart Association, no início e no final do acompanhamento.

Os exames laboratoriais foram realizados de forma periódica e a critério do médico assistente. Foram considerados os exames disponíveis mais recentes para análise para expressar o status clínico atual do paciente.

Todos pacientes foram submetidos a Eletrocardiograma (ECG), sendo analisados quanto a duração do QRS, presença de Bloqueio de Ramo Esquerdo (BRE) e Fibrilação Atrial (FA).

Variáveis ecocardiográficas

Os parâmetros avaliados foram: Diâmetro Sistólico de Ventrículo Esquerdo (DSVE), Diâmetro Diastólico de Ventrículo Esquerdo (DDVE) e Fração de Ejeção de Ventrículo Esquerdo (FEVE). O ecocardiograma foi realizado por equipe médica que desconhecia o genótipo dos pacientes. Foram realizados dois exames: um no início e outro ao final do acompanhamento (o intervalo entre os exames foi, em média, de 65,5 ± 4,3 meses, variação entre 12,0 e 232,0 meses) de modo que o comportamento evolutivo dessas variáveis também fosse observado.

Genotipagem

A análise das variantes do PGECA foi realizada a partir de amostras de sangue coletadas. Após armazenamento sob uma temperatura de 5-15ºC, as amostras foram processadas e o DNA foi extraído pelo método de Salting-out³⁰. Após a extração, o polimorfismo foi genotipado pela Reação de Polimerização em Cadeia (PCR) e classificado em DD, DI ou Inserção/Inserção (II).

Análise estatística

Todos os dados obtidos foram analisados por meio do programa estatístico Statistical Package for the Social Sciencefor Mac (SPSS), versão 21. Em todos os testes utilizados, fixou-se em 0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de rejeição da hipótese de nulidade e Intervalo de Confiança (IC) de 95%. As medidas de tendência central foram expressas como média ± desvio padrão.

Os testes utilizados foram: qui-quadrado, t de Student e Análise de Variança (ANOVA).

As frequências gênicas e haplotípicas foram testadas para o equilíbrio de Hardy Weinberg³¹, utilizando o software ARLEQUIN, versão 2000.

O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Pedro Ernesto em 16 de dezembro de 2009. O Termo de Consentimento Livre e Esclarecido foi assinado por todos os pacientes.

O presente estudo foi parcialmente financiado pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) após aprovação do projeto Inovacor.

Resultados

Perfil genético da população estudada

Na população estudada, o alelo D ocorreu 163 vezes (73%), enquanto que o alelo I, 59 vezes (27%). Em relação aos genótipos, 57 (51,4%) foram classificados como DD, 49 (44,1%) como DI e apenas 5 (4,5%) como-II. A população estudada estava em equilíbrio segundo o teorema de Hardy-Weinberg.

Características da população amostral

Houve predomínio do gênero masculino, de indivíduos brancos e elevada incidência de Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e de tabagismo. No entanto, as prevalências de diabetes melito e dislipidemia foram relativamente baixas. Não houve diferenças significativas entre os genótipos para nenhuma das características clínicas ou laboratoriais avaliadas, conforme representado na Tabela 1.

Tabela 1
Características clínicas da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina

Variável clinica*	Média	DD (n = 57)	DI (n = 49)	II (n = 5)	Teste estatístico	Valor de p
Seguimento (meses)	64,9 ± 3,9	65,2 ± 6,1	64,7 ± 5,1	63,6 ± 13,6	F = 0,004	0,996
Tempo IC (meses)	97,0 ±6,9	89,9 ± 7,6	107,6 ± 12,7	73,4 ± 15,0	F = 1,067	0,348
Idade (anos)	59,5 ±1,3	61,1 ± 12,6	57,8 ± 14,6	57,2 ± 10,7	F = 0,852	0,429
Gênero masculino	67 (60,4)	35 (61,4)	27 (56,3)	4 (80,0)	X2 = 1,61	0,560
Raça
Branco	57 (51,4)	27 (47,4)	25 (52,1)	4 (80,0)	X2 = 2,158	0,707
Preto	40 (36)	22 (38,6)	17 (35,4)	1 (20,0)
Pardo	14 (12,6)	8 (14,0)	6 (12,5)	0 (0)
IMC (kg/m2)	26,1±0,6	26,0 ± 0,9	26,1 ± 0,8	28,0 ± 2,2	0,231	0,794
Hipertensão arterial	78 (70,3)	41 (71,9)	33 (68,8)	4 (80,0)	X2 = 0,338	0,845
Diabetes melito	24 (21,6)	13 (22,8)	9 (18,8)	2 (40,0)	X2 = 1,267	0,531
Anemia	17 (15,3)	11 (19,3)	6 (12,5)	0	X2 = 1,879	0,391
Dislipidemia	43 (38,7)	23 (40,4)	17 (35,4)	3 (60,0)	X2 = 1,228	0,541
Fibrilação atrial	22 (19,8)	12 (21,1)	8 (16,7)	2 (40,0)	X2 = 1,751	0,781
Tabagista atual	7 (6,3)	8 (14,3)	3 (6,3)	2 (40,0)	X2 = 7,350	0,775
Ex-tabagista	45 (40,5)	24 (42,1)	19 (39,6)	1 (20,0)
Etilismo atual	21 (19,1)	8 (14,3)	10 (20,8)	3 (60,0)	X2 = 7,350	0,118
Ex-etilista	42 (38,2)	20 (35,7)	20 (41,7)	1 (20,0)
NYHA inicial** I	25 (22,5)	13 (22,8)	12 (25,0)	0 (0)	X2 = 5,400	0,714
NYHA inicial** II	51 (45,9)	25 (43,9)	22 (45,8)	4 (80,0)
NYHA inicial** III	23 (20,7)	14 (24,6)	8 (16,7)	1 (20,0)
NYHA inicial** IV	3 (9,9)	5 (8,8)	6 (12,5)	0 (0)
NYHA inicial média	2,18 ± 0,09	2,19 ± 0,12	2,17 ± 0,14	2,20 ± 0,20	F = 0,012	0,988
NYHA final I	41 (36,9)	19 (33,3)	19 (39,6)	3 (60,0)	X2 = 7,664	0,264
NYHA final II	53 (47,7)	26 (45,6)	25 (52,1)	2 (40,0)
NYHA final III	14 (12,6)	11 (19,3)	3 (6,1)	0 (0)
NYHA final IV	3 (2,7)	1 (1,8)	2 (4,2)	0 (0)
NYHA final média	1,81 ± 0,07	1,89 ± 0,10	1,76 ± 0,11	1,40 ± 0,25	F = 1,224	0,298
Hemoglobina (g/dL)	14,2 ± 1,3	12,57 ± 1,94	16,02 ± 20,28	14,2 ± 1,30	F = 0,834	0,437
Creatinina (mg/dL)	1,03 ± 0,18	1,03 ± 0,31	1,12 ± 0,18	0,40 ± 0,24	F = 0,336	0,715
Ácido úrico (mg/dL)	6,5 ± 0,2	6,51 ± 2,20	6,52 ± 2,01	5,2 ± 1,48	F = 0,92	0,402
Sódio (mEq/L)	138,9 ± 0,3	138,43 ± 3,60	139,40 ± 2,83	139,40 ± 2,41	F = 1,213	0,302
Potássio (mEq/L)	4,1 ± 0,1	4,18 ± 0,66	4,02 ± 0,64	4,00 ± 0,71	F = 0,817	0,445
Colesterol total (mg/dL)	184,4 ± 4,6	187,4 ± 5,8	182,8 ± 7,7	165,8 ± 12,2	F = 0,511	0,602
TFGE (mL/min)	74,6 ± 3,8	74,9 ± 5,5	72,9 ± 5,3	101,5 ± 34,1	F = 0,707	0,497

• ^*
  Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão; variáveis categóricas, em n (%);
• ^**
  não havia disponibilidade de dados relativos à classe NYHA inicial para um paciente do Grupo DI.
• DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; Seguimento: tempo de seguimento (em meses); F: frequência; tempo IC: tempo de evolução da doença desde a data do diagnóstico; IMC: índice de massa corporal; NYHA: New York Heart Association; TFGE: taxa de filtração glomerular estimada.

A etiologia predominante foi idiopática (36,0%), seguida de hipertensiva (20,7%); entretanto não houve diferença estatisticamente significativa da distribuição das etiologias em relação ao PGECA (p = 0,248).

Observou-se elevado percentual de utilização das principais medicações Betabloqueadoras (BB), Inibidoras da ECA (IECA) e/ou Bloqueadoras do Receptor da Angiotensina (BRA), com doses médias atingidas próximas às preconizadas pela atual Diretriz Brasileira de Insuficiência Cardíaca³². Não houve qualquer diferença quanto à distribuição do tipo de medicações utilizadas segundo os PGECA, como representado na Tabela 2.

Tabela 2
Tratamento medicamentoso da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina^*

Droga	Média	DD (n = 57)	DI (n = 49)	II (n = 5)	Teste estatístico	Valor de p
Betabloqueador	108 (98,2)	55 (98,2)	47 (97,9)	5 (100,0)	X2 = 0,111	0,946
Carvedilol	76 (71,0)	34 (61,8)	36 (78,3)	5 (100,0)	X2 = 7,471	0,279
Metoprolol	16 (15,0)	10 (18,2)	4 (8,7)	0 (0)
Bisoprolol	14 (13,1)	11 (20,0)	5 (10,9)	0 (0)
Dose alvo	84,9 ± 3,7	84,3 ± 4,3	84,6 ± 5,8	91,2 ± 32,3	F = 0,78	0,925
IECA	60 (54,1)	30 (52,6)	26 (54,2)	4 (80,0)	X2 = 1,394	0,498
Captopril	6 (10,0)	3 (10,0)	3 (11,5)	0 (0)	X2 = 0,513	0,774
Enalapril	54 (90,0)	27 (90,0)	23 (88,5)	4 (100,0)
Dose alvo	66,7 ± 3,3	60,4 ± 5,9	71,6 ± 6,4	81,3 ± 1,9	F = 1,233	0,299
BRA: losartana	39 (35,1)	22 (38,6)	14 (29,2)	2 (40,0)	X2 = 2,158	0,707
Dose alvo	73,1 ± 4,3	80,7 ± 10,3	63,3 ± 8,4	62,5 ± 3,8	F = 0,574	0,569
Espironolactona	74 (66,7)	39 (68,4)	33 (68,8)	2 (40,0)	X2 = 1,771	0,413
Furosemida	79 (71,2)	43 (75,4)	32 (66,7)	3 (60,0)	X2 = 1,274	0,529
Dose média (mg)	75,4 ± 5,7	80,5 ± 8,0	71,5 ± 8,7	46,7 ± 17,6	F = 0,791	0,457
Hidroclorotiazida	26 (23,4)	14 (24,6)	12 (25,0)	-	X2 = 1,624	0,444
Digital	40 (36,0)	25 (43,9)	13 (27,1)	1 (20,0)	X2= 3,751	0,153
Amiodarona	13 (11,7)	6 (10,5)	6 (12,5)	0	X2 = 0,746	0,689
Estatinas	50 (45,0)	29 (50,9)	17 (35,4)	4 (80,0)	X2 = 5,033	0,081
Alopurinol	18 (16,2)	9 (15,8)	7 (14,6)	1 (20,0)	X2 = 0,112	0,946

• ^*
  Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão; variáveis categóricas, em n (%). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; F: frequência; IECA: inibidor da enzima de conversão da angiotensina; BRA: bloqueador do receptor da angiotensina.

Dentre os pacientes estudados, 34 (30,6%) apresentaram QRS ≥ 120 ms, 38 (34,2%) BRE e 22 (19,8%) FA no ECG. A distribuição entre os tipos de PGECA não foi estatisticamente diferente para nenhuma dessas variáveis.

Um total de 8 (7,2%) pacientes possuía dispositivos implantáveis: 3 (2,7%) tinham marca-passos, 2 (1,8%) possuíam Cardiodesfibriladores Implantáveis (CDI), 2 (1,8%) tinham Ressincronizadores Cardíacos (TRC) e 1 (0,9%) usava dispositivo combinado (CDI + TRC).

Desfechos ecocardiográficos

Aproximadamente metade da coorte (49,5%) apresentou grave disfunção sistólica do VE no início do acompanhamento, com FEVE ≤ 35%. Esse número aumentou para 58,5%, ao final do estudo.

A Tabela 3 apresenta os dados ecocardiográficos observados no início e ao final do estudo, além do padrão evolutivo dessas medidas. Não foi observada diferença significativa das médias dos parâmetros ecocardiográficos iniciais (FEVE, DSVE e DDVE) entre os genótipos da ECA. Na ecocardiografia final, apenas o DSVE foi diferente de forma significativa, com menor média para o PGECA DI.

Tabela 3
Parâmetros ecocardiográficos da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina

Variável*	Média total	DD (n = 57)	DI (n = 49)	II (n = 5)	Teste estatístico	Valor de p
FEVE inicial (%)	34,0 ± 1,0	35,6 ± 1,5	32,1 ± 1,5	34,6 ± 3,4	F = 1,469	0,235
DSVE inicial (mm)	54,9 ± 1,0	54,1 ± 1,4	55,7 ± 1,4	55,4 ± 3,0	F = 0,472	0,625
DDVE inicial (mm)	65,9 ± 0,9	65,6 ± 1,2	66,1 ± 1,3	66,6 ± 3,1	F = 0,112	0,894
FEVE final (%)	34,3 ± 1,2	32,8 ± 1,6	36,4 ± 1,8	29,4 ± 4,2	F = 1,634	0,200
DSVE final (mm)	56,1 ± 1,3	59,2 ± 1,8	52,3 ± 1,9	59,2 ± 5,2	F = 3,677	0,029
DDVE final (mm)	67,0 ± 1,2	69,4 ± 1,8	64,0 ± 1,8	69,0 ± 4,6	F = 2,197	0,116
ΔFEVE (%)	0,36 ± 1,37	-2,57 ± 14,86	4,62 ± 12,92	-5,20 ± 13,48	F = 3,857	0,024
ΔDSVE (mm)	0,94 ± 1,17	4,60 ± 12,04	-3,73 ± 11,28	3,80 ± 8,70	F = 6,783	0,002
ΔDDVE (mm)	0,82 ± 1,04	3,38 ± 9,90	-2,49 ± 11,47	2,40 ± 5,41	F = 4,026	0,021
Intervalo entre exames (meses)	65,5 ± 4,3	63,2 ± 6,3	68,0 ± 6,4	65,4 ± 12,4	F = 0,142	0,868

• ^*
  Variáveis numéricas estão expressas em média ± desvio padrão. DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; F: frequência; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo; DDVE: diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo. ΔFEVE: diferença entre a fração de ejeção do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta; ΔFEVE: diferença entre o diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta; ΔDDVE: diferença entre o diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo da última e primeira consulta.

Ao se analisar o comportamento evolutivo de cada variável ecocardiográfica (diferença entre a FEVE da última e da primeira consulta, dada por ΔFEVE; diferença entre o DSVE da última e da primeira consulta, dada por ΔDSVE; e diferença entre o DDVE da última e da primeira consulta, dada por ΔDDVE) notam-se padrões distintos e significativos: o DI apresentou, na média, um aumento da FEVE final em relação à inicial, enquanto os tipos DD e II apresentaram decréscimo (Figura 1). Em relação ao tamanho do VE, o tipo DI apresentou diminuição dos DSVE e DDVE ao final do seguimento, enquanto que os genótipos DD e II apresentaram aumento dos diâmetros cavitários (Figuras 2 e 3, respectivamente).

Figura 1
Variação da fração de ejeção entre final e início do acompanhamento da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção.

Figura 2
Variação do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo (VE) entre final e início do acompanhamento da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção.

Figura 3
Variação do diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo (VE) entre final e início do acompanhamento da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina (ECA). DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção.

Análise qualitativa (aumento versus diminuição) do ΔDSVE (Figura 4) e do ΔDDVE revelou diferença entre os PGECA com significância estatística para o DSVE (p = 0,046), mas não para o DDVE (p = 0,095): o DD apresentou maior número de pacientes com aumento do DSVE, enquanto a variante DI apresentou maior número de pacientes com diminuição do DSVE ao final do estudo.

Figura 4
Evolução do diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo da população estudada de acordo com os polimorfismos genéticos da enzima de conversão da angiotensina. DD: genótipo deleção/deleção; DI: genótipo deleção/inserção; II: genótipo inserção/inserção; DSVE: diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo.

Discussão

Neste estudo, descreve-se a relação entre as variantes do PGECA e os desfechos clínicos e ecocardiográficos em 111-pacientes com IC de etiologia não isquêmica, com seguimento médio de 5,4 anos (variação entre 12,0 e 249,7 meses). Outros estudos internacionais^11,13 e nacionais^14,15 fizeram essa análise, entretanto o projeto atual é pioneiro em estudar IC de etiologia exclusivamente não isquêmica na população brasileira com um tempo médio de seguimento mais longo que 5 anos.

Dois achados do presente estudo mereceram destaque. Primeiro, o perfil genotípico da ECA da população estudada foi diferente do da maioria das publicações anteriores, demonstrando uma proporção baixíssima com o PGECA tipo II (apenas 4,5% dos pacientes). Além disso, a evolução ecocardiográfica representada pelas variáveis ΔFEVE, ΔDSVE e ΔDDVE foram diferentes entre os PGECA, com piora evolutiva desses parâmetros no genótipo DD.

A baixa prevalência do genótipo II observada no presente estudo pode estar relacionada às características da população estudada, em especial à etnia desses pacientes. Na meta-análise de Bai e cols.⁴, com 2.453 casos de IC de múltiplas etiologias, foram incluídos apenas 6,4% de pretos e 23,4% de origem asiática, enquanto que a população deste estudo contou com 51% de brancos, 36% de pretos, 13% de pardos e nenhum asiático. As diferenças entre as prevalências dos genótipos da ECA observadas entre este trabalho e o de Bai e cols. foram, respectivamente: 51,4% versus 31% para DD; 44,1% versus 46% para DI; 4,5% versus 23% para II.

No trabalho de Tiago e cols.³³ realizado na África do Sul com 157 pretos portadores de IC de etiologia idiopática, foi observada uma distribuição dos PGECA mais próxima da observada neste estudo: 45,2% de DD; 38,2% de DI; e 6,5% de II. A presença apenas de indivíduos afrodescendentes aproximou os achados aos aqui observados. Velloso e cols.¹⁰ descreveram associação semelhante com outros PG e a cor da pele do indivíduo no contexto da IC: as prevalências dos PG da óxido nítrico-sintetase foram diferentes entre brancos e afro-americanos.

As diferentes etiologias de IC não isquêmica não se relacionaram ao perfil genético, e a ausência de pacientes de etiologia isquêmica provavelmente não determinou maior ou menor incidência de qualquer um dos genótipos. Amir e cols.³⁴ já haviam demonstrado, em seu trabalho com 195 casos de IC (124 isquêmicos e 71 não isquêmicos), que não havia variação significativa dos genótipos em relação à etiologia.

A análise das variáveis do ecocardiograma demonstrou diferença significativa entre as médias do DSVE final pelos genótipos da ECA. O PGECA DD apresentou médias maiores que o DI: 59,2 mm versus 52,3 mm, respectivamente. O baixo número de pacientes com genótipo II limitou a análise para esse grupo. Os parâmetros evolutivos ΔFEVE, ΔDSVE e ΔDDVE apresentaram diferenças significativas entre os PGECA, com melhora da FE e dos diâmetros do VE (remodelamento reverso) no genótipo DI. Os genótipos DD e II tiveram comportamento inverso, com piora da FE e dos diâmetros ventriculares (dilatação cardíaca).

Esse padrão evolutivo mais grave relacionado ao PGECA DD está em concordância com outros autores^16,24. A dilatação cardíaca mais acentuada nesses pacientes está relacionada a maior ativação neuro-humoral, principalmente do SRAA. Os PGECA são responsáveis por cerca de 50% da variação dos níveis da ECA e o tipo DD foi associado com os maiores níveis dessa enzima³⁵. Níveis elevados da ECA são acompanhados de síntese aumentada de angiotensina e maior ativação desse sistema³⁶.

No entanto, esses resultados não são uniformes. de Groote e cols.¹¹ não observaram diferenças nos parâmetros do ECO em 199 pacientes com IC, que ainda não haviam iniciado o uso de BB. O curto intervalo entre os exames (apenas 3 meses após a otimização da dose do BB versus 65,5 meses deste trabalho) pode ter sido insuficiente para a observação do remodelamento cardíaco reverso naquele estudo. Mahjoub e cols.¹⁷ também não detectaram diferenças entre os PGECA ao ECO, mas os autores optaram por uma análise categórica, com a divisão da amostra em dois grupos segundo o DDVE (≥ 69 mm versus < 69 mm), que corresponderiam a maior e menor gravidade, respectivamente. A análise estatística do presente trabalho utilizou os valores numéricos dos parâmetros ecocardiográficos, como variáveis contínuas e, portanto, com maior poder discriminador.

O perfil clínico de cada coorte é altamente variável entre os trabalhos. Além da relação da etnia e da prevalência dos PGECA já discutidas, outros fatores parecem influenciar a participação do gene da ECA sobre a história natural e a fisiopatologia da IC. Um dos principais é o tratamento medicamentoso.

O percentual de uso de BB foi 98,2%, com dose-alvo de 84,3% da preconizada, mais elevada que a maioria dos outros ensaios clínicos^14,18,20. O uso de IECA e/ou BRA foi 91,2% e espironolactona de 68,4%. Entretanto, a excelência desse tratamento pode interferir na evolução clínica dos pacientes, não permitindo a observação de diferenças pelos PGECA.

McNamara e cols.^12,13 avaliaram a interação farmacogenética, observando o uso da terapia com BB¹² e IECA¹³ e os PGECA. O genótipo DD foi associado à pior evolução clínica-ecocardiográfica, mas o impacto desse PG era atenuado pelo tratamento com BB e IECA, isto é, provavelmente, para esse grupo de pacientes, o bloqueio neuro-humoral conseguia neutralizar o excesso de atividade do SRAA secundário ao PGECA DD. Assim, os três genótipos, DD, DI e II, quando em uso de terapia otimizada, passavam a se comportar de maneira semelhante, em relação à evolução clínica.

Em outro estudo, apenas a combinação de duas variantes genéticas PGECA + PG do Receptor da ATII se mostrou independentemente associada a desfechos clínicos³⁷.

Assim, o caráter poligênico descrito para outras características físicas, como altura³⁸ ou perfil lipídico³⁹, também parece provável na fisiopatologia da IC e na atuação do SRAA. O estudo simultâneo de múltiplos PG em uma mesma população identificou que apenas combinações de genótipos foram associadas a desfechos clínicos e/ou ecocardiográficos^19,20. É provável que um painel de marcadores genéticos seja mais eficiente em detectar indivíduos de maior gravidade do que PG isolados.

O presente estudo apresenta algumas limitações: primeiro, o número relativamente pequeno de indivíduos estudado, em especial o número reduzido de indivíduos com o genótipo II, impediu uma análise mais conclusiva dos dados. Além disso, a coleta de dados em prontuários representa, por definição, uma limitação. Entretanto, destaca-se que essa limitação foi provavelmente atenuada pela alta qualificação do serviço oferecido em clínica de IC bem estruturada, com protocolos de atendimento definidos, treinamento dos profissionais e auditorias regulares. Por último, por se tratar de um estudo também retrospectivo, pode ter havido um viés de seleção com inclusão em menor número de pacientes mais graves. Porém, o genótipo II, que teoricamente seria mais prevalente em pacientes menos graves, foi o de menor prevalência, o que se contrapõe ao viés de seleção apontado.

A aplicação da genética no contexto da IC torna-se potencialmente uma interessante e atrativa ferramenta para estratificação de risco e gravidade, assim como um marcador de resposta terapêutica. A complexa arquitetura genética, representada pelas já conhecidas heranças poligênicas de outras características, ilustra a dificuldade do estudo sobre o tema. Entretanto, o estudo dessa área poderá ter grande impacto futuro na prática médica, em especial na cardiologia. Assim, as dificuldades até aqui observadas não devem ser encaradas como resultados negativos, mas como incentivo para a realização de mais estudos que preencham lacunas e desenvolvam o conhecimento nessa importante área.

Conclusão

A frequência alélica e das variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina foi diferente da maioria dos estudos internacionais e também nacionais, no contexto da IC, com destaque para a pequena parcela de indivíduos com a variante II.

Os parâmetros ecocardiográficos apresentaram diferenças significativas entre as variantes do polimorfismo genético da enzima de conversão da angiotensina. O genótipo DD se relacionou a uma pior evolução ecocardiográfica ao longo de 5,4 anos de acompanhamento.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Mourilhe-Rocha RM, Duque GS, Albuquerque DC; Obtenção de dados: Albuquerque FN, Silva DA, Mourilhe-Rocha RM, Duque GS, Gondar AFP, Neves LMA, Bittencourt MI; Análise e interpretação dos dados: Albuquerque FN, Brandão AA, Silva DA, Pozzan R, Albuquerque DC; Análise estatística: Albuquerque FN, Pozzan R; Obtenção de financiamento: de Albuquerque FN, de Albuquerque DC; Redação do manuscrito: Albuquerque FN, Brandão AA, Pozzan R, Albuquerque DC; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Albuquerque FN, Brandão AA, Albuquerque DC.

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• Vinculação Acadêmica Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Felipe Neves de Albuquerque pelo Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro.
• Fontes de Financiamento
  O presente estudo foi parcialmente financiado pela FAPERJ.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Nov 2013
• Data do Fascículo
  Jan 2014

Histórico

• Recebido
  01 Jun 2013
• Revisado
  23 Jul 2013
• Aceito
  25 Jul 2013