Microcefalia no Estado de Pernambuco, Brasil: características epidemiológicas e avaliação da acurácia diagnóstica dos pontos de corte adotados para notificação de caso

Resumo:

O aumento das notificações de casos de microcefalia em Pernambuco, Brasil, e no Nordeste caracterizou uma epidemia que levou o Ministério da Saúde a decretar emergência nacional de saúde pública. Inicialmente, o Ministério da Saúde definiu como suspeitos recém-nascidos de 37 semanas ou mais de idade gestacional (IG) e com perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm, tendo, em dezembro de 2015, reduzido essa medida para 32cm. Este estudo objetivou estimar a acurácia, a sensibilidade e a especificidade de diferentes pontos de corte para o PC, utilizando curvas ROC e, como padrões-ouro, as curvas de Fenton e de Intergrowth 2014. Foram descritos os casos notificados em Pernambuco entre 2 de agosto de 2015 e 28 de novembro de 2015, segundo sexo e categorias de IG. Os métodos de Fenton e Intergrowth fornecem curvas de crescimento para o PC de acordo com IG e sexo, considerando positivos para microcefalia os recém-nascidos com PC abaixo do percentil 3 dessas distribuições. Dos 684 casos notificados, 599 foram recém-nascidos a termo/pós-termo. Para esses, as análises com curvas ROC mostram, segundo Fenton, que o ponto de corte que apresentou maior área sob a curva ROC, com sensibilidade maior que especificidade, foi 32cm, para ambos os sexos. Pelo método Intergrowth, os pontos de corte, respeitando os mesmos critérios, são 32cm e 31,5cm, para os sexos masculino e feminino respectivamente. O ponto de corte identificado, segundo Fenton (32cm), coincidiu com a recomendação do Ministério da Saúde. Adotando-se Intergrowth como padrão, a escolha seria de 32cm, para o sexo masculino, e de 31,5cm, para o sexo feminino. Concluindo, aponta-se a necessidade de realizar análises críticas e continuadas para avaliar pontos de corte, incluindo outras características para a definição de caso.

Palavras-chave: Microcefalia; Infecção por Zika Vírus; Vigilância Epidemiológica; Confiabilidade dos Dados

Abstract:

The increase in the number of reported cases of microcephaly in Pernambuco State, and Northeast Brazil, characterized an epidemic that led the Brazilian Ministry of Health to declare a national public health emergency. The Brazilian Ministry of Health initially defined suspected cases as newborns with gestational age (GA) ≥ 37 weeks and head circumference (HC) ≤ 33cm, but in December 2015 this cutoff was lowered to 32cm. The current study aimed to estimate the accuracy, sensitivity, and specificity of different cutoff points for HC, using ROC curves, with the Fenton and Intergrowth (2014) curves as the gold standard. The study described cases reported in Pernambuco from August 8 to November 28, 2015, according to sex and GA categories. The Fenton and Intergrowth methods provide HC growth curves according to GA and sex, and microcephaly is defined as a newborn with HC below the 3^rd percentile in these distributions. Of the 684 reported cases, 599 were term or post-term neonates. For these, the analyses with ROC curves show that according to the Fenton criterion the cutoff point with the largest area under the ROC curve, with sensitivity greater than specificity, is 32cm for both sexes. Using the Intergrowth method and following the same criteria, the cutoff points are 32cm and 31.5cm for males and females, respectively. The cutoff point identified by the Fenton method (32cm) coincided with the Brazilian Ministry of Health recommendation. Adopting Intergrowth as the standard, the choice would be 32cm for males and 31.5cm for females. The study identified the need to conduct critical and on-going analyses to evaluate cutoff points, including other characteristics for microcephaly case definition.

Keywords: Microcephaly; Zika Virus Infection; Epidemiological Surveillance; Data Accuracy

Resumen: El aumento de las notificaciones de casos de microcefalia en Pernambuco, Brasil, y en el Nordeste caracterizó una epidemia que condujo al Ministerio de Salud a decretar una emergencia nacional de salud pública. En un primer momento, el Ministerio de Salud definió como casos sospechosos a recién nacidos de 37 semanas o más de edad gestacional (EG) y con perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm, siendo, en diciembre de 2015, reducida esa medida a 32cm. Este estudio tuvo por objetivo estimar la precisión, sensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte para el PC, utilizando curvas ROC y, como patrones oro, las curvas de Fenton y de Intergrowth (2014). Se describieron los casos notificados en Pernambuco entre 2 de agosto de 2015 y 28 de noviembre de 2015, según sexo y categorías de EG. Los métodos de Fenton y de Intergrowth proporcionan curvas de crecimiento para el PC ,de acuerdo con EG y sexo, considerando positivos para microcefalia los recién nacidos con un PC debajo del percentil 3 de estas distribuciones. De los 684 casos notificados, 599 fueron recién nacidos a término/pos-término. Para estos, los análisis con curvas ROC muestran, según Fenton, que el punto de corte que presentó una mayor área bajo la curva ROC, con sensibilidad mayor que especificidad, fue 32cm, para ambos sexos. Por el método de Intergrowth los puntos de corte, respetando los mismos criterios, son 32cm y 31,5cm para los sexos masculino y femenino, respectivamente. El punto de corte identificado, según Fenton (32cm), coincidió con la recomendación del Ministerio de Salud. Adoptándose Intergrowth como patrón, la elección sería 32 cm para el sexo masculino y 31,5cm para el sexo femenino. Como conclusión, se apunta la necesidad de realizar análisis críticos y continuados para evaluar puntos de corte, incluyendo otras características para definición de caso

Palabras clave: Microcefalia; Infección por el Virus Zika; Vigilancia Epidemiológica; Exactitud de los Datos

Introdução

O rápido aumento do número de casos suspeitos de microcefalia em recém-nascidos vivos, a partir de agosto de 2015, em Pernambuco, Nordeste do Brasil, chamou atenção dos médicos dos sistemas público e privado de saúde do estado ¹.

Alertada, a Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde (SEVS) da Secretaria Estadual de Saúde de Pernambuco (SES-PE) detectou uma mudança no padrão de ocorrência dessa alteração congênita, com elevação do número de casos em comparação aos anos anteriores, caracterizando a existência de uma epidemia ².

A possível associação do aumento de casos de microcefalia com surtos de infecção pelo vírus Zika, ocorridos no Brasil a partir do final de 2014, principalmente no Nordeste, passou a ser objeto de investigações ³.

Outros estados do Nordeste relataram aumento de casos de microcefalia, o que levou o Ministério da Saúde a decretar estado de emergência de saúde pública nacional em 11 de novembro de 2015 ⁴.

Para fins de notificação, inicialmente, definiu-se, como caso suspeito de microcefalia, os nascidos vivos com 37 semanas ou mais de idade gestacional (IG) e perímetro cefálico (PC) ≤ 33cm ⁵. No entanto, esse ponto de corte de alta sensibilidade, sem respaldo integral na literatura científica existente ^6,7, gerou um número excessivo de notificações. Assim, a partir de dezembro de 2015, o Ministério da Saúde estabeleceu o PC ≤ 32cm para a definição de caso suspeito de microcefalia ⁸.

Visando contribuir para a discussão a respeito do ponto de corte para notificação dos casos suspeitos, o presente estudo objetivou estimar a acurácia, a sensibilidade e a especificidade de diferentes pontos de corte, utilizando a curva de Fenton ⁶ e a curva proposta pelo projeto Intergrowth ⁷ como padrão-ouro. A inclusão da curva Intergrowth, nas análises, deveu-se ao fato dessa curva ter sido desenvolvida recentemente, considerando crianças de países com diferentes características étnicas e econômicas.

Material e métodos

Analisaram-se 696 casos suspeitos de microcefalia em recém-nascidos, notificados à SES-PE, entre 2 agosto de 2015 e 28 de novembro de 2015 (semanas epidemiológicas de 31 a 47).

Foram excluídos aqueles sem informação sobre perímetro cefálico e/ou idade gestacional e outros dois casos caracterizados como erro de registro (35cm e 45cm), permanecendo dois casos com PC = 33,5cm, identificados na base analisada como suspeitos de microcefalia, perfazendo um total de 684 casos suspeitos.

Inicialmente, procedeu-se à descrição dos casos notificados por meio das distribuições segundo sexo e categorias de idade gestacional.

As categorias de idade gestacional foram assim definidas: recém-nascidos pré-termo - até 36 semanas e 6 dias de IG; recém-nascidos a termo e pós-termo - 37 semanas ou mais de IG, sendo considerados a termo aqueles com IG até 41 semanas e 6 dias.

Para classificação dos casos suspeitos de microcefalia como positivos ou negativos, formam empregados, primeiramente, as tabelas de Fenton e, posteriormente, o método Intergrowth (2014), que fornecem distribuições das curvas de crescimento para o perímetro cefálico de acordo com a IG e o sexo, considerando positivos (confirmados) aqueles recém-nascidos com PC abaixo do percentil 3 daquelas distribuições. Apresentou-se também a evolução temporal dos casos suspeitos e confirmados segundo semana epidemiológica.

Para avaliação dos pontos de corte para o PC, foram utilizadas as curvas ROC (Receiver Operating Characteristic), tendo, como padrão-ouro, primeiramente, as curvas de Fenton e, posteriormente, as tabelas do método Intergrowth.

Analisou-se ainda a diferença de proporção de casos confirmados pela curva de Fenton, segundo sexo.

O critério para eleição do ponto de corte "ideal" foi o de maximização da área sob a curva ROC, respeitando-se a necessidade de sensibilidade maior que especificidade, dada a natureza da questão (triagem). Essas análises foram realizadas segundo sexo e categorias de IG separadamente.

O método Intergrowth, à época do início da epidemia, estabelecia padrões para os recém-nascido a termo e para os pré-termos com IG igual ou superior a 33 semanas. Assim, para fins de compatibilização, somente os recém-nascidos com 37 semanas ou mais de IG foram incluídos nas análises com esse método.

Por fim, verificou-se a concordância entre as classificações obtidas pelos dois métodos, utilizando-se o índice kappa. As análises forma feitas com o software Stata v. 12 (StataCorp LP, College Station, Estados Unidos).

Resultados

Dentre os 684 casos notificados, 599 foram recém-nascidos a termo/pós-termo e 85 (12,4%) pré-termo, percentual similar ao da população geral, conforme o Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos (SINASC) para Pernambuco em 2013. Dentre os recém-nascidos pré-termo, sete tinham entre 22 e 31 semanas de gestação. Predominaram notificações de casos do sexo feminino (423 casos), que representaram 62% do total.

Ao classificar os casos notificados segundo padrões de Fenton por sexo e IG, obteve-se uma positividade de 39% (267 casos), implicando um total de 417 falsos positivos (61%). Para os 599 recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas, a positividade, pelo critério de Fenton, foi de 41% (243 casos), enquanto que, pelo método Intergrowth, foram encontrados 188 positivos (31%).

As porcentagens de positivos segundo sexo não apresentaram diferença significativa, sendo de 41% para o sexo masculino e de 38% para o feminino (χ²(1 g.l.) = 0,44; p = 0,506).

Não obstante o elevado número de falsos positivos, os 267 casos confirmados segundo Fenton, registrados em 17 semanas epidemiológicas, representaram uma frequência relativa de 58 casos por 10 mil nascidos vivos.

A Figura 1 apresenta a distribuição de casos suspeitos e confirmados segundo método de Fenton, por semanas epidemiológicas.

Figura 1:
Distribuição dos casos de microcefalia notificados e confirmados pela curva de Fenton por semana epidemiológica. Pernambuco, Brasil, 2015.

A Tabela 1 apresenta as análises de sensibilidade, especificidade e acurácia com emprego de curvas ROC pelos dois métodos adotados. Verificou-se, segundo Fenton, que o ponto de corte com maior área sob a curva ROC, respeitando o critério de sensibilidade maior que especificidade, foi de 32cm, para ambos os sexos. Não obstante, tal ponto de corte apresenta, para o sexo feminino, especificidade de 70%, enquanto que, para o masculino, esse valor é de 80%, aproximadamente.

Pelo método Intergrowth, os pontos de corte identificados, respeitando os mesmos critérios, são 32cm e 31,5cm, para os sexos masculino e feminino, respectivamente.

Tabela 1:
Acurácia, sensibilidade e especificidade para definição de ponto de corte do perímetro cefálico, tomando-se, como padrão-ouro, a curva de Fenton e o método de Intergrowth.

A análise de concordância entre os métodos para ambos os sexos apontou coeficiente de concordância de 90,8% (kappa = 0,802; p < 0,001). Para o sexo masculino, o coeficiente foi de 90,3% (kappa = 0,792; p < 0,001), e, para o feminino, de 91,2% (kappa = 0,809; p < 0,001).

A Tabela 2 apresenta a classificação dos recém-nascidos, segundo pontos de corte para o PC identificados na análise de acurácia, de acordo com categorias de IG, pelos dois métodos utilizados. Para os recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas, o método Intergrowth apresenta um percentual 11,4% de falsos positivos (68 casos), enquanto que, pelo critério de Fenton, esse percentual seria de 15,7%. Observa-se, ainda, nesse quadro, um total de 108 falsos positivos (15,8%) gerados pelo método de Fenton, quando foram considerados os recém-nascidos de todas as IG.

Tabela 2:
Classificação dos recém-nascido, segundo pontos de corte adotados para o perímetro cefálico (PC): método de Fenton, de acordo com categorias de idade gestacional e sexo; método Intergrowth, segundo sexo.

Por fim, ao considerar os recém-nascidos com IG ≥ 37 semanas (599), a adoção do ponto de corte em 32cm levaria a uma proporção de 54% de positivos (324 casos), enquanto pontos de corte de maior especificidade como 31cm e 30,5cm levariam a proporções de 29% e 20%, respectivamente.

Discussão

A classificação pelas curvas de Fenton dos 684 recém-nascidos notificados como casos suspeitos de microcefalia, sob o critério do Ministério da Saúde (PC ≤ 33cm), identificou 417 falsos positivos (61%).

Por outro lado, a análise com curvas ROC, tendo Fenton como padrão-ouro, apontou um ponto de corte para o PC de 32cm, para ambos os sexos, coincidindo com a recomendação do Ministério da Saúde ⁸.

Essa redução do ponto de corte para o PC de 33cm para 32cm aumentou a acurácia da definição de caso de microcefalia, por sexo e IG, segundo padrões de Fenton. Entre os recém-nascidos a termo/pós-termo de ambos os sexos, o número de falsos positivos caiu de 275 (45,9%) para 94 (15,7%).

Contudo, a adoção de um ponto de corte único (32cm), para ambos os sexos, parece não ser adequada ⁹, visto que resultou em uma redução de 10% na especificidade para o sexo feminino entre os recém-nascido a termo e pós-termo, produzindo um maior número de falsos positivos nesse último grupo. Esse achado explica o maior volume de notificação de suspeitos de microcefalia nesse sexo, apesar da não existência de diferença significativa da proporção de positivos entre os sexos, na população estudada.

Considerando os recém-nascidos pré-termo, a escolha do ponto de corte em 30cm acarretou 14 falsos positivos entre os 85 casos suspeitos.

Por apresentar maior especificidade, o método Intergrowth apontou o PC = 31,5cm como aquele que produziu maior área sob a curva ROC para homens e 31cm para mulheres. No entanto, considerando-se a necessidade de se ter, em situações de triagem, maior sensibilidade que especificidade, a escolha seria de 32cm, para o sexo masculino, e 31,5cm, para o sexo feminino. Vale ressaltar a possibilidade de variação em medidas de PC nessa epidemia, devido a características fenotípicas como o excesso de pele do couro cabeludo em virtude do não crescimento cerebral ¹⁰. O ponto de corte do PC em recém-nascidos deve ter boa sensibilidade sem gerar um número excessivo de notificações. A adoção do percentil três das curvas disponíveis pelos dois métodos analisados como critério de classificação implicaria em notificar 3% da coorte de nascimentos a termo como casos suspeitos de microcefalia ¹¹. Em contrapartida, a recomendação de pontos de corte mais baixos, isto é, mais específicos que incluíssem porcentagens menores de nascimentos para serem investigados, poderia excluir casos que necessitassem de investigação para identificar possíveis anormalidades.

Em conclusão, faz-se necessária a análise crítica e continuada de um parâmetro para a vigilância de casos de microcefalia em recém-nascidos, no contexto da atual epidemia. É fundamental explorar outros critérios clínicos e/ou fenotípicos, bem como achados em exames por imagem, na definição de um padrão-ouro mais acurado, orientando, de forma mais efetiva, a notificação, a investigação e a assistência dos casos. Esses aspectos são essenciais para o conhecimento dessa nova síndrome, associada provavelmente à infecção pelo vírus Zika.

Agradecimentos

Agradecemos o apoio do Ministério da Saúde do Brasil, do Estado de Pernambuco, Secretaria Estadual de Saúde (SES-PE), e da Organização Pan-Americana da Saúde. Os autores receberam apoio parcial do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq (bolsa de estudos 306489/2010-4 para C.M.T.M., 308311/2009-4 para R.A.A.X., 308590/2013-9 para D.B.M.F., 301779/2009-0 para M.F.P.M.A., 304174/2014-9 para M.C.B. e 306222/2013-2 para W.V.S.). Agradecemos também ao Dr. Enrique Vázquez (Organização Pan-americana de Saúde, Brasília, Brasil) pela leitura atenta do manuscrito e por suas importantes sugestões.

Referências

• ¹ Sene A. Ministério da Saúde investiga aumento de casos de microcefalia em Pernambuco. Caderno Vida Urbana. Diário de Pernambuco 2015. http://www.diariodepernambuco.com.br/app/noticia/vida-urbana/2015/11/04/interna_vidaurbana,608239/ministerio-da-saude-investiga-aumento-de-casos-de-microcefalia-em-pernambuco.shtml (acessado em 04/Nov/2015).
  » http://www.diariodepernambuco.com.br/app/noticia/vida-urbana/2015/11/04/interna_vidaurbana,608239/ministerio-da-saude-investiga-aumento-de-casos-de-microcefalia-em-pernambuco.shtml
• ² Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Possível alteração do padrão de ocorrência de microcefalia em nascidos vivos no Estado de Pernambuco. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015. (Nota Técnica, 43/15).
• ³ Ministério da Saúde. Ministério da Saúde confirma relação entre vírus Zika e microcefalia. http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/secretarias/svs/noticias-svs/21016-ministerio-da-saude-confirma-relacao-entre-virus-zika-e-microcefalia (acessado em 30/Nov/2015).
  » http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/secretarias/svs/noticias-svs/21016-ministerio-da-saude-confirma-relacao-entre-virus-zika-e-microcefalia
• ⁴ Secretaria de Vigilância em Saúde, Ministério da Saúde. Procedimentos preliminares a serem adotados para a vigilância dos casos de microcefalia no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2015. (Nota Informativa, 01/2015 - COES Microcefalias).
• ⁵ Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão n^o 1. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015.
• ⁶ Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatrics 2013; 13:59.
• ⁷ Villar J, Ismail LC, Victora CG, Ohuma EO, Bertino E, Altman DG, et al. International standards for newborn weight, length, and head circumference by gestational age and sex: the Newborn Cross-Sectional Study of the INTERGROWTH-21st Project. Lancet 2014; 384:857-68.
• ⁸ Secretaria Executiva de Vigilância em Saúde, Secretaria Estadual de Saúde. Protocolo clínico e epidemiológico para investigação de casos de microcefalia. Versão n^o 2. Recife: Secretaria Estadual de Saúde; 2015.
• ⁹ Woods CG, Parker A. Investigating microcephaly. Arch Dis Child 2013; 98:707-13.
• ¹⁰ Schuler-Faccini L, Ribeiro EM, Feitosa IML, Horovitz DDG, Cavalcanti DP, Pessoa A, et al. Possible association between Zika virus infection and microcephaly - Brazil, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2016; 65:59-62.
• ¹¹ Victora CG, Schuler-Faccini L, Matijasevich A, Ribeiro E, Pessoa A, Barros FC. Microcephaly in Brazil: how to interpret reported numbers? Lancet 2016; 387:621-4.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  2016

Histórico

• Recebido
  01 Fev 2016
• Aceito
  29 Fev 2016