Estresse, depressão e hipocampo

Stress, depression and the hippocampus

Estresse, depressão e hipocampo

Stress, depression and the hippocampus

Sâmia Regiane L Joca; Cláudia Maria Padovan; Francisco Silveira Guimarães

Departamento de Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A exposição a fatores estressantes tem papel importante no desenvolvimento de transtornos depressivos. Os mecanismos envolvidos nesta relação, no entanto, ainda são pouco conhecidos, mas algumas evidências sugerem a participação da formação hipocampal: 1. o estresse pode causar alterações plásticas no hipocampo, que incluem remodelação dendrítica e inibição de neurogênese. Drogas antidepressivas impendem estes efeitos, possivelmente por aumentarem a expressão de fatores neurotróficos; 2. a facilitação da neurotransmissão serotoninérgica no hipocampo atenua conseqüências comportamentais do estresse e produz efeitos antidepressivos em modelos animais; 3. o antagonismo do principal neurotransmissor excitatório no hipocampo, o glutamato, produz efeitos semelhantes; 4. o hipocampo parece estar "hiperativo" em animais mais sensíveis em modelos de depressão e em humanos resistentes à antidepressivos; 5. o hipocampo, em conjunto com o complexo amigdalar, parece ter papel fundamental na consolidação e evocação de memórias aversivas. Não obstante estas evidências, o desafio futuro será o de tentar integrar os resultados destes diferentes campos (farmacológico, molecular, eletrofisiológico, clínico) em uma teoria unificadora sobre o papel do hipocampo na regulação do humor e seus transtornos bem como nos efeitos de tratamentos antidepressivos.

Descritores: Glutamato. Serotonina. Neurogênese. Plasticidade neuronial.

ABSTRACT

Stress exposure is an important factor in the development of depressive disorders. Although the mechanisms of this relationship are largely unknown, several pieces of evidence point to an involvement of the hippocampal formation: 1. stressful stimuli cause remodeling of hipocampal pyramidal cells and inhibit neurogenesis in the dentate gyrus. Antidepressive drugs attenuate these effects, probably by increasing the expression of neurotrophic factors; 2. facilitation of serotonergic neurotransmission in the hippocampus attenuates behavioral consequences of stress and produce antidepressive-like effects in several animal models; 3. antagonism of glutamate, the main excitatory neurotransmitter of the hippocampus, also induce antidepressive-like effects; 4. increased hippocampal activity has been described in genetically selected rats that are more sensitive to depression models. Similar result was found in depressive patients that fail to respond to antidepressant drugs; 5. together with the amygdala, the hippocampus plays a key role on consolidation and evocation of aversive memories. The challenge for the future will be to integrate the results from these different fields (clinical, electrophysiological, pharmacological and molecular) in an unifying theory about the role of the hippocampus on mood regulation, depressive disorder and antidepressant effects.

Keywords: Glutamate. Serotonin. Neurogenesis. Neuronal plasticity.

Introdução

Estresse e depressão

O termo estresse, tomado de empréstimo da física, foi empregado por Hans Selye¹ para descrever uma ameaça real ou potencial à homeostasia. Atualmente, além dos estressores físicos inicialmente descritos por Selye, fatores psicológicos, como novidade ou problemas sociais, também são aceitos como agentes estressores capazes de induzir alterações comportamentais e fisiológicas significativas.² Dentre as últimas está a liberação de glicocorticóides (GC) pela supra-renal, como conseqüência da ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA).³ Os GCs servem para preparar o organismo para desafios fisiológicos ou ambientais e são importantes para a consolidação da resposta ao estresse.⁴ A persistência e a intensidade exagerada do estresse, bem como a incapacidade do organismo em terminar sua apresentação, podem tornar o eixo hiperreativo, com prejuízos potenciais ao organismo.⁵

O estresse parece ser um dos principais fatores ambientais que predispõem um indivíduo à depressão. Em cerca de 60% dos casos, os episódios depressivos são precedidos pela ocorrência de fatores estressantes, principalmente de origem psicosocial.⁶ Além disso, a conhecida influência de fatores genéticos no desenvolvimento da depressão poderia ser decorrente de um aumento da sensibilidade a eventos estressantes.⁷

Em pacientes deprimidos, o controle inibitório da atividade do eixo HPA parece estar comprometido. Eles podem apresentar níveis basais elevados de cortisol e não responderem ao teste de supressão com o corticosteróide sintético dexametasona.⁸ O envolvimento do eixo HPA na neurobiologia da depressão é apoiado, ainda, pela observação de que indivíduos com síndrome de Cushing apresentam déficits cognitivos e alterações na estrutura e função hipocampais, semelhantes àquelas encontradas em pacientes deprimidos.⁹

A maior parte dos modelos animais de depressão, como o nado forçado¹⁰ e o desamparo aprendido,¹¹ avalia o desenvolvimento de alterações comportamentais e fisiológicas em resposta à pré-exposição a evento estressante inescapável.

Hipocampo e estresse

Embora tradicionalmente relacionado a processos cognitivos como aprendizado e memória,¹² o hipocampo está envolvido com a resposta ao estresse.¹³ Ele é ativado por diferentes estressores¹⁴ e participa do processamento de informações sobre eventos ameaçadores.¹⁵ O hipocampo possui grande densidade de receptores para GCs que, quando ativados, inibem a atividade do eixo HPA, limitando a resposta ao estresse.³ Além disso, ele também pode se tornar um alvo para os efeitos deletérios do estresse.

A exposição a estressores significantes induz remodelamento dendrítico em células piramidais hipocampais¹⁶ e diminuição da neurogênese no giro denteado do hipocampo de animais de laboratório, incluindo primatas.¹⁷ Estas alterações parecem ser mediadas pelo aumento de corticosteróides que acompanha os eventos de estresse,¹⁸ já que a remoção das adrenais previne a inibição da neurogênese induzida pelo estresse.¹⁹

Em humanos, níveis elevados de cortisol durante a vida predizem atrofia hipocampal²⁰ e têm sido relacionados à diminuição hipocampal e aos déficits cognitivos observados em pacientes deprimidos.²¹ Drogas antidepressivas poderiam prevenir a atrofia hipocampal nesses indivíduos.²¹ O tratamento crônico com essas drogas aumenta a neurogênese^22,23 e a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo de ratos.²⁴ Este fator neuroprotetor é diminuído por exposição ao estresse²⁵ e sua administração, tanto periférica como intra-hipocampal,^26,27 promove efeitos antidepressivos em modelos animais de depressão.

Recentemente foi demonstrado que o bloqueio radiológico da neurogênese hipocampal impede o desenvolvimento dos efeitos comportamentais dos antidepressivos em camundongos²⁸ e que animais com níveis diminuídos de BDNF ou alterações nos seus receptores não respondem a estas drogas.²⁹ Isto sugere que o efeito terapêutico dos antidepressivos poderia depender desse efeito neuroprotetor no hipocampo.

Estes dados indicam que eventos estressantes teriam um efeito neurotóxico sobre o hipocampo, provavelmente mediado pelo aumento de GCs, predispondo ao desenvolvimento da depressão.^2,30 Antidepressivos, por aumentarem as neurotransmissões serotoninérgicas e/ou noradrenérgicas, atuariam prevenindo ou revertendo esses processos.^22,23

Esta hipótese tem atraído grande atenção atualmente. No entanto, ela ainda não pode ser considerada a hipótese "unificadora" da depressão. Não explica, por exemplo, porque o bloqueio da neurogênese não torna animais mais "ansiosos" ou "deprimidos" em modelos animais.²⁸ Além disso, a depleção aguda de serotonina em pacientes que estão fazendo uso de antidepressivos que inibem sua recaptação induz piora imediata do humor.³¹ Neste caso não seria esperado que o efeito neuroprotetor obtido após tratamento crônico fosse revertido pela depleção aguda desse neurotransmissor.³² Finalmente, resta o desafio de entender como os novos neurônios gerados melhorariam o quadro depressivo e, numa perspectiva maior, como as funções do hipocampo se relacionariam com a depressão.

Estudos neuroquímicos e eletrofisiológicos mostram que o processo de neurogênese no hipocampo gera neurônios funcionais e integrados aos circuitos hipocampais.³³ Eles poderiam repor a perda de outros neurônios, conferindo maior plasticidade ao hipocampo. Os novos neurônios são mais susceptíveis a sofrerem potencialização de longa duração no hipocampo (LTP), um fenômeno relacionado ao aprendizado e à memória.³⁴ O aprendizado de novas tarefas facilita a neurogênese¹⁷ enquanto seu bloqueio prejudica o aprendizado em tarefas que dependem do hipocampo.³⁵ Portanto, estas novas células poderiam estar envolvidas no processamento de tarefas cognitivas.¹⁷ Situações de estresse poderiam, por inibir a neurogênese, prejudicar a aquisição e consolidação de respostas adaptativas que facilitariam o desempenho frente a estressores subseqüentes.

O hipocampo e o processamento de informações sobre o estresse

Durante situações de estresse, o hipocampo pode sofrer modulação pelo complexo amigdalóide. Esta estrutura subcortical do lobo temporal é fundamental na elaboração de respostas emocionais frente a ameaças. Ela atribuiria significado (positivo ou negativo) a novas experiências e modularia processos plásticos sediados no hipocampo envolvidos com o processamento de informações,³⁶ especialmente durante situações de estresse.^37,38 A comunicação amígdala-hipocampo seria importante para a evocação e a expressão de memórias relacionadas ao medo.³⁹ Corroborando esta hipótese, foi recentemente demonstrado que células de ambas as estruturas, durante a evocação de uma resposta condicionada de medo, disparam de forma sincronizada com uma freqüência (ritmo teta) anteriormente relacionada à aquisição de memória aversiva e resposta do hipocampo a eventos significantes ou ameaçadores.³⁹ Alterações (hiperreatividade) desse circuito poderiam estar relacionadas ao desenvolvimento de desordens afetivas por facilitarem a consolidação de memórias aversivas. Corroborando esta idéia, foi demonstrado que animais geneticamente selecionados com maior sensibilidade a modelos de depressão apresentam atividade hipocampal aumentada.⁴⁰ O mesmo foi observado em pacientes deprimidos que não respondem a antidepressivos.²²

Hipocampo, estresse e serotonina

Inúmeras evidências favorecem a hipótese de que a neurotransmissão serotoninérgica seja sensível a diferentes estresses e que esteja envolvida com os processos de adaptação a eventos aversivos.^41.42 Por exemplo, a adaptação à imobilização forçada é acompanhada de aumento da sensibilidade da neurotransmissão serotoninérgica e a administração de agonistas 5-HT_1A previne o desenvolvimento dos déficits comportamentais induzido por esse estresse.⁴³ Várias evidências apontam o hipocampo como local desta interação entre estresse repetido e serotonina.⁴¹ Baseados nelas, Deakin & Graeff⁴¹ sugeriram que projeções serotoninérgicas que partem do núcleo mediano da rafe (NMR) para o hipocampo, estrutura rica em receptores 5-HT_1A, seriam as responsáveis por esta adaptação ao estresse repetido, desconectando as associações aversivas previamente aprendidas de suas conseqüências comportamentais.

O NMR exerce importante efeito modulatório sobre as funções do hipocampo,⁴⁴ inibindo o aparecimento de ritmo teta (ver acima). Assim, projeções hipocampais oriundas deste núcleo, através de ativação de receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT_1A, poderiam atenuar a formação de memórias relacionadas ao medo e diminuir as respostas do hipocampo a eventos ameaçadores.

Quando muito intenso, o estresse repetido diminui o número e a função de receptores 5-HT_1A no hipocampo,^45,46 um efeito possivelmente mediado por glicocorticóides. Em humanos, a depressão maior está associada com diminuição de 5-HT_1A em regiões prosencefálicas.⁴⁷ Dessa maneira, o prejuízo da neurotransmissão serotoninérgica hipocampal causado por exposição a estressores severos dificultaria a adaptação ao estresse crônico e predisporia ao desenvolvimento de depressão em humanos.⁴¹ Drogas antidepressivas, por aumentarem, com o uso prolongado,⁴⁸ a neurotransmissão serotoninérgica, reverteriam este quadro.

Estudos realizados em nosso laboratório têm dado suporte a tal hipótese. Assim, foi demonstrado que a administração hipocampal de zimelidina, inibidor seletivo da recaptação de serotonina, ou de 8-OH-DPAT, agonista 5-HT_1A, previne o efeito ansiogênico provocado pela exposição de ratos à imobilização forçada.⁴⁹

Mais recentemente, resolvemos testar o efeito da administração da zimelidina na formação hipocampal de animais submetidos ao teste do desamparo aprendido, um dos mais utilizados modelos animais de depressão. Nele, animais pré-expostos a choques elétricos inescapáveis nas patas desenvolvem déficits de esquiva ou escape quando expostos, 24 horas após, à nova situação na qual poderiam evitar ou escapar do estímulo aversivo. Esses déficits têm sido relacionados ao sentimento de desamparo que acompanha a depressão em humanos e podem ser revertidos pelo tratamento crônico, mas não agudo, com drogas antidepressivas.¹¹ Empregando este modelo, mostramos⁵⁰ que a injeção intra-hipocampal de zimelidina, imediatamente após a exposição aos choques inescapáveis nas patas, prejudica o desenvolvimento do desamparo aprendido (Figura 1). Este efeito deve envolver receptores hipocampais 5HT_1A, pois é inibido por pré-tratamento local com antagonista seletivo e mimetizado por administração de agonista seletivo (8-OH-DPAT) destes receptores (Figura 1).

Hipocampo, estresse e glutamato

Além da serotonina, vários outros neurotransmissores desempenham papel importante no hipocampo. Um deles é o glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central.

A exposição a eventos estressores promove aumento na liberação de glutamato no hipocampo.⁵¹ Como referido acima, fatores envolvendo plasticidade neuronial (neurogênese, remodelação dendrítica, potencialização de longa duração) no hipocampo parecem estar envolvidos na mediação de conseqüências comportamentais do estresse. O sistema glutamatérgico hipocampal tem papel fundamental nestes processos,² possivelmente atuando de forma sinérgica com os glicocorticóides.

Além disso, ele mesmo sofre alterações plásticas em decorrência da exposição a estressores significativos.⁵² Recentemente, iniciamos uma investigação sistemática sobre estas alterações. Verificamos que a exposição a diferentes estressores produz modificações distintas na expressão do RNAm de uma das subunidades (NR1) do receptor de NMDA. Enquanto a imobilização forçada aumentou esta expressão, o nado forçado a diminuiu (Figura 2). Estes dados confirmam a sensibilidade do sistema glutamatérgico hipocampal aos efeitos do estresse. Eles também indicam que esta influência depende do tipo do estressor.

Considerando a relação estresse, hipocampo e depressão, discutida acima, e o papel importante que estes estudos indicam para o glutamato nos dois primeiros processos, é possível que intervenções na neurotransmissão glutamatérgica possam ter efeito antidepressivo. Estudos com modelos animais corroboram esta possibilidade. O tratamento sistêmico com antagonistas de receptores NMDA, um dos principais subtipos de receptores de glutamato, promove efeitos antidepressivos nos testes do nado forçado⁵³ e desamparo aprendido (dados não publicados do laboratório). Confirmando a participação do hipocampo nestes efeitos, mostramos que a administração intra-hipocampal, pré- ou pós-exposição a estressores incontroláveis (nado forçado, imobilização, choques elétricos nas patas), de antagonistas de receptores NMDA de glutamato impede o aparecimento das conseqüências comportamentais desta exposição (Figura 3).⁵⁴ Embora a maior parte dos antagonistas glutamatérgicos atuais possuam efeitos adversos intoleráveis no tratamento de transtornos depressivos, os novos compostos com ação mais seletiva que estão surgindo parecem possuir propriedades antidepressivas sem produzirem estes efeitos adversos.⁵⁵

Conclusões

O hipocampo já foi descrito como "aquela belíssima estrutura encefálica à procura de uma função" e muitas das funções neurais já foram relacionadas a ela.¹³ Seja qual for a "função" do hipocampo, um grande número de evidências experimentais obtidas em estudos farmacológicos, morfológicos, eletrofisiológicos e moleculares mostra que ele é alterado pela exposição a estressores significativos e parece ter um papel importante na mediação dos efeitos terapêuticos dos tratamentos antidepressivos. No entanto, embora todos estes caminhos pareçam "levar a Roma", a maior parte deles segue um curso diferente. O grande desafio para o futuro é o de tentar integrar estas várias evidências em uma teoria unificadora sobre o papel do hipocampo na regulação do humor e nas alterações (plásticas e comportamentais) provocadas pela exposição ao estresse.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  16 Fev 2004
• Data do Fascículo
  Dez 2003