Resistência ao tratamento no linfoma de Burkitt: associação com mutações específicas no gene TP53?

Treatment resistance in Burkitt's lymphoma: is it associated with specific mutations of the TP53 gene?

REVISÃO

Resistência ao tratamento no linfoma de Burkitt: Associação com mutações específicas no gene TP53?

Treatment resistance in Burkitt's lymphoma: Is it associated with specific mutations of the TP53 gene?

Eliane P. S. Magluta^I; Claudete E. Klumb^II

Laboratório de Hematologia Celular e Molecular – Serviço de Hematologia – HCI – Instituto Nacional do Câncer – Inca

^IAluna do Mestrado em Oncologia, Instituto Nacional do Câncer – Inca/Capes

^IIMédica do Serviço de Hematologia do Hospital do Câncer – Inca; Doutora em Ciências, Biologia Molecular e Bioquímica, Instituto Oswaldo Cruz

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O linfoma de Burkitt (LB) surge a partir de uma célula do centro germinativo que perde o controle da proliferação devido à ativação do gene c-myc. A resistência à apoptose é uma causa importante da falha à quimioterapia na maioria dos cânceres e também no LB. A taxa alta de apoptose observada no LB em fases iniciais da gênese do tumor é seguida pelo desenvolvimento subseqüente de inativação de vias que levam à apoptose da célula. Uma importante via que se encontra alterada no LB é a via mediada pela proteína p53. Essa via é importante para o controle da proliferação celular em resposta ao dano no DNA. Dados da literatura mostram uma correlação entre mutações do gene TP53 com resistência ao tratamento. No entanto, alguns estudos têm demonstrado que diferentes tipos de mutações podem conferir respostas diferentes das células à quimioterapia. Isso tem sido observado em nossos estudos que mostram que linhagens celulares do LB com mutações diferentes da p53 apresentam uma resposta diferenciada à apoptose induzida por drogas que atuam por essa via, como, por exemplo, a doxorrubicina. Diferentes tipos de mutações conferem fenótipos funcionais distintos, embora nem sempre ocorra uma perda da função, o que pode ser um importante componente da resistência à quimioterapia no LB. Nesse artigo revisamos a literatura com relação à resposta ao tratamento no LB e discutimos o papel das mutações do gene TP53 na resistência à quimioterapia nesses tumores.

Palavras-chave: Linfoma de Burkitt; gene TP53; mutação; resistência; tratamento.

ABSTRACT

Burkitt's lymphoma (BL) originates from a germinative centre cell that loses proliferation control due to activation of the c-myc gene. Apoptosis resistance is a major cause of chemotherapy failure in most kinds of cancers, including BL. The high rate of apoptosis seen in the early steps of genesis of BL is followed by a subsequent development of inactivation of pathways leading to cell death by apoptosis. A major pathway known to be altered in BL is the one mediated by the p53 protein. This pathway is important to control cell proliferation in response to DNA damage. Data from the literature show a correlation between TP53 gene mutations and treatment resistance. However, some studies have demonstrated that distinct types of mutations have the ability to confer different cell responses to chemotherapy. We found that BL cell lines bearing distinct mutations of p53 also present different responses to drug-induced apoptosis, when using drugs that act through this pathway, such as doxorubicin. Different types of mutations might confer distinct functional phenotypes. Loss of function does not always occur which may be considered an important component of chemotherapy resistance in BL. In this article we review publications regarding the response to treatment in BL while we discuss the role of TP53 gene mutations in chemotherapy resistance of these tumors.

Key words: Burkitt's lymphoma; TP53 gene; mutation; resistance; treatment.

Introdução

Inicialmente descrito na África, o linfoma de Burkitt (LB) foi depois identificado em outras regiões.¹ O tumor tem origem numa célula derivada do centro germinativo (CG) que perde a regulação da proliferação em virtude da ativação do proto-oncogene c-myc² e superexpressão da proteína C-MYC. A perda da regulação dessa proteína resulta na ativação e repressão de pelo menos nove genes regulados por ela, entre os quais ciclina D1, p27, o gene da enzima lactatodesidrogenase A, p19ARF, p53, Bax, Fas e Fas ligante entre outros.^3,4,5

A classificação mais recente da Organização Mundial da Saúde (OMS) para as neoplasias linfóides identifica duas variantes morfológicas do LB: o LB clássico e o LB atípico ou Burkitt-like, uma variante cujo infiltrado tumoral apresenta diferenciação plasmocitóide, ou características intermediárias entre o linfoma difuso de grandes células e o LB. Esses tumores têm alta taxa de proliferação e expressam marcadores típicos de células do CG, como BCL-6 e CD10.⁶ Um padrão clássico de céu estrelado é observado nesses tumores e se relaciona a uma alta taxa de apoptose (Figura 1).

Neste artigo revisamos a literatura com relação à resposta ao tratamento no LB e discutimos o papel das mutações do gene TP53 na resistência à quimioterapia. Com base em dados da literatura e em nossas observações, sugerimos que certos tipos de mutações podem ser o componente principal da resistência à quimioterapia nesses tumores.

Fatores relacionados ao prognóstico e resposta à quimioterapia no LB

A alta taxa de proliferação do LB (tempo de duplicação celular de 25 horas) favorece a entrada das células malignas no ciclo celular e a proliferação rápida entre os ciclos de quimioterapia, com posterior desenvolvimento de resistência. Regimes quimioterápicos intensivos e com intervalos de curta duração asseguram a manutenção da concentração sérica das drogas pelo menos por 48 a 72 horas e são a base atual do desenho dos protocolos de tratamento do LB resultando em alta eficácia. Os regimes quimioterápicos de curta duração foram inicialmente empregados em crianças com LB e incluíam agentes com reconhecida atividade no LB tais como ciclofosfamida, vincristina, metotrexate, doxorubicina e citarabina. Esses protocolos de tratamento resultaram em aumento da sobrevida livre de eventos (SLE) que atingiu taxas de 75%-89%.^7-10 As estratégias fundamentais do sucesso desses protocolos foram o uso fracionado da ciclofosfamida, alternância de agentes citotóxicos sem resistência cruzada entre os ciclos do protocolo, redução da duração da terapia e profilaxia do sistema nervoso central. Diversos estudos têm demonstrado que o emprego de protocolos intensivos e de curta duração também resultou em aumento da taxa de SLE em pacientes adultos, à semelhança do que é observado em crianças; porém, os pacientes adultos apresentam um percentual mais baixo de remissão completa quando comparados aos pacientes pediátricos.^11-13 Uma causa importante da falha à quimioterapia na maioria dos cânceres e também no LB é a resistência à apoptose. A taxa alta de apoptose observada no LB em fases iniciais da gênese do tumor é seguida pelo desenvolvimento subseqüente de inativação de vias que levam à apoptose da célula tumoral.¹⁴ Ainda é desconhecido se estes mecanismos que surgem ainda durante a gênese tumoral podem se manter ativos durante o tratamento, ou acrescidos de novas alterações que contribuem ou determinam a resistência desses tumores. Desta forma, a resistência adquirida a drogas empregadas no tratamento do câncer é ainda uma questão de elucidação complexa, também no contexto do tratamento do LB. A perda da regulação dos genes bcl-2 e TP53 são dois mecanismos relacionados à resistência à quimioterapia nos linfomas não-Hodgkin (LNH).⁴ Dentre os subtipos de LNH, o LB apresenta um percentual de mutações do gene TP53 de 20% a 30%.^{15, 16,17} Com relação ao LB, em um estudo publicado por nosso grupo observamos que algumas mutações da p53 estavam relacionadas à perda da função e associadas à ausência de resposta ao tratamento, ou recidiva da doença.¹⁷ Este estudo sugeriu que o tipo de mutação da proteína pode estar relacionado com a alteração da função normal da proteína. Este novo conceito na avaliação das mutações da p53 será discutido a seguir.

Gene e proteína p53

O gene supressor tumoral TP53 humano está localizado no braço curto do cromossomo 17 (região p13.1). Ele possui 20 kb de DNA e é composto por 11 éxons. Os éxons 2, 4, 5, 7 e 8 codificam cinco regiões altamente conservadas durante a evolução (domínios I-V) apresentando homologia estrutural com diversas espécies.¹⁸ Essas regiões são conservadas pelo fato de que são responsáveis por funções cruciais da proteína p53.

A proteína de 53kD codificada por esse gene, a proteína p53, é um fator de transcrição que possui quatro domínios funcionais: (1) domínio de transativação localizado na região amino-terminal, que compreende os oitenta primeiros aminoácidos; (2) domínio de ligação ao DNA, localizado na porção central da proteína; (3) domínio de oligomerização e (4) domínio de tetramerização. Os dois últimos estão localizados na porção carboxi-terminal da proteína.^19,20

A atividade da proteína p53 selvagem é fortemente estimulada por estresse genotóxico, como dano ao DNA, e leva à inibição do crescimento celular pelo bloqueio do ciclo celular, ou pela indução de apoptose (morte celular programada).²¹

Células normais apresentam níveis extremamente baixos de proteína p53, pelo fato da proteína ser rapidamente degradada após a síntese. A proteína p53 é ativada quando ocorre dano ao DNA, por sinais exógenos e endógenos, que incluem, por exemplo, radiação gama,^22,23 radiação UV^24,25 e substâncias químicas.²⁶ A p53 ativada causa então a transativação do gene p21-waf1 e ativação da proteína p21. Uma vez ativada, a p21 liga-se e inibe a atividade de complexos ciclina-CDK, bloqueando as células na fase G1 do ciclo celular^27,28 e, desta forma, dando tempo para que ocorra o reparo do DNA. Caso o dano seja irreparável, a proteína p53 atua causando apoptose das células.²⁹

Mutações no gene TP53 e status funcional da proteína

Mutação do gene TP53 é a lesão genética mais comum em muitas formas de neoplasias humanas herdadas e adquiridas. Essas mutações foram encontradas em cânceres de mama, cólon, bexiga, pâncreas e pulmão, assim como tumores do cérebro, leucemias, linfomas, carcinomas gástricos, hepatocarcinomas e osteosarcomas. As mutações da p53 geralmente são encontradas nas regiões conservadas da proteína,³⁰ e cerca de 74% dessas mutações são missense (troca de um nucleotídeo). Essa fração de mutações missense é muito maior do que em outros genes supressores de tumor, e isso sugere que proteínas p53 mutadas conferem alguma vantagem seletiva na carcinogênese, talvez por uma função anti-apoptótica. Formas mutantes da p53 têm a capacidade de interferir com a apoptose dependente de p53 e com a apoptose independente da p53, mecanismo este ainda desconhecido, mas que pode envolver transativação.³¹

Estudos que analisaram o significado de mutações pontuais do gene TP53 em relação ao tipo de tumor^32,33 mostraram que mais de 90% dessas mutações estavam agrupadas na parte central da p53 e afetavam aminoácidos conservados em todas as espécies da proteína.

Muitos agentes físicos e químicos usados rotineiramente na terapia do câncer, cuja ação é a indução do dano ao DNA, são potentes ativadores da p53, embora a influência da p53 na sensibilidade da célula a estes agentes ainda seja controversa. Resultados conflitantes correlacionando o status da p53 à sensibilidade ou resistência aos quimioterápicos têm sido atribuídos a diferenças tecido-específicas na resposta aos quimioterápicos mediada pela p53.³⁴ Em alguns sistemas, a inativação da p53 resulta em aumento da resistência, sugerindo que algumas vias que levam à morte celular são dependentes de p53.³⁵ No entanto, em outros sistemas, a inativação de p53 selvagem tem sido correlacionada ao aumento da sensibilidade à radiação ionizante.³⁶ Essa diferença na resistência pode ser causada pelo fato de que uma mutação do gene TP53 não leva necessariamente a uma perda de função da proteína. Alguns tipos de mutações, chamadas de mutantes de ganho de função, exercem efeitos que a proteína p53 selvagem não exerce, como, por exemplo, in vitro, proliferação aumentada, atividade antiapoptótica, resistência aumentada à quimioterapia e, in vivo, gênese e invasividade do tumor.³⁷ A mudança de conformação da proteína não é um pré-requisito absoluto para inativação e dessa forma não deve ser usada para estabelecer o status da proteína, como mostrado pelo fato de que várias mutantes inativas da p53 possuem conformação selvagem da proteína.³⁸

O comportamento diferencial da p53 com relação à resistência a agentes quimioterápicos depende do tipo de mutação e do tipo e concentração do fármaco, como demonstrado em um estudo com uma linhagem celular transfectada com diferentes mutantes de p53, que apresentaram diferentes respostas que variaram com o tipo de mutação e o fármaco utilizado. Neste estudo, como exemplo, no caso do etoposídeo, as mutações His175 e His179, que alteram a conformação da proteína p53, foram mais potentes do que mutações Trp248 e His273, que não alteram a conformação da proteína, quebrando apenas ligações p53-DNA específicas.³⁹

Em um estudo em curso, nosso grupo avaliou a resposta à quimioterapia em linhagens celulares do LB com mutações em diferentes códons do gene TP53. Por meio de um ensaio de viabilidade celular, observou-se que a linhagem Daudi, derivada de um paciente com LB (apresentando uma mutação nonsense no códon 213) foi mais resistente a fármacos como doxorrubicina, etoposídeo e cisplatina, quando comparada com outras linhagens do mesmo linfoma, com mutações missense nos códons 234 (Raji), 248 (Namalwa) e 254 (Ramos). Neste estudo, a concentração desses quimioterápicos necessária para inviabilizar 50% das células da linhagem Daudi foi consideravelmente maior que nas outras linhagens, que apresentaram o mesmo percentual de inviabilidade celular com concentrações menores de fármaco, sugerindo que algumas mutações do gene TP53 no LB podem contribuir para uma função alterada da proteína, tendo como resultado uma resposta à indução de morte via p53 diferente (Figuras 2 e 3, resultados dos autores).

Como pode ser observado na Figura 2, uma diferente resposta ao quimioterápico doxorrubicina (Doxo) em 24 horas foi detectada na linhagem Daudi, que apresentou maior resistência, necessitando de uma concentração de 2,5µM para inviabilizar aproximadamente 20% das células, enquanto as outras linhagens, com a mesma concentração, apresentavam mais de 35% de inviabilidade celular. Esse ensaio baseia-se na capacidade da enzima desidrogenase mitocondrial, em células viáveis, clivar os anéis tetrazolium do MTT [brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium)] formando cristais de formazana azul escuro, que são impermeáveis às membranas celulares, e, dessa forma, acumulam-se dentro das células viáveis. Com a solubilização desses cristais por um solvente, no caso dimetil sulfóxido (DMSO), pode-se quantificar o número de células viáveis por um simples ensaio colorimétrico. O número de células viáveis é diretamente proporcional à quantidade de cristais formados.⁴⁰

Na Figura 3, a apoptose induzida pelo mesmo quimioterápico foi avaliada. Com a utilização de concentrações de 0,2 µM e 2,5 µM de doxo (que mostraram no ensaio de viabilidade celular capacidade de inviabilizar cerca de 20% das células das linhagens Raji e Daudi respectivamente) observou-se uma porcentagem maior de apoptose induzida por doxo na linhagem Raji (5,23%) quando comparada a Daudi (0,89%) mesmo com uma concentração muito mais baixa de doxo, o que mostra uma maior resistência da linhagem Daudi a essa droga. Isso pode ser devido à natureza da mutação do gene TP53 nessas linhagens.

Conclusões e direções futuras

O LB é um tumor com alta taxa de resposta ao tratamento e é uma doença curável na maioria dos casos. Entretanto, no caso de recidiva ou refratariedade ao tratamento, nenhuma abordagem terapêutica é eficaz.⁴¹ A questão da resistência ao tratamento no LB ainda é um desafio e a compreensão dos mecanismos envolvidos é fundamental na busca de novas abordagens terapêuticas.

As linhagens celulares de LB analisadas em nosso estudo não apresentam perfil de resistência mediado por bombas de extrusão de drogas (Multidrug Resistance, MDR) como observado em um estudo prévio realizado por nosso grupo, que mostrou, através do ensaio de efluxo de rodamina, que as bombas de efluxo não são funcionais nessas linhagens (comunicação pessoal).

Em um percentual variando de 2% a 44% dos casos de linfomas não associados ao vírus HIV foi detectada a expressão do gene mdr-1 ao diagnóstico; entretanto, em alguns casos há um aumento da expressão de MDR-1 em pacientes que foram expostos à quimioterapia e, ainda, observou-se que essa expressão está associada com uma resposta diminuída à quimioterapia.⁴² Embora as proteínas MRP e PgP possam estar relacionadas à resistência ao tratamento nos linfomas, em geral esse mecanismo provavelmente não é responsável pela resistência ao tratamento no LB. Um potencial mecanismo de resistência no LB poderia estar relacionado ao status funcional da proteína p53.

Em nossos estudos, uma linhagem com uma mutação que resulta em uma proteína com um códon de parada apresentou-se mais resistente ao tratamento com quimioterápicos que induzem morte via p53, como doxorrubicina, etoposídeo e cisplatina, quando comparada a linhagens com outras mutações (missense), que provavelmente não alteram estruturalmente a proteína, permitindo que, embora mutada, ela ainda seja funcional. Martin et al. mostram que muitas mutações do gene TP53 não podem ser explicadas usando-se apenas critérios de avaliação estrutural, e que o efeito biológico de uma substituição não é necessariamente proporcional à extensão de perturbação estrutural prevista. Dessa forma, a análise das propriedades biológicas das mutações é importante para revelar as funções exatas dessas mutantes.⁴³

Além da mutação da p53, outras vias de indução de apoptose podem estar comprometidas no LB. A resposta aos sinais de morte celular é modulada pelo balanço da expressão de proteínas pro e antiapoptóticas. A resistência à apoptose pode resultar da perda da função de proteínas pró-apoptóticas ou ganho de função de proteínas antiapoptóticas. Gutierrez et al. demonstraram que o gene Bax (pró-apoptótico), com freqüência apresenta-se mutado no LB resultando em resistência à apoptose.⁴⁴ Um estudo recente em linhagens celulares derivadas do LB mostrou alterações de outras proteínas relacionadas à apoptose como proteínas inibidoras da apoptose denominadas IAPs (inhibitors of apoptosis protein) e proteínas da família MAP-kinases também envolvidas em sinais que resultam em apoptose independente da via p53.⁴⁵

Neste artigo nós discutimos alguns conceitos importantes sobre o tratamento do LB e, com base em alguns resultados preliminares, propomos uma hipótese de como alterações do gene supressor tumoral TP53 poderiam atuar conferindo resistência ao tratamento no LB. No entanto, embora seja reconhecido que a via dependente de p53 está comprometida no LB, mais estudos são necessários para elucidar os mecanismos de desenvolvimento de resistência ao tratamento no LB. A alteração de outras vias relacionadas à apoptose em linhagens do LB sugere que, além da via mediada pela p53, outros mecanismos podem ser operantes.⁴⁶ Esta informação aumenta o valor da utilização de linhagens do LB como ferramentas de identificação na seleção de novas moléculas e drogas indutoras de apoptose.⁴⁵

Agradecimentos

Agradecemos à Dra Raquel C. Maia por suas valiosas sugestões e revisão do artigo e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal do Ensino Superior (Capes).

Recebido: Recebido 02/10/06

Aceito após modificações: 10/02/07

Avaliação: Editor e dois revisores externos

Conflito de interesse: sem conflito de interesses

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  17 Jun 2008
• Data do Fascículo
  Fev 2008

Histórico

• Aceito
  10 Fev 2007
• Recebido
  02 Out 2006