Uso off-label de stent farmacológico: eficácia versus efetividade

Off-Label drug-eluting stents: efficacy versus effectiveness

EDITORIAL

Uso off-label de stent farmacológico: eficácia versus efetividade

Off-Label drug-eluting stents: efficacy versus effectiveness

Fábio Sândoli de Brito Jr.^I; Adriano Caixeta^II

^IHospital Israelita Albert Einstein - São Paulo, SP, Brasil

^IIColumbia University Medical Center e Cardiovascular Research Foundation - New York, NY, Estados Unidos

^{Correspondência}

Em 2003 e 2004, o Food and Drug Administration (FDA), órgão governamental americano que controla o setor de alimentos e remédios nos Estados Unidos, aprovou para uso clínico os dois primeiros stents farmacológicos, Cypher^TM (Cordis Corporation - Warren, Estados Unidos) e Taxus^TM (Boston Scientific - Natick, Estados Unidos), eluidores de sirolimus e paclitaxel, respectivamente. A decisão do FDA baseouse nos excelentes resultados de estudos clínicos randomizados de fase III (SIRIUS e TAXUS IV) comparando o stent farmacológico a seu equivalente stent convencional, em condições de baixa ou de moderada complexidade clínica e anatômica, registradas nas bulas desses dispositivos e conhecidas como indicações on-label. Mais recentemente, a apresentação dos resultados dos estudos randomizados ENDEAVOR IV e SPIRIT III, também com critérios de inclusão pouco complexos, levaram, em 2008, à aprovação para uso clínico nos Estados Unidos dos stents Endeavor^TM (Medtronic - Santa Rosa, Estados Unidos) e Xience V^TM/Promus (Abbott Vascular - Abbott Park, Estados Unidos/Boston Scientific - Natick, Estados Unidos), eluidores de zotarolimus e everolimus, respectivamente. No Brasil, nos países europeus e em diversos outros países do mundo, os resultados de outros estudos preliminares demonstrando a superioridade dos stents farmacológicos em prevenir a reestenose, também realizados em situações de baixa complexidade, foram críticos para sua aprovação e rápida incorporação com, pelo me-nos, um ano de antecedência em relação ao FDA. De fato, dada a expressiva redução de eventos clínicos relacionados à reestenose, a confiança no uso dos stents farmacológicos aumentou e os cardiologistas, extrapolando os resultados dos estudos randomizados iniciais, rapidamente expandiram as indicações desses dispositivos para condições mais complexas, não pre-vistas na bula do fabricante, denominadas off-label. Nesse grupo, incluem-se pacientes multiarteriais, com infarto do miocárdio, lesões longas (> 30 mm), vasos de muito pequeno calibre (< 2,5 mm), reestenoses intrastent, bifurcações, lesões com trombo e lesões em enxertos de safena, entre outras. As indicações off-label, já há vários anos, correspondem a mais de dois terços das indicações de stents farmacológicos, como no estudo de Costa et al.¹, publicado nesta edição da Revista Brasileira de Cardiologia Invasiva. Esse fenômeno paradoxal - o número de implantes de stents farmacológicos proporcionalmente maior em indicações off-label comparado às indicações on-label - fica ainda mais evidente quando existem restrições de ordem econômica, como em nosso País. Nessas circunstâncias, reservam-se os stents farmacológicos justamente para as condições de maior complexidade e de maior risco de reestenose (off-label). Diferentemente, nas indicações on-label, em que existe aprovação formal para o uso do stent farmacológico, empregam-se, frequentemente, os stents convencionais, presumindo desempenho aceitável.

É importante ressaltar que a indicação preferencial para o uso dos stents farmacológicos em situações off-label ocorre de forma individualizada e baseia-se em consenso de especialistas, que avaliam ser esse o tratamento com a maior probabilidade de sucesso terapêutico a longo prazo, situações nas quais, sabidamente, o desempenho clínico do stent convencional é inferior. Evidentemente, não se espera que os stents farmacológicos tenham, nas situações off-label, desempenho semelhante àquele obtido nas indicações on-label. É natural que os resultados angiográficos e clínicos em situações off-label sejam inferiores, conforme demonstraram alguns registros de mundo real^2-4 e, também, o de Costa et al.¹. Esses resultados inferiores nas situações off-label devem-se não ao desempenho do dispositivo per se, mas sim às próprias condições de apresentação da doença aterosclerótica e comorbidades, como a presença de diabetes ou insuficiência renal, por exemplo. Os stents convencionais também apresentam piores resultados nas situações off-label, comparativamente às situações on-label. Por isso, faz-se necessário analisar comparativamente os desempenhos dos stents farmacológicos e convencionais, exclusivamente para situações off-label. Nesse caso, as evidências indicam que o emprego dos stents farmacológicos se associa a taxas de morte e infarto que são, no mínimo, equivalentes às obtidas com os stents convencionais, com a clara vantagem de oferecer enorme redução da ocorrência de reestenose clínica^5,6. Isso atenua os questionamentos e as incertezas relativos à segurança desses dispositivos, principalmente no que se refere ao aumento da incidência de trombose tardia quando de seu emprego em situações off-label. Adicionalmente, cabe destacar que, nos últimos anos, inúmeros estudos randomizados demonstraram a superioridade dos stents farmacológicos em situações consideradas off-label, como lesões longas (com ou sem overlap de stents)⁷, reestenose intrastent⁸, oclusões crônicas⁹ e infarto agudo do miocárdio¹⁰.

Por fim, vale lembrar que, nessa controvérsia sobre o emprego de drogas ou dispositivos médicos em situações off-label, sempre há diversos atores envolvidos: a indústria, as fontes pagadoras, os pacientes, o cardiologista clínico e o intervencionista. Nesse sentido, o estudo de Costa et al.¹, demonstrando, após 2,7 anos de seguimento clínico médio, a segurança e a eficácia dos stents farmacológicos em uma população não selecionada, apoia a decisão que mais frequentemente tem sido tomada pelos intervencionistas na prática clínica e contribui para consolidar o uso dos stents farmacológicos em situações off-label. No entanto, o estudo de Costa et al.¹ apresenta algumas limitações que requerem cuidadosa interpretação. Tratase de um estudo observacional não controlado e, portanto, suscetível a vieses inerentes à inabilidade de controle de numerosos fatores de confusão. Adicionalmente, o estudo não possui poder estatístico suficiente para analisar variáveis clínicas isoladas e infrequentes, como morte cardíaca e trombose de stent. Por fim, foram excluídos do estudo pacientes na fase aguda do infarto e lesões em enxertos de safena, condições nas quais as taxas de eventos adversos são maiores. Assim, esses seus resultados não podem ser extrapolados e não são representativos de todas as indicações off-label. De qualquer forma, o estudo de Costa et al.¹ reforça os dados da literatura e tem o grande mérito de confirmar que os stents farmacológicos, comprovadamente eficazes, são, também, efetivos, ou seja, eficazes em condições reais da prática clínica diária e não apenas no cenário ideal do estudo randomizado.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores declararam inexistência de conflito de interesses.

Recebido em: 16/3/2009

Aceito em: 18/3/2009

Ver artigo relacionado na página 31

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2012
• Data do Fascículo
  2009