Uso da microalbuminúria em amostras urinárias aleatórias para o rastreamento de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas

Use of microalbuminuria in random urine samples to screen diabetic pregnant women for preeclampsia

TRABALHOS ORIGINAIS

Uso da microalbuminúria em amostras urinárias aleatórias para o rastreamento de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas

Use of microalbuminuria in random urine samples to screen diabetic pregnant women for preeclampsia

Victor Hugo Saucedo Sanchez; Anna Maria Bertini; Wladimir Correa Taborda; Rosy Ane Araujo Barros; Cristiane Cadore Hagemann

Departamento de Obstetrícia da Universidade Federal de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: avaliar o desempenho da dosagem de microalbuminúria como método para rastreamento de pré-eclampsia

MÉTODOS: estudo prospectivo longitudinal no qual foram incluídas 45 grávidas diabéticas. Foi quantificada a microalbuminúria em três períodos distintos da gravidez: antes da 18ª semana, entre a 18ª e a 24ª semana e entre a 32ª e a 36ª semana de gravidez. Todas as pacientes freqüentaram o pré-natal entre janeiro de 2000 e dezembro de 2001. O ensaio de microalbuminúria/creatinina é método quantitativo para medir baixas concentrações de albumina, creatinina e a relação albumina/creatinina na urina. Como critério indicativo de dano renal incipiente e risco para pré-eclâmpsia foi empregada a relação albumina/creatinina maior que 16 mg/g. A sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e valor preditivo negativo da relação albumina/creatinina foram calculados para predizer a ocorrência ou ausência de pré-eclâmpsia.

RESULTADOS: do total de pacientes, 17% apresentaram pré-eclâmpsia. A sensibilidade da relação albumina/creatinina foi crescente de 12,5% com 18 semanas para 25% entre 18 e 24 semanas e 87% após a 32ª semana. Em contraste, a especificidade teve valor decrescente de 97 para 89 e 83%, respectivamente. O valor preditivo positivo foi relativamente baixo, com valores de 50, 33 e 53% nos três diferentes períodos de avaliação. De outro modo, o valor preditivo negativo foi elevado nas três faixas de idade gestacional, com valores de 83, 84 e 96%.

CONCLUSÕES: a quantificação aleatória da microalbuminúria pôde predizer corretamente a não ocorrência de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas, sendo pouco eficiente para a identificação correta das pacientes que evoluíram com pré-eclâmpsia.

Palavras-chave: Microalbuminúria. Diabete melito. Pré-eclâmpsia. Complicações da gravidez.

ABSTRACT

PURPOSE: the aim of the present study was to evaluate the accuracy of microalbuminuria to predict preeclampsia.

METHODS: a prospective study of 45 consecutive diabetic gestations that were tested for microalbuminuria before the 18th week, between the 18^th and 24^th week and between the 32nd and 36th week of gestation. All patients had their prenatal care done from January 2000 to December 2001. The DCA 2000 microalbumin/creatinine assay is a quantitative method for measuring low concentrations of albumin, creatinine and the albumin/creatinine ratio in urine. According to laboratory standards, an albumin/creatinine ratio >16 mg/g (1.8 mg/mmol) indicates incipient renal damage and risk for preeclampsia. The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values of the albumin/creatinine ratio were determined to predict the occurrence or the absence of preeclampsia, diagnosed through clinical criteria.

RESULTS: of all patients, 17% developed preeclampsia. The sensitivity of albumin/creatinine ratio increased from 12.5% at 18 weeks to 25% between the 18th and 24th week and to 87% after the 32nd week. On the other hand, specificity presented a decreasing value from 97 to 89 and 83%, respectively). The positive predictive value was relatively low in the three different periods of evaluation (50, 33 and 53%, respectively. The negative predictive value was increased in the three stages of gestational age (83, 84 and 96%, respectively).

CONCLUSIONS: quantification of microalbuminuria could correctly predict the absence of preeclampsia but was less accurate to predict the occurrence of the disease in diabetic pregnancies.

Keywords: Microalbuminuria, Diabetes mellitus. Preeclampsia. Complications of pregnancy.

Introdução

A nefropatia diabética é complicação crônica do diabete associada a elevada taxa de mortalidade, sendo uma das principais causas de insuficiência renal crônica em adultos. Está também associada a elevada morbidade perinatal, particularmente devida ao aumento das taxas de prematuridade, especialmente em decorrência do desenvolvimento de pré-eclampsia, que ocorre em 35% a 55% das grávidas diabéticas nefropatas¹.

A microalbuminúria significa a excreção urinária subclínica e anormal de albumina, não detectável por métodos bioquímicos usuais. Definida como aumento anormal da excreção urinária de albumina superior a 30 mg/24 h e inferior a 300 mg/24 h, apresenta fisiopatologia multifatorial que determina maior passagem transcapilar glomerular de albumina, decorrente de lesões estruturais glomerulares ou alterações tubulares, podendo ser influenciada também por fatores genéticos e raciais². A taxa de excreção de albumina é elevada em grávidas normais no terceiro trimestre de gravidez em relação aos dois primeiros trimestres, e, também, em comparação ao estado não gravídico³. Desta forma, a detecção de microalbuminúria durante o primeiro trimestre pode indicar dano renal incipiente em pacientes com elevado risco para complicações hipertensivas. Microalbuminúria persistente indica alta probabilidade de dano à filtração glomerular, sendo de relevância para diagnóstico precoce de nefropatia diabética⁴. A prevalência de microalbuminúria nos diabéticos não insulinodependentes varia entre 8 e 43%. Sua presença se associa a obesidade, hipertensão arterial e dislipidemia, por mecanismo patogênico comum: a resistência à insulina⁵. Durante a gravidez, poderia atuar, ainda, como teste capaz de predizer o desenvolvimento de pré-eclampsia⁶. Diversos estudos realizados com grávidas diabéticas nefropatas entre 1981 e 1994 demonstraram que a pré-eclâmpsia complicou mais de um terço das gestações^7,8. Da mesma forma, dois estudos demonstraram que a pré-eclâmpsia pode ser tão comum em pacientes com nefropatia incipiente quanto naquelas com nefropatia plenamente instalada. Winocour e Taylor⁹ relataram que três de quatro pacientes com nefropatia incipiente desenvolveram pré-eclâmpsia. Combs et al.¹⁰ observaram que a taxa de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas depende do nível de proteinúria no início da gravidez. A doença hipertensiva ocorreu em 10% das 204 pacientes sem nefropatia que apresentavam microalbuminúria no início da gravidez. Houve desenvolvimento de pré-eclâmpsia em 40% das 45 grávidas que apresentavam nefropatia incipiente e proteinúria entre 190 mg/dia e 499 mg/dia em 47% entre as 62 grávidas nefropatas que revelaram proteinúria superior a 500 mg/dia no início da gravidez. Esta relação entre proteinúria precoce e pré-eclâmpsia persiste mesmo após análise de regressão múltipla e correção para fatores como a paridade, presença de hipertensão crônica ou retinopatia e controle glicêmico. Giordano et al.¹¹ avaliaram 89 pacientes entre a 24ª e a 32ª semana de gravidez, dosando a microalbuminúria e a relação cálcio/creatinina para detecção precoce de pré-eclâmpsia. Observaram que a microalbuminúria apresentou sensibilidade de 16,3%, especificidade de 95%, valor preditivo positivo (VPP) de 25% e negativo (VPN) de 83,8%. Concluíram que a dosagem de microalbuminúria constitui teste diagnóstico com maior acurácia do que a relação cálcio/creatinina, embora as diferenças não tenham sido tão amplas para que se considere este o método de escolha para o rastreamento da pré-eclâmpsia em função de seu baixo VPP. Resultados similares foram reportados por Baker e Hackett¹².

O objetivo do presente estudo é avaliar o desempenho da dosagem de microalbuminúria como método para rastreamento de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas.

Pacientes e Métodos

O desenho de estudo aprovado pelo Comitê de Ética e Pesquisa da UNIFESP, foi do tipo prospectivo longitudinal (coorte) para validação da relação albumina/creatinina como teste de rastreamento para a ocorrência de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas. As pacientes foram submetidas à quantificação da proteinúria de 24 horas na primeira consulta, de modo a excluir grávidas diabéticas com função renal anormal, definida por proteinúria superior a 300 mg/24 h, assim como grávidas com urocultura positiva antes da 18ª semana de gravidez. Foram incluídos 45 grávidas diabéticas que freqüentaram o pré-natal no Centro de Diabetes da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) entre janeiro de 2000 e dezembro de 2001.

O diagnóstico de diabete prévio à gravidez foi estabelecido pela constatação do uso de insulina e/ou hipoglicemiantes orais na primeira consulta de pré-natal. O diagnóstico de diabete melito foi precedido, em muitos casos, por rastreamento rotineiro realizado durante a assistência pré-natal¹³. O diagnóstico de diabete gestacional foi definido como intolerância a carboidratos em graus variáveis de gravidade, com inicio ou primeiro reconhecimento na gravidez¹⁴. Para o diagnóstico de pré-eclâmpsia consideramos os critérios do "National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy"¹⁵.

A incidência de pré-eclâmpsia foi de 17% (oito pacientes) e a prevalência de hipertensão arterial crônica foi de 15% (sete grávidas). As 33 pacientes restantes evoluíram somente com diabetes melito, sem complicações hipertensivas. A idade materna variou entre 19 e 42 anos, com média de 30 anos. Quanto à classificação do diabete, vinte e duas pacientes (49 %) apresentaram diabete do tipo II, em doze casos (27%) o diagnóstico foi de diabete gestacional, sendo as onze pacientes remanescentes (24%) classificadas como diabete tipo I. Todas as pacientes foram acompanhadas por equipe multidisciplinar visando o controle rigoroso da doença materna. A meta durante o pré-natal foi manter os níveis glicêmicos em valores inferiores a 100 mg/dL durante todo o dia, às custas de dieta e/ou utilização de insulina em regimes variados. As consultas foram agendadas em intervalos variáveis de acordo com a gravidade de cada caso, mas nunca superiores a três semanas.

Para este estudo, foram obtidas amostras de urina em três momentos distintos durante a evolução da gravidez: a primeira antes da 18ª semana de idade gestacional, a segunda entre a 18ª e a 24ª semana e a terceira entre a 32ª e a 36ª semana. A coleta de urina foi realizada de forma aleatória pela manhã. O valor de 16 mg/g foi estabelecido como limite superior da normalidade da relação albumina/creatinina. A dosagem de microalbuminúria foi quantitativa por meio do aparelho analisador DCA 2000 (Bayer), adequado para medir baixas concentrações de albumina, creatinina e da relação albumina/creatinina na urina. O método foi desenvolvido para uso em laboratórios descentralizados, utilizando amostras de uma noite ou de tempo determinado e para quando se precisa dos resultados de forma imediata, já que o mesmo está disponível em sete minutos.

O desempenho da microalbuminúria como teste de rastreamento para pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas foi avaliado pela comparação dos resultados na presença ou ausência da moléstia no período anteparto. Calcularam-se a sensibilidade, a especificidade e os VPP e VPN de cada teste.

Resultados

A Tabela 1 apresenta o desempenho da relação albumina/creatinina como um teste de rastreamento de pré-eclâmpsia quando realizada antes da 18ª semana de gravidez em 45 grávidas diabéticas. Demonstrou-se que a relação foi positiva (superior a 16 mg/g) em dois casos, sendo que destes, somente um evoluiu com pré-eclâmpsia, determinando falso-positivo de 50% (VPP de 50%). Entre os 43 casos em que o teste foi negativo (inferior a 16 mg/g) observou-se que 37 pacientes de fato não apresentaram a doença, configurando falso-negativo de 17% (VPN de 83%).

A Tabela 2 apresenta o desempenho da relação albumina/creatinina realizada entre a 18ª e a 24ª semana de gravidez. A relação foi positiva (superior a 16 mg/g) em 6 casos, sendo que destes, dois evoluíram com pré-eclâmpsia, determinando falso-positivo de 67% (VPP de 33%). Entre os 39 casos em que o teste foi negativo (inferior a 16 mg/g) observou-se que 33 pacientes não manifestaram a doença, configurando falso-negativo de 16% (VPN de 83%).

A Tabela 3 apresenta o desempenho da relação albumina/creatinina como teste de rastreamento de pré-eclâmpsia quando realizado entre a 32ª e a 36^a semana de gravidez, em 44 pacientes, devido a parto prematuro de uma paciente. Observamos que a relação foi positiva (superior a 16 mg/g) em treze casos, sendo que destes, sete evoluíram com pré-eclâmpsia, com falso-positivo de 47% (VPP de 53%). Entre os 31 casos em que o teste foi negativo (inferior a 16 mg/g) verificamos que 30 pacientes não manifestaram a doença, configurando falso-negativo de 4% (VPN de 96%).

Ao analisarmos a evolução da sensibilidade da relação albumina/creatinina ao longo da gravidez, verificamos sensibilidade crescente em direção ao termo, atingindo 87% quando o teste foi realizado entre 32 e 36 semanas de gravidez. Em contraste, a evolução da especificidade da relação albumina/creatinina foi decrescente ao longo da gravidez, variando entre 97% (antes da 18ª semana) e 83% (entre a 32ª e a 36ª semana). O valor preditivo positivo da relação albumina/creatinina variou entre 33% (entre a 18ª e a 24ª semana) e 53% (além da 32ª semana). Os resultados falso-negativos foram decrescentes com a evolução da gravidez, variando entre 17% (antes da 18ª semana) e 4% (após a 32ª semana).

Discussão

Existe consenso de que os distúrbios hipertensivos complicam a gravidez diabética mais freqüentemente do que o fazem nas gestações normais, fato geralmente atribuído à vasculopatia diabética subjacente. Outra possibilidade a ser considerada é que a hiperinsulinemia materna, como a que pode ser observada em grávidas resistentes à insulina portadoras de diabete do tipo II ou em pacientes diabéticas do tipo I com níveis elevados de insulina exógena, parece estar geralmente associada à hipertensão arterial sistêmica¹⁶ .

Assim, o rastreamento de pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas representa importante desafio para o obstetra, que deve tentar antecipar a ocorrência da doença e minimizar os seus efeitos deletérios para grávida e concepto. Verificamos a ocorrência de síndromes hipertensivas em 12 casos do nosso grupo de estudo (26,6%), sendo que a pré-eclâmpsia complicou 17% das grávidas. Este resultado foi similar ao de Cousins¹⁷, que, em revisão de 24 séries publicadas entre 1965 e 1985 incluindo 791 pacientes, apurou que 15% das gestações diabéticas evoluíram com distúrbios hipertensivos. Da mesma forma, Sandoval et al.¹⁸ acompanharam 186 grávidas com diabete melito durante o período de janeiro de 1992 a dezembro de 1993 e observaram que 17% apresentaram pré-eclâmpsia, principal morbidade materna assinalada. Giordano et al.¹¹ também apontam incidência de 18% de pré-eclâmpsia em tais grávidas.

O presente estudo avaliou a eficácia da dosagem de microalbuminúria como teste de rastreamento para pré-eclâmpsia em grávidas diabéticas, pela determinação da relação albumina/creatinina. O kit de avaliação da microalbuminúria é muito simples e de fácil aplicabilidade, já que utiliza amostras aleatórias de urina, sendo o jejum desnecessário. Além disso, apresenta como vantagem a rapidez do resultado, disponível em cerca de sete minutos. Mesmo com tais características, o teste pareceu-nos pouco apropriado para o rastreamento de pré-eclâmpsia em grávidas di abéticas em função da alta porcentagem de resultados falso-positivos (47 a 67%) e da baixa sensibilidade verificada nas diferentes faixas de idade gestacional, mesmo em população de alto risco para a pré-eclâmpsia. Cumpre assinalar que o período no qual o teste poderia ser aplicado situa-se entre a 18ª e a 24ª semana de gravidez. Nesta fase o processo fisiopatológico está completamente instalado, embora a doença ainda curse fase pré-clínica, caracterizando momento importante para a prevenção secundária. Nossos resultados na aplicação do teste de microalbuminúria entre a 18ª e a 24ª semana ficaram aquém da expectativa, com 67% de falso-positivos (VPP de 33%) e 16% de falso-negativos (VPN de 84%). De maneira similar, Schröder et al.¹⁹ demonstraram que a detecção da microalbuminúria em grávidas diabéticas para predizer a manifestação de pré-eclâmpsia apresentou alto VPN (98%) e baixo VPP (46%), com sensibilidade de 85% e especificidade de 92%. Neste estudo, em que a incidência de pré-eclâmpsia foi de 6,9%, os autores consideram o teste útil no manejo de gestações diabéticas.

A porcentagem de falso-positivos foi relevante mesmo em idades gestacionais superiores (32 a 36 semanas). Verificamos que a microalbuminúria foi positiva em treze casos, sendo que destes, sete evoluíram com pré-eclâmpsia, determinando falso-positivo de 47% (VPP de 53%). Entre os 31 casos em que o teste foi negativo (inferior a 16 mg/g) observou-se que 30 pacientes não manifestaram a doença, configurando falso-negativo de 4% (VPN de 96%). Estes resultados indicam que o teste apresenta aplicabilidade clínica limitada em função de a doença em questão geralmente apresentar sintomas clínicos evidentes nesta faixa de idade gestacional. Do mesmo modo, a dosagem da microalbuminúria antes da 18ª semana apresentou resultados pouco promissores para rastrear corretamente a pré-eclâmpsia na fase pré-clínica, já que verificamos taxa de falso-positivo de 50% (VPP de 50%) e de falso-negativo de 17% (VPN de 83%).

Os resultados também demonstraram haver progressão crescente da sensibilidade ao longo da gravidez e redução progressiva da especificidade na mesma medida. Assim, a sensibilidade evoluiu de 12,5% antes da 18ª semana para 87% próximo ao termo. Fica fácil entender, portanto, que a ocorrência de proteinúria, micro ou macro, seja mais comum a partir de 32 semanas, momento em que a pré-eclâmpsia está clinicamente manifesta, gerando mais resultados positivos do que nas faixas de idade gestacional mais precoces. De forma coerente, a especificidade variou em razão inversa à idade gestacional, ou seja, foi maior no início e menor no final da gravidez. Da mesma forma que Nakamura et al.²⁰, consideramos que o teste apresenta aplicabilidade clínica, já que demons trou-se capaz de identificar corretamente as grávidas que não apresentaram a doença em até 96%, embora o resultado positivo seja pouco eficiente para a identificação correta das pacientes que evoluíram com pré-eclâmpsia.

Recebido em: 8/1/2003

Aceito com modificações em: 24/4/2003

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Set 2003
• Data do Fascículo
  Maio 2003

Histórico

• Aceito
  24 Abr 2003
• Recebido
  08 Jan 2003