Perfil dos hormônios da tireoide em pacientes com câncer de mama em estado de menopausa

Thyroid hormone profile in breast cancer patients in postmenopause

ARTIGO ORIGINAL

Perfil dos hormônios da tireoide em pacientes com câncer de mama em estado de menopausa

Thyroid hormone profile in breast cancer patients in postmenopause

Sandro José Conde^I; Renata de Azevedo Melo Luvizotto^I; Maria Teresa de Síbio^I; Patrícia Pinto Saraiva^II; Maria Mitzi Brentani^III; Célia Regina Nogueira^I

^IDepartamento de Clínica Médica, Universidade Estadual Paulista "Júlio de Mesquista Filho" (Unesp), Botucatu, SP, Brasil

^IIDepartamento de Odontologia, Universidade Sagrado Coração (USC), Bauru, SP, Brasil

^IIIDepartamento de Radiologia, Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

OBJETIVO: Verificar o perfil dos hormônios tireóideos (HTs) em pacientes pós-menopausa portadoras de carcinoma de mama (CaM).

SUJEITOS E MÉTODOS: Participaram 12 pacientes com CaM em estádio I ou II sem intervenções que pudessem interferir na progressão tumoral e um grupo controle com 18 pacientes em pós-menopausa sem CaM. Foram dosados os níveis séricos de anticorpo antitiroperoxidase (TPOAB), hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (T4L), estradiol (E2), hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) antes e após a cirurgia, e realizada a imunoistoquímica dos receptores de estrógeno (ER) e progesterona (PR).

RESULTADOS: Quatro pacientes com CaM apresentaram alterações do perfil hormonal tireoidiano: dois hipertireoidismo, um hipotireoidismo e positividade TPO-AB, todas com ER e PR positivos. Os níveis de TSH dessas pacientes não foram diferentes dos níveis encontrados no grupo controle (1,89 ± 1,56 vs. 2,86 ± 3,12 mUI/mL), porém os níveis de T4L nas pacientes com CaM foram estatisticamente maiores que o controle (1,83 ± 0,57 vs. 1,10 ± 0,20 ng/dL).

CONCLUSÃO: Esses resultados reforçam a necessidade de avaliação do status tireoidiano em pacientes com CaM, uma vez que, na ausência de E2, mudanças clínicas nos HTs podem atuar em vias controladas pelo E2. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(4):238-43

Descritores: Hormônios tireóideos; neoplasias da mama; hipertireoidismo; pós-menopausa

ABSTRACT

OBJECTIVE: The aim of this study was to determine thyroid hormone (TH) profile in postmenopausal patients with breast cancer (BC).

SUBJECTS AND METHODS: 12 CaM patients stages I or II, without interventions that could interfere with tumor progression were selected, as well as and a control group with 18 postmenopausal women without CaM. We measured serum anti-thyroperoxidase antibody (TPOAB), thyroid-stimulating hormone (TSH), free thyroxine (T4L), estradiol (E2), follicle-stimulating hormone (FSH), and luteinizing hormone (LH), before and after surgery, besides immunohistochemistry for estrogen (ER) and progesterone (PR) receptors.

RESULTS: Four patients with CaM showed changes in thyroid hormone profile: two had hyperthyroidism, one hypothyroidism, and one was positive for TPO-AB. All of them positive for ER and PR. TSH levels in breast cancer patients were not different from levels found in the control group (1.89 ± 1.56 vs. 2.86 ± 3.12 mIU/mL), but the levels of T4L in patients with CaM were statistically higher than those of the control group (1.83 ± 0.57 vs. 1.10 ± 0.20 ng/dL).

CONCLUSION: These results reinforce the need for assessment of thyroid status in CaM patients, since in the absence of E2, changes in clinical HTs can act in E2-controlled processes. Arq Bras Endocrinol Metab. 2012;56(4):238-43

Keywords: Thyroid hormones; breast neoplasms; hyperthyroidism; postmenopause

INTRODUÇÃO

O crescimento e o desenvolvimento das mamas requerem a ação coordenada de muitos hormônios: prolactina, estrógeno (E2), progesterona, esteroides, adrenais, insulina, hormônio de crescimento e hormônios tireóideos (1,2). Os hormônios tireóideos (HTs) não são essenciais para o desenvolvimento dos ductos mamários, mas parecem estimular o desenvolvimento dos lóbulos dessas glândulas (3).

Em adenocarcinomas mamários (CaM), foi demonstrado que os HTs são necessários para o desenvolvimento de alguns tumores estrógenos dependentes em rato (4,5).

Ainda é grande a controvérsia sobre o papel desses hormônios, tanto na etiologia quanto no tratamento do CaM. Alguns autores encontraram associação entre a suplementação de HTs e aumento do risco de CaM (6,7). Por outro lado, Vorherr (8) descreve um aumento na sobrevida em pacientes hipertireóideas com CaM e sugere que o hipertireoidismo parece proteger contra o desenvolvimento de câncer de mama por aumentar a globulina ligadora de hormônios esteroides e por diminuir a atividade estrogênica sobre o tecido mamário.

Observou-se, também, aumento no risco e incidência de CaM em pacientes hipertireóideas (9-11). Supostamente o epitélio mamário torna-se sensível ao E2, prolactina e carcinogênicos. Além disso, em pacientes hipertireóideas, os ovários tornam-se mais sensíveis à estimulação gonadotrófica, resultando em secreção estrogênica aumentada (8).

Um recente estudo clínico com pacientes portadoras de CaM estádio I ou II e idade entre 35 e 84 anos do Hospital das Clínicas da FMB-Unesp revelou que 58% (15 pacientes) apresentavam algum tipo de doença tireoidiana, sendo o hipertireoidismo o distúrbio mais frequente (31%), tendo diferença significativa em relação aos controles sem CaM (p < 0,05); 20 pacientes eram menopausadas (76,9%), das quais 50% apresentavam doen-ças tireoidianas (sendo 35% de hipertireoidismo) (12).

Se, por um lado, observações clínicas (8,13,14) e epidemiológicas (10) reforçam uma relação entre disfunção da glândula tireoide com aumento do risco de CaM, os estudos são contraditórios no que se refere ao tipo de doença tireoidiana que influencia o CaM.

Sabe-se que o E2 e o status hormonal da paciente são importantes para a proliferação e o tratamento do CaM (15), quanto aos HTs, apesar de os estudos epidemiológicos serem ainda contraditórios em relação a sua influência (8-12,16,17); estudos laboratoriais demonstram sua capacidade de induzir a proliferação do CaM com receptor de estrógeno (ER) positivo (18). Dessa forma, nosso objetivo foi verificar o perfil dos HTs em pacientes pós-menopausa portadoras de CaM.

SUJEITOS E MÉTODOS

Foram selecionados 12 pacientes do sexo feminino, menopausadas, com carcinoma de mama estádio grau I ou II, do Hospital do Câncer de São Paulo entre os meses de março e julho de 2008, com o prévio esclarecimento e assinatura do termo de consentimento já aprovado pelo Comitê de Ética Médica para Desenvolvimento de Pesquisa em Humanos, do próprio Hospital do Câncer.

Os critérios de elegibilidade de pacientes à pesquisa foram: 1. Mulheres com idade maior ou igual a 30 anos; 2. Câncer de mama estádio I ou II. Os critérios de exclusão foram: 1. Ter sido submetida à radioterapia ou quimioterapia; 2. Ter feito uso de terapia de reposição hormonal; 3. Doença de tireoide de qualquer natureza, previamente diagnosticada; 4. Falência renal crônica ou elevação recente da creatinina sérica para valores maiores do que duas vezes o limite superior da normalidade esperada para a idade; 5. Função hepática anormal evidenciada por valores de TGO, TGP, bilirrubina e/ou fosfatase alcalina maiores do que duas vezes o limite superior de normalidade; 6. Ter feito uso de betabloqueadores, aspirina, heparina, fenitoína, esteroides ou dopamina, um mês antes do início e/ou durante o estudo; 7. Ter usado contrastes iodados por um período de seis meses antes do início e/ou durante o estudo.

Para o grupo controle, foram avaliadas 18 pacientes na pós-menopausa com mamografias indicando ausência de CaM. As mamografias foram realizadas na mesma semana em que a anamnese e a amostra de sangue foram coletadas.

Após a cirurgia, foram realizadas novas dosagens desses hormônios séricos no laboratório de análises clínicas da Faculdade de Medicina da Unesp, a fim de confirmar os dados anteriormente obtidos.

Imunoistoquímica

A presença de ER e PR nos tumores foi determinada por coloração imunoistoquímica usando anticorpos policlonais "rabbit anti-human ER-Beta" e "mouse anti-human PR" (Upstake Biotechnology, Inc., Lake Placid, NY, USA). Anticorpos secundários biotinilados (anti-mouse IgG ou anti-rabbit IgG) foram obtidos da Vector Laboratories (Burlingame, CA, USA). As reações foram realizadas com o complexo avidina/biotina peroxidase. Amostras previamente conhecidas como positivas para esses marcadores foram utilizadas como controle positivo.

Dosagens hormonais

As dosagens hormonais [anticorpo antitiroperoxidase (TPOAB), hormônio estimulante da tireoide (TSH), tiroxina livre (T4L), estradiol (E2), hormônio folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH)] foram realizadas utilizando-se kits comerciais, pelo método da quimioluminescência (DPC-Medlab).

RESULTADOS

Por meio da imunoistoquímica, foi possível verificar a presença dos ERs e progesterona nessas células. Alguns outros dados foram retirados do prontuário de cada paciente para apurar a caracterização. Esses dados encontram-se sintetizados na tabela 1.

Antes do início da cirurgia de cada paciente, foi obtida alíquota de sangue para análise do perfil hormonal, com confirmação dos resultados após a cirurgia. Os dados dessas dosagens encontram-se na tabela 2. Observamos que as pacientes números 1 e 5 apresentavam hipertireoidismo clínico (TSH < 0,4 mUI/mL para T4L > 1,9 ng/dL). As pacientes 6 e 11 apresentaram níveis de THS elevados (> 4,0mUI/mL), mas com T4L dentro da normalidade (0,8 < T4L < 1,9 ng/dL), caracterizando um hipotireoidismo subclínico. Somente a paciente 6 apresentou positividade para TPOAB (acima de 35UI/mL). A incidência desses casos está sintetizada na tabela 3.

Os níveis de TSH dessas pacientes não foram diferentes dos níveis encontrados no grupo controle (1,89 ± 1,56 vs. 2,86 ± 3,12 mUI/mL), porém os níveis de T4L nas pacientes com CaM foram estatisticamente maiores que o controle (1,83 ± 0,57 vs. 1,10 ± 0,20 ng/dL) com teste de Mann-Whitney e P < 0,05.

DISCUSSÃO

Sabe-se que HTs (19), insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina (20) regulam o crescimento das células epiteliais mamárias. No entanto, evidências considerando doenças tireoidianas e risco de CaM são controversas. Alguns dos trabalhos realizados com esse objetivo não encontraram relação significativa entre doen-ça tireoidiana (21) ou tratamento dessas doenças (22) e o risco de CaM, enquanto outros mostraram a relação de CaM com o hipertireoidismo (12,23-25), com o hipotireoidismo (9,13,26), com o bócio atóxico (27-29), com doença autoimune da tireoide (13,14,27,29-31) ou com a suplementação tireoidiana (6,7).

Rose e Davis (9) observaram, em mulheres na pós-menopausa, um aumento na incidência de hipotireoidismo (incidência de 15%) associado ao CaM em relação a outros tipos de cânceres (1%) e controles normais. Esses dados são corroborados por outros estudos em mulheres com o adenocarcinoma, independente de seu status em relação ao E2 (9,13,26,32). Porém, alguns estudos não identificaram relação entre hipotireoidismo e CaM (28,33,34).

Quanto à presença de doença autoimune da tireoide, representada pelo anticorpo antitiroperoxidase (TPOAB) positivo, Giani and cols. (27) observaram 23,5% de positividade nas pacientes com CaM, enquanto controles normais tiveram uma positividade de apenas 8%. Achados semelhantes foram publicados por outros autores (14,29,31). Assim como na questão da autoimunidade, também a presença de bócio atóxico é muito frequente nessas pacientes. Alguns trabalhos mostram um aumento significativo do volume tireoidiano nas pacientes com essa doença (29,31).

Kapdi e Wolfe (6) observaram que a incidência de CaM em pacientes recebendo reposição de HTs foi de 12,13%, enquanto no grupo controle de pacientes normais foi de 6,2%. Essa incidência variou conforme o tempo de reposição de HTs, sendo de 10%, 9,42% e 19,48% nas pacientes recebendo suplementação por 1 a 5 anos, 5 a 15 anos e por mais de 15 anos respectivamente, sugerindo que o maior tempo de reposição hormonal aumenta o risco de desenvolver essa doença. Além disso, a incidência nas mulheres nulíparas recebendo HTs foi de 33%, enquanto nas nulíparas sem HTs foi de 9,25%. Já Mustacchi e Greenspan (7) não encontraram nenhuma relação entre o uso ou o tempo de uso de extrato tireoidiano e a incidência de CaM. Além disso, Brinton e cols. (35) encontraram um efeito protetor ao CaM em pacientes portadoras de bócio não tratado.

Verificamos prevalência de 33,33% de doenças tireoidianas nas pacientes portadoras de CaM, sendo o hipertireoidismo clínico a condição mais frequente. Embora o número de pacientes seja um fator limitante para avaliar tal relação, observa-se que, mesmo em um grupo pequeno de indivíduos, há uma prevalência de altos níveis de T4L circulante na ausência de E2, sugerindo que a presença daquele hormônio possa levar aos efeitos estimulatórios deste no CaM (11).

Nossos resultados mostraram disfunções tireoidianas ocorrendo sempre com positividade para ER (Tabelas 1 e 2). Dentre as implicações, alguns trabalhos propõem uma ligação de HTs ao ER, como demonstrado em linhagens de CaM (18). Por outro lado, HTs podem alterar a transcrição de genes ER-dependentes, através da ligação ER-TR, como sugerido por Vasudevan e cols. (36) ou ainda ocorrer interação entre TR e elementos responsivos do ER (37). De qualquer forma, essas interações indicam que, em estado de pós-menopausa com níveis baixos de E2, os HTs podem levar ao crescimento tumoral estimulando vias de ação pertencentes aos hormônios estrogênicos.

Seguindo essa linha de pesquisa, realizamos tratamentos com T3 em linhagens celulares de CaM S30 (obtidas a partir da transfecção de células ER-negativas MDA-MB-231 com ER-alfa) e não evidenciamos os efeitos proliferativos do E2, mesmo com expressão do ER-alfa semelhante em ambos os tratamentos (38). Linhagens MCF-7, que expressam ER-alfa e ER-beta, apresentaram hiperplasia na presença de E2 e T3 (18), indicando que a presença do receptor beta é importante para a progressão tumoral. Como evidenciamos a presença do ER-beta nas pacientes hipertireóideas, juntamente com os dados das linhagens celulares, reforça-se a importância em aferir os níveis de HTs nas pacientes com CaM.

Os modelos de linhagens celulares trouxeram evidências da participação do T3 sobre o CaM, mas ainda suscitam dúvidas. Recentemente discutimos a importância do uso de linhagens celulares como modelos para tratamentos hormonais, no entanto, ressaltamos a importância das culturas primárias como maior aproximação ao estado "in vivo", ainda que possam expressar resultados com desvios maiores que as linhagens celulares (39).

Usando culturas primárias de CaM sob tratamento com E2 e T3, identificamos uma expressão aumentada de genes relacionados à evolução do ciclo celular (CLND1) e de aumento da atividade proliferativa (TGFA) em ambos os tratamentos (40). Em outro grupo de pacientes, as culturas primárias mostraram também diminuição de TGF-B1, relacionado a um efeito antiproliferativo, em ambos os tratamentos (39), repetindo os resultados observados em linhagens MCF-7, mas que não foram reproduzidos quando as linhagens não apresentavam o ER como a MDA-MD-231 (18).

Cabe ainda ressaltar que a associação com TAM nos trabalhos de linhagens celulares bloqueou as ações do E2, como esperado, e do T3, indicando que esse antagonista do ER pode reverter as ações do hormônio tireoidiano nas linhagens. Porém, quando o tratamento com TAM associado ao T3 foi empregado nas culturas primárias, observou-se aumento da expressão de TGFA e diminuição da expressão de TGF-B1, diferentemente das linhagens celulares (18,39,40).

Embora o número de pacientes que obedecessem aos critérios de inclusão e exclusão neste estudo seja baixo, os dados epidemiológicos encontrados na região de São Paulo aproximam-se aos dados obtidos na cidade de Botucatu (12), com maior frequência de hipertireoidismo nas pacientes menopausadas com manifestação de CaM. Considerando que os dados experimentais apontam para uma ação dos HTs mimetizando os efeitos estrogênicos (sabidamente um hormônio indutor de hiperplasia), principalmente quando associado ao tamoxifeno, nossos resultados reforçam a necessidade de avaliação do status tireoidiano em pacientes com adenocarcinoma mamário, inclusive com intervenção medicamentosa do TAM, uma vez que, na ausência de E2, mudanças clínicas nos HTs podem influenciar em vias controladas pelo E2.

Agradecimentos: à equipe do Hospital do Câncer de São Paulo (A. C. Camargo), em especial à Dra. Maria do Socorro Maciel e à Dra. Cynthia A. B. de T. Osório pelo auxílio e pela caracterização na coleta de sangue e outros dados. À Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) (05/55459-1) e à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior/Programa Nacional de Pós-doutorado (Capes/PNPD (00000.059158/2010) pelo suporte financeiro.

Declaração: os autores declaram não haver conflitos de interesse científico neste estudo.

Recebido em 2/Dez/2011

Aceito em 20/Mar/2012

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Jul 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  02 Dez 2011
• Aceito
  20 Mar 2012