Proposta de padronização da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (BSSO/SBCO) para procedimentos de citorredução cirúrgica (CRS) e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) no Brasil: pseudomixoma peritoneal, tumores do apêndice cecal e mesotelioma peritoneal maligno

RESUMO

A cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica emergiu como um importante tratamento das neoplasias peritoneais e é, atualmente, o padrão de atendimento para neoplasias epiteliais do apêndice associadas à síndrome de pseudomixoma peritoneal, bem como para o mesotelioma peritoneal maligno difuso. No mundo, existem algumas variações reconhecidas das técnicas de cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal hipertérmica, entretanto nenhuma técnica até agora demonstrou sua superioridade sobre o outra. Portanto, a padronização destes procedimentos poderia melhorar a prática clínica e permitir a comparação adequada entre os resultados. Neste cenário, a Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica considera importante a apresentação de uma proposta de padronização de procedimentos de cirurgia citorredutora com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica no Brasil, com um foco especial na produção de dados homogêneos para o desenvolvimento do registro brasileiro das neoplasias peritoneais.

Descritores:
Injeções Intraperitoneais; Hipertermia Induzida; Quimioterapia; Neoplasias Peritoneais

ABSTRACT

Cytoreductive surgery plus hypertermic intraperitoneal chemotherapy has emerged as a major comprehensive treatment of peritoneal malignancies and is currently the standard of care for appendiceal epithelial neoplasms and pseudomyxoma peritonei syndrome as well as malignant peritoneal mesothelioma. Unfortunately, there are some worldwide variations of the cytoreductive surgery and hypertermic intraperitoneal chemotherapy techniques since no single technique has so far demonstrated its superiority over the others. Therefore, standardization of practices might enhance better comparisons between outcomes. In these settings, the Brazilian Society of Surgical Oncology considered it important to present a proposal for standardizing cytoreductive surgery plus hypertermic intraperitoneal chemotherapy procedures in Brazil, with a special focus on producing homogeneous data for the developing Brazilian register for peritoneal surface malignancies.

Keywords:
Injections; Intraperitoneal; Hyperthermia, Induced; Drug Therapy; Peritoneal Neoplasms

INTRODUÇÃO

A cirurgia citorredutora (sigla mantida em inglês: CRS - Cytoreductive Surgery) com quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (sigla mantida em inglês: HIPEC - Hyperthermic IntraPeritoneal Chemotherapy) surgiu como uma alternativa real de tratamento das neoplasias da superfície peritoneal, especialmente para neoplasias que permanecem confinadas à cavidade abdômino-pélvica, com mínima invasão de órgãos subjacentes e sem disseminação extrabdominal¹. Esta abordagem multimodal tem se apresentado como um tratamento com intenção curativa para pacientes selecionados^2,3 e é, atualmente, o padrão de tratamento para neoplasias epiteliais do apêndice com síndrome do pseudomixoma peritoneal (PMP)^4,5, bem como do mesotelioma peritoneal maligno difuso (MPMD)^6,7. O racional para a combinação de calor com quimioterapia intraperitoneal é o benefício adicional obtido com efeito sinérgico entre o calor e as drogas citotóxicas8. Esta abordagem permite a completa perfusão do quimioterápico na cavidade peritoneal e a exposição do tecido tumoral mal vascularizado no abdome a altas concentrações de agentes citotóxicos, antes da formação de aderências, que podem limitar a circulação do fluido peritoneal. A barreira sangue-peritoneal limita a passagem destas altas doses para o plasma e reduz o risco de toxicidade sistêmica. O calor em si tem um efeito citotóxico direto e também aumenta o efeito de certos agentes anti-mitóticos (i.e.: mitomicina C, cisplatina, oxaliplatina), bem como aumenta sua penetração no tecido do tumoral^8,9. Alguns estudos também revelam que hipertermia pode reduzir os mecanismos de resistência celular à cisplatina¹⁰ e induzir uma resposta imune anti-câncer eficiente, através de exposição de proteínas de choque térmico da superfície celular^11,12. Além disso, esta técnica é aplicada no intra-operatório, o que evita a necessidade de implantação de dispositivos de acesso peritoneal e reduz, portanto, a morbidade relacionada com o implante de cateteres^13,14.

No Brasil, as estratégias de abordagem das neoplasias da superfície peritoneal com CRS/HIPEC aumentaram com os esforços da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO). Após algumas iniciativas pioneiras, a CRS/HIPEC continua a ganhar interesse por todo o país e vários relatos de experiências iniciais ou consolidadas têm demonstrado a eficácia deste tratamento no Brasil^15-29.

Em resumo, estes dados são heterogêneos em termos de particularidades técnicas e agentes antimitóticos, mas esta abordagem terapêutica combinada tem sido realizada com morbimortalidade aceitável e aparece fornecer um benefício de sobrevida sobre tratamentos convencionais em muitos dos nossos centros. Neste sentido, a SBCO ressalta que nenhuma técnica até agora demonstrou sua superioridade, e suas diversas variações produziram resultados heterogêneos e não comparáveis, exigindo uma padronização destas práticas30. Assim, consideramos importante apresentar uma declaração produzida pela SBCO para orientar a prática clínica atual relacionadas aos procedimentos de CRS/HIPEC no Brasil, com um foco especial na produção de dados mais homogêneos para o desenvolvimento do registro brasileiro de neoplasias da superfície peritoneal.

MÉTODOS

Processo de desenvolvimento

Esta proposta para a padronização de procedimentos CRS/HIPEC aborda os seguintes aspectos clínicos: 1) aspectos técnicos comuns, 2) seleção de pacientes, 3) protocolos de HIPEC, 4) suporte perioperatório. O Comitê de Neoplasias Peritoneais e Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica da SBCO foi solicitado a considerar as evidências disponíveis, contribuir para o desenvolvimento de recomendações, fornecer uma revisão crítica e finalizar esta recomendação. Inicialmente, os quatro primeiros autores listados foram responsáveis por executar uma revisão não-sistemática da literatura científica mais relevante e escrever uma proposta central de padronização. Na etapa seguinte, todos os membros revisaram a versão inicial, apontando os pontos de discussão e de melhorias até a aprovação desta uma versão final. Uma avaliação externa também foi exigida de três especialistas, convidados internacionais experientes em CRS/HIPEC (Paul H. Sugarbaker, Programa de Oncologia de Superfície Peritoneal, MedStar Washington Hospital Center, Washington DC, EUA; Vic J. Verwaal, Departamento de Cirurgia, Hospital da Universidade de Aarhus, Aarhus, Dinamarca e Marcello Deraco, Programa de Malignidades da Superfície Peritoneal, IRCSS Instituto dei Tumori, Milão, Itália), antes do envio para revisão editorial e submissão para publicação.

Devido à falta de evidências de alto nível para alguns pontos específicos a serem abordados, as recomendações foram feitas com base na experiência clínica dos especialistas envolvidos. Para aspectos técnicos, as propostas de padronização também consideraram os resultados de um inquérito nacional recentemente realizado pela SBCO, relativo ao desenvolvimento de procedimentos CRS/HIPEC em nosso país. Nesse sentido, o uso de palavras como “deve” (ou “não deve”) e “pode” (ou “não pode”) indica que uma ação é proposta com base em níveis proporcionais de acordo com as experiências clínicas dos especialista envolvidos. As palavras “recomendam” e “sugerem” também foram aplicados de maneira semelhante.

Isenções de responsabilidade

As informações aqui fornecidas pela SBCO não devem ter sua acurácia e abrangência consideradas inquestionáveis, nem devem ser estendidas a todos os tratamentos e condições clínicas. Os objetivos destas informações são apenas os tópicos especificamente identificados nelas e não são aplicáveis a outras intervenções, doenças ou estágios de doenças e não se destinam a substituir o julgamento do especialista assistente, bem como as informações não levam em conta a variação individual entre os pacientes. Assim, o uso destas informações é voluntário e a SBCO não assume nenhuma responsabilidade por qualquer dano ou prejuízo a pessoas ou propriedades, decorrentes de ou relacionados com qualquer uso dessas informações, ou por quaisquer erros ou omissões.

Conflitos de interesses

Todos os autores foram convidados a listar quaisquer conflitos de interesse e preencher formulário de divulgação da revista, que requer divulgação de interesses financeiros e outros, incluindo relações com entidades comerciais que são razoavelmente prováveis de experimentar algum impacto comercial direto como resultado de publicação desta proposta de padronização. Em conformidade com esta política, todos os membros deste Comitê não deixaram de divulgar quaisquer relacionamentos que constituem um conflito no âmbito da política.

PROPOSTA DE PADRONIZAÇÃO DE PROCEDIMENTOS

Seleção de pacientes

A seleção cuidadosa do paciente é a pedra angular para o manejo das neoplasias da superfície peritoneal e deve envolver uma avaliação abrangente, considerando aspectos clínicos, radiológicos, laboratoriais e achados histológicos. A rotina pré-operatória mínima sugerida inclui: 1) exame físico; 2) investigação cardiopulmonar com ecografia cardíaca e avaliação pulmonar funcional; 3) avaliação da função renal incluindo o clearance de creatinina; 4) avaliação da função hepática; 5) avaliação do estado nutricional pelo índice de massa corporal e albuminemia; e 6) extensão da doença com tomografia computadorizada multislice com contraste e, se necessário, FDG-PET, ressonância magnética ou exploração laparoscópica^31,32. Marcadores tumorais também são úteis e devem ser considerados³³. Há também um consenso geral de que pacientes aptos para uma abordagem cirúrgica de grande porte devem ser ASA II, o performance status 0 a 2, sem comorbidades limitantes e com idade inferior a 65-70 anos^31,34,35.

Preferencialmente, uma equipe experiente em anatomia patológica deve rever as conclusões clínicas e histológicas pré-operatórias para uma confirmação diagnóstica adequada. Os relatórios de resultados histopatológicos para PMP devem estar em consonância com o consenso para a classificação patológica do Reporting for Pseudomyxoma Peritonei do Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI)³⁶ e das normas da 7^a edição da classificação de estadiamento do American Joint Cancer Committe³⁷.

Devido à sua raridade, a avaliação por um patologista especialista utilizando um painel de pelo menos dois marcadores imuno-histoquímicos positivos e dois negativos é necessária para fazer um diagnóstico definitivo do MPMD. O painel específico depende do diagnóstico diferencial, mas marcadores positivos comuns incluem calretinina, D2 - 40, CK 5/6 e WT-1, e alguns marcadores negativos frequentemente usados incluem MOC-31, PAX8, BG8, Ber-EP4, B72.3, CEA e CDX-2^38,39. Por conseguinte, estes tumores peritoneais devem ser classificados pelo sistema TNM proposto pelo PSOGI com base na análise de um banco de dados multi-institucional⁴⁰. Dois distintos subtipos patológicos com potencial maligno limítrofe, chamado mesotelioma papilar bem diferenciado (MPBD) e mesotelioma multicístico benigno (MMB), que são muito mais comuns no peritônio do que na pleura, devem também ser bem reconhecidos antes do planejamento por causa de seus melhores resultados com o tratamento³⁸.

Pacientes com MPMD do subtipo histológico bifásico ou sarcomatoide não devem ser considerados para tratamento com CRS/HIPEC⁶, assim como os tumores com alta expressão de Ki67 (i.e.: = 25% pela avaliação imuno-histoquímica)⁴¹ que são geralmente diagnosticados com grande volume tumoral. Da mesma forma, pacientes com Índice de Carcinomatose Peritoneal (sigla mantida em inglês: PCI - Peritoneal Cancer Index) > 17-20 e Ki-67 > 10% também não são elegíveis para o procedimento e devem ser considerados para outros protocolos de tratamento^41-43.

A extensão da disseminação peritoneal representa um dos fatores prognósticos mais importantes e a carga tumoral pode ser estimada pelo PCI, que fornece uma informação preditiva de citorredução completa. No entanto, mais do que ao carga tumoral, a distribuição de disseminação peritoneal no abdome constitui a principal limitação para a realização de CRS³¹. Neste aspecto, as contraindicações mais frequentes para CRS/HIPEC são metástases extra-abdominais, envolvimento maciço do intestino delgado e seu mesentério, pedículo hepático e ligamento gastro-hepático, comprometimento linfonodal retroperitoneal grosseiro e obstrução ureteral ou biliar. Um valor de corte restritamente relacionado ao PCI também não deve ser aplicado como um critério de exclusão absoluto para pacientes com PMP^31,44,45.

Aspectos técnicos comuns

As técnicas de CRS avançadas foram padronizadas e descritas anteriormente e devem ser seguidas rigorosamente com mínimas variações de procedimentos^46-48. Por outro lado, várias técnicas de HIPEC foram descritas desde seu primeiro uso na década de 80⁴⁹. As variáveis particularidades da HIPEC incluem o circuito de instalação, o momento das anastomoses viscerais (ou seja: antes ou depois da HIPEC), duração da perfusão, temperaturas-alvo, tipo e volume de perfusato entre outros. Existe um ponto de controvérsia sobre a realização da HIPEC como uma técnica de abdome aberto (Coliseo) ou fechado. Embora não existam estudos conclusivos, favorecendo qualquer técnica^50-52, recomendamos o uso de uma técnica fechada baseada na simplicidade desse método e diminuição do risco de contaminação⁵³, bem como porque, a maioria dos centros no Brasil, executa procedimentos de HIPEC fechada. Ainda no aspecto técnico, também propomos um mínimo de quatro litros (variando de 4 a 6 l) de perfusato na cavidade abdominal, a fim de contrabalançar as desvantagens teóricas da técnica fechada em comparação com a abordagem aberta já que uma máxima distensão do abdome aumenta a homogeneidade térmica em toda a cavidade peritoneal⁵⁴ e facilita a distribuição de drogas para todo o abdome, garantindo que todos os sítios da doença peritoneal difusa recebam o tratamento ideal. Neste ponto, também sugerimos uma temperatura de infusão de 44°C a fim de manter um limiar crítico para potencializar a quimioterapia citotóxica acima de 40°C na cavidade peritoneal⁵⁵, com uma temperatura-alvo intracavitária entre 41°C e 43°C como média entre a infusão e a drenagem. Quanto à velocidade do fluxo de perfusão, o propósito é de que 300-500 ml/min devam ser aplicados durante a “fase de enchimento de paciente” e, assim, aumentar até 700ml/min durante a fase de HIPEC^56-58. Da mesma forma, como solução de perfusão, sugerimos o uso de solução de diálise peritoneal isotônica de dextrose 1,5% para qualquer protocolo farmacológico proposto⁵³, mesmo para os protocolos baseados em oxaliplatina^59,60. Considerando que o principal risco profissional da HIPEC está relacionado à exposição da pele aos quimioterápicos, o uso de dois pares de luvas deve ser obrigatório para proteger a equipe cirúrgica durante a manipulação do abdome após a fase de “esvaziamento”^61-63.

Destacamos que a hemicolectomia direita não é necessária rotineiramente no PMP resultante de neoplasias mucinosas do apêndice de baixo risco de recidiva ou envolvimento linfonodal^64,65, e que uma abordagem mais conservadora, confinada à peritonectomia das áreas onde há sólida evidência de doença também é uma abordagem adequada para tumores PMP/neoplasias mucinosas do apêncide⁶⁶. Ao contrário, sugerimos uma peritonectomia parietal completa em pacientes com MPMD baseado em um estudo controlado realizado por Baratti et al.⁶⁷ que demonstrou resultados de melhor sobrevida após a abordagem radical. Outra questão controversa relacionada aos aspectos técnicos da CRS é o momento de confecção das anastomoses do trato digestivo. Recentemente, a SBCO desenvolveu uma pesquisa on-line envolvendo os aspectos técnicos da CRS/HIPEC e não alcançou nenhum consenso sobre esta questão aplicando o método de consenso Delphi, método simplificado em duas rodadas, apesar do fato do consenso do 5^th Workshop on Peritoneal Surface Malignancies ter favorecido a abordagem “após HIPEC” (54%) para a técnica do abdome fechado⁶⁶. Devido à falta de evidências para apoiar uma forte recomendação, propomos que a anastomose intestinal deva ser realizada antes HIPEC baseado em nenhum relato de recorrência envolvendo a área anastomótica como um local isolado ou primeiro de recaída e por causa do menor tempo de exposição de quimioterápico para a equipe cirúrgica. Além disso, nos casos que requerem uma anastomose esôfago-jejunal após gastrectomia total, esta abordagem também pode reduzir a exposição do mediastino a drogas cardiotóxicas como a cisplatina. De forma semelhante, a ileostomia protetora não é rotineiramente recomendada e pode ser evitada, a critério do cirurgião,após anastomoses colorretais grampeadas⁶⁸, especialmente porque, muitas vezes, está relacionada com altas taxas de estomas inicialmente temporários que não serão posteriormente revertidos⁶⁹, como também a complicações pós-operatórias⁷⁰.

As práticas de cuidados perioperatórios para CRS/HIPEC são amplamente variáveis no Brasil e internacionalmente, portanto, a padronização de tais práticas oferece a oportunidade de incorporar a experiência dos centros de alto volume e melhorar os resultados dos pacientes³⁰. Recentemente, uma revisão envolvendo vários aspectos relacionados com o per, intra e pós-operatórios de pacientes submetidos à CRS/HIPEC foram publicados por Raspé et al.⁵³ e resume o principal entendimento desta Comissão para melhorar os padrões de cuidados perioperatórios para os procedimentos. Após a revisão das evidências, destacamos que uma reposição volêmica guiada por metas usando a ferramenta de monitoramento não-invasiva dos parâmetros hemodinâmicos melhora o resultado em termos de incidência de complicações pós-operatórias abdominais e sistêmicas ou mesmo a duração da internação hospitalar, em comparação com a abordagem padrão^71,72. Também consideramos a implementação de protocolos fast-track viáveis para acelerar a recuperação, reduzir a morbidade e encurtar a convalescença assim como melhorar os resultados e reduzir custos, especialmente para aqueles pacientes com baixo PCI, que não requerem anastomose digestiva^53,73-75. Propõe-se também que o pós-operatório seja realizado em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) imediatamente após a CRS/HIPEC, considerando a extensão ou ressecções executadas, as características individuais dos pacientes e seus fatores de risco⁷⁶. Da mesma forma, pacientes com carcinomatose peritoneal devem ser considerados como um grupo complexo de pacientes oncológicos com alto risco de complicações infecciosas, as mais importantes causas de morbidade e morte em CRS/HIPEC⁷⁷. Assim, recomendamos ampicilina/sulbatan⁷⁸ ou cefoxitina, por 24 a 72 horas, como antibiótico para profilaxia de infecção, de preferência como regimes de curta duração de 24h⁷⁸, enquanto que o uso de antibiótico para finalidade terapêutica deve ser guiado pela cultura e teste de sensibilidades. Por outro lado, a associação de antifúngicos deve ser indicada somente quando presume-se uma infecção fúngica na presença de leucopenia/febre ou leucócitos normais e neutropenia em pacientes com febre^73,78,79. Recomendamos também vacinação pré-operatória para reduzir o risco de infecção para pacientes em que a esplenectomia é possibilidade durante a CRS/HIPEC. Estes pacientes devem receber imunização anti-pneumocócica e contra a gripe. Pacientes não previamente imunizados também devem receber vacinas contra Haemophilus influenza tipo B e meningocócica grupo C conjugado^80,81. Tanto quanto possível, especialmente porque a esplenectomia aumenta o índice de complicações maiores em pacientes submetidos à CRS/HIPEC, sugerimos que esta vacina deva ser aplicada pelo menos duas semanas antes ou após 14 dias a partir do procedimento⁸².

Sobre os sistemas de classificação a serem usados para relatar as complicações relacionadas a CRS/HIPEC, acompanhamos a instrução do a 5^th Workshop on Peritoneal Surface Malignancies, para adotar a versão corrente do NCI/NIH Common Terminology Criteria for Adverse Events (i.e.: CTCAE)⁸³. No entanto, devido a diferentes interpretações de graus de severidade das complicações após CRS/HIPEC entre este sistema e a classificação terapia-orientada de Clavien-Dindo⁸⁴, universalmente aceita no meio cirúrgico, sugerimos que as complicações devem ser comunicadas em ambos sistemas para permitir uma comparação entre diferentes estudos, bem como com outros procedimentos cirúrgicos e oncológicos. Como já relatado no consenso de Milão, o PCI e o escore de citorredução (sigla mantida em inglês: CC-Score - Completeness of Cytoreduction) propostos por Sugarbaker, têm sido os sistemas recomendados para estadiamento intraoperatório e classificação pelo tamanho de doença residual, respectivamente, já que estes refletem estimativas realizadas pelos cirurgiões no intra-operatório e foram considerados os métodos ideais de avaliação pela grande maioria dos especialistas^85,86.

Protocolos de quimioterapia intraperitoneal (Tabela 1)

Apesar de vários regimes de drogas para procedimentos HIPEC estarem disponíveis, sugerimos as seguintes opções para o tratamento do MPMD: 1) 100mg/m² de cisplatina e 15mg/m² de doxorrubicina ou 2) carboplatina 800mg/m², ambos por 60min em 4 l de perfusato^56,87. Para tumores PMP/neoplasias mucinosas do apêncide, os protocolos sugeridos são: 1) oxaliplatina 360mg/m² por 30min ou 2) cisplatina 100mg/m² e doxorrubicina 15mg/m² para 60min, ambos em 4 l de perfusato⁵⁶. Estas doses devem ser diminuídas em cerca de 30% para pacientes com idade superior a 60-70 anos, pacientes anteriormente expostos a várias linhas de quimioterapia sistêmica, pacientes que precisaram de GM-CSF para resgatar a neutropenia febril durante a quimioterapia sistêmica, pacientes que receberam radioterapia para regiões de medula óssea e aqueles que foram submetidos a citorredução cirúrgica extensa devido a altas pontuações do PCI^88,89. Do mesmo modo, atenção especial é necessária para a redução da dose da oxaliplatina para 200-250 mg/m² nesses casos, devido ao risco aumentado de complicações hemorrágicas no pós-operatório, comparado com HIPEC com outras drogas90. Por razões de segurança, apontamos o limite de dose de 1000mg/m² (ou 200mg/m²/l de perfusato) para carboplatina, dose total de 240mg ou 45mg/l de perfusato para cisplatina, 15mg/l de perfusato para doxorrubicina e 460mg/m² para a oxaliplatina^56,87.

Um problema atual sobre os protocolos de HIPEC propostos para procedimentos CRS/HIPEC no Brasil é a atual indisponibilidade de mitomicina (MMC) em nosso país devido a questões comerciais. No entanto, mesmo que alguns dados sugiram que a MMC possa ser um agente melhor para HIPEC do que oxaliplatina em pacientes com carcinomatose peritoneal de origem colorretal com histologias favoráveis e baixa carga de doença (ou seja: PSDSS I / II)⁹¹, dados contrários também sugerem que oxaliplatina oferece uma vantagem de sobrevida sobre a MMC no mesmo cenário⁹², enquanto uma tendência de melhor sobrevida global também pode ser notada em pacientes com histologias desfavoráveis e elevada carga tumoral (ou seja, PSDSS III/IV) tratados com oxaliplatina⁹¹. Na verdade, os maiores dados publicados envolvendo mais de dois mil pacientes com tumores PMP/neoplasias mucinosas do apêndice tratados com CRS/HIPEC em 16 centros especializados não demonstraram nenhum benefício significativo em termos de sobrevivência global para HIPEC com oxaliplatina versus MMC (sobrevida global em dez anos de 78% versus 66%, respectivamente, diferença não estatisticamente significante)⁴. Outros dados sugerem que a utilização de oxaliplatina não aumenta significativamente as taxas globais de morbidade e/ou mortalidade do perioperatório em comparação com uma base de protocolos com doxorrubicina e mitomicina⁹³. Neste contexto, como alternativa, sugerimos a utilização de oxaliplatina para HIPEC em tumores PMP/neoplasias mucinosas do apêndice, especialmente devido à possibilidade de um protocolo com duração mais curta, e a perfusão com cisplatina e doxorrubicina, como uma opção alternativa de menor custo. Da mesma forma, devido ao potencial de aumentar a morbidade e a complexidade dos procedimentos, não defendemos o uso rotineiro de quimioterapia bidirecional baseado em regimes de HIPEC com oxaliplatina, tão pouco a intensificação com a adição de irinotecano à oxaliplatina, até que surjam evidências mais convincentes⁹⁴.

Tabela 1
Propriedades dos modelos de regressão linear aplicados ao gráfico de dispersão .

Neoplasia	Protocolo de quimioterapia intraoperatória
PMP*	Oxaliplatina 360mg/m2, 30min em 4L de perfusato; ou Cisplatina 100mg/m2 e doxorubicina 15mg/m2, 60min em 4L de perfusato.
MPMD	Cisplatina 100mg/m2 e doxorubicina 15mg/m2, 60min em 4L de perfusato; ou Carboplatina 800mg/m2, 60min at 4L of perfusate.

• * Incluindo as neoplasias epiteliais do apêndice.

Manejo oncológico perioperatório

O manejo oncológico envolvendo terapias sistêmicas para ambas as condições claramente não é suportado por ensaios controlados randomizados, mas uma revisão de dados de centros experientes forneceu evidências para esta questão. Para MPMD, a quimioterapia neoadjuvante não foi associada com maior radicalidade de citorredução⁹⁵ e pode impactar negativamente na sobrevida dos pacientes que se submeteram à CRS/HIPEC com intenção curativa, considerando que a quimioterapia adjuvante pode retardar a recorrência e melhorar a sobrevivência⁹⁶. Assim, sugerimos que a CRS/HIPEC primária com protocolo baseado em platina deve ser considerada a abordagem padrão para MPMD, enquanto aguardamos por evidências científicas mais elevadas^6,67,96. A quimioterapia sistêmica deve ser administrada principalmente em pacientes com doença recorrente ou com alto risco de recorrência e para aqueles que não são candidatos adequados à cirurgia agressiva ou não foram otimamente citorreduzidos⁹⁷. O estudo do maior registro internacional sobre a estratégia da CRS/HIPEC para PMP de origem apendicular relacionou o tratamento com quimioterapia neoadjuvante como fator preditor independente para pior sobrevida livre de progressão e sobrevida global⁴. No entanto, a análise de subgrupo confirmou o subtipo histológico da carcinomatose peritoneal mucinosa como um preditor independente de uma sobrevida livre de progressão e sobrevida global mais pobres⁴, em consonância com outros relatórios que apontam o adenocarcinoma com células de anel de sinete e a morfologia adenocarcinóide como associados com um pior prognóstico de metástase peritoneal do adenocarcinoma do apêndice⁹⁸. Mesmo que o possível benefício da quimioterapia neoadjuvante para tumores de alto grau, em geral, permaneça controverso, a quimioterapia sistêmica pré-operatória^99,100 parece melhorar o prognóstico de pacientes com adenocarcinoma com células em anel de sinete³⁷, o que sugere a necessidade de alguma discussão multidisciplinar para decidir sobre a melhor abordagem para cada caso específico. Neste momento, nossa recomendação é de considerar a utilização da quimioterapia pré-operatória sistêmica baseada em fluoropirimidina para metástase peritoneal de adenocarcinoma do apêndice de alto grau, com histologia celular de anel de sinete e PCI moderado a alto^37,99. No cenário adjuvante, o uso de terapias sistêmicas deve ser guiada pelos padrões válidos para outros tipos de câncer colorretais avançados, quando apropriado.

Finalmente, em relação ao uso de quimioterapia intraperitoneal pós-operatória precoce (sigla mantida em inglês: EPIC - Early Postoperative Intraperitoneal Chemotherapy), em combinação com CRS/HIPEC, nossa proposta de padronização é não empregar rotineiramente, para qualquer PMP/neoplasias mucinosas do apêndice ou MPMD, já que este procedimento adicional é associado ao aumento da taxa de complicações e nenhum benefício claro em termos de sobrevida^7,13,14, considerando que os protocolos de HIPEC isoladamente, são muito mais simples para o paciente, para o cirurgião e para os cuidados de enfermagem¹³. Assim, o uso da EPIC não se traduz em melhores resultados de sobrevida nas maiores séries cirúrgicas que avaliam CRS/HIPEC para o tratamento da PMP/neoplasias mucinosas do apêndice⁴ ou MPMD⁶, que apoiam a proposta apresentada. Assim, este Comitê sugere o uso da EPIC como uma alternativa para o tratamento destas duas neoplasias somente quando a HIPEC não estiver disponível.

CONCLUSÃO

As práticas de CRS/HIPEC são amplamente variáveis e a padronização de tais práticas pode melhorar os resultados dos pacientes e os padrões de cuidados em todos os centros que oferecem este procedimento no Brasil. Analisamos as principais variações em todo o mundo para o tratamento de tumores PMP/neoplasias mucinosas do apêndice e MPMD com CRS/HIPEC e propusemos normas para os aspectos técnicos comuns, para seleção de pacientes, protocolo de quimioterapia intraperitoneal e manejo oncológico perioperatório.

AGRADECIMENTOS

O Comitê de Neoplasias Peritoneais e Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica da SBCO gostaria de agradecer a Paul H. Sugarbaker, M.D., Ph.D., Peritoneal Surface Oncology Program, MedStar Washington Hospital Center, Washington DC, USA; Vic J. Verwaal, M.D., Ph.D., Department of Surgery, Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; and Marcello Deraco, M.D., Ph.D., Peritoneal Surface Malignancy Program, National Cancer Institute, Milan, Italy, pelas revisões “externas” deste trabalho, conforme descrito nos métodos.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Sep-Oct 2017

Histórico

• Recebido
  26 Maio 2017
• Aceito
  08 Jun 2017