Associação entre doença hepática gordurosa não alcoólica e marcadores de lesão/função hepática com componentes da síndrome metabólica em indivíduos obesos classe III

Resumos

OBJETIVO: Investigar a associação entre doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e os marcadores de lesão e função hepática com os componentes da síndrome metabólica (SM) em indivíduos obesos classe III. MÉTODOS: A população estudada foi constituída por 144 pacientes com obesidade classe III (IMC > a 40 kg/m²). A SM foi identificada segundo o critério do NCEP ATP III, por meio da determinação do perfil lipídico, glicemia e insulina basal. Foram quantificados ainda os marcadores de função e lesão hepática. A resistência à insulina (RI) foi verificada pelo índice HOMA-IR e o diagnóstico da DHGNA por ressonância magnética. Os cálculos estatísticos foram realizados pelo programa estatístico SPSS na versão 13.0. A associação foi verificada pelo teste Mann-Whitney e qui-quadrado, com nível de significância de 5%. RESULTADOS: Foi encontrada associação significativa entre o diagnóstico de SM e DHGNA (χ² = 6,84; p = 0,01). Quanto aos componentes diagnósticos para SM, constatou-se associação positiva e significativa entre HDL-c (p = 0,05), circunferência da cintura (p < 0,05) e hipertensão arterial (χ² = 4,195; p = 0,041) com a DHGNA. O índice HOMA-IR (p < 0,001) também apresentou associação positiva com a doença hepática. CONCLUSÃO: Constatouse associação positiva e significativa entre DHGNA e componentes da SM em indivíduos obesos classe III, sugerindo a necessidade e importância do monitoramento desses componentes para rastreamento da DHGNA.

figado gorduroso; síndrome X metabólica; obesidade

OBJECTIVE: To investigate the association between non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and liver function/injury markers with components of metabolic syndrome (MS) in class III obese individuals. METHODS: The study population consisted of 144 patients with class III obesity (body mass index [BMI] > 40 kg/m²). MS was diagnosed according to the National Cholesterol Education Program - Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) criteria, by determining the lipid profile, blood glucose and basal insulin. Liver function/injury markers were also quantified. Insulin resistance (IR) was measured by HOMA-IR and NAFLD diagnosis was established by magnetic resonance imaging (MRI). Statistical calculations were performed by SPSS version 13.0. The association was assessed by the Mann-Whitney and Chi-square tests, with a level of significance set at 5%. RESULTS: There was a significant association between the diagnosis of MS and NAFLD (χ² = 6.84, p = 0.01). As for the diagnostic components of MS, there was a positive and significant association between HDL-C (p = 0.05), waist circumference (p < 0.05) and hypertension (χ² = 4.195, p = 0.041) with NAFLD. HOMA-IR (p < 0.001) also showed a positive association with liver disease. CONCLUSION: A positive and significant association between NAFLD and components of metabolic syndrome in class III obese individuals was observed, suggesting the need and importance of monitoring these components for NAFLD screening.

fatty liver; metabolic syndrome X; obesity

ARTIGO ORIGINAL

Associação entre doença hepática gordurosa não alcoólica e marcadores de lesão/função hepática com componentes da síndrome metabólica em indivíduos obesos classe III

Gabriela Villaça Chaves^I; Daiane Spitz de Souza^II; Silvia Elaine Pereira^III; Carlos José Saboya^IV; Wilza Arantes Ferreira Peres^V

^IDoutora em Clínica Médica; Nutricionista do Instituto Nacional de Câncer (INCA), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IIEspecialista em Nutrição Clínica; Residente em Nutrição Oncológica do INCA, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IIIDoutora em Clínica Médica; Nutricionista da Clínica Cirúrgica Carlos Saboya, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^IVDoutor; Cirurgião da Clínica Cirúrgica Carlos Saboya, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^VDoutora em Clínica Médica; Professora Adjunta do Instituto de Nutrição Josué de Castro, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, RJ, Brasil

^{Correspondência para}

RESUMO

OBJETIVO: Investigar a associação entre doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e os marcadores de lesão e função hepática com os componentes da síndrome metabólica (SM) em indivíduos obesos classe III.

MÉTODOS: A população estudada foi constituída por 144 pacientes com obesidade classe III (IMC > a 40 kg/m²). A SM foi identificada segundo o critério do NCEP ATP III, por meio da determinação do perfil lipídico, glicemia e insulina basal. Foram quantificados ainda os marcadores de função e lesão hepática. A resistência à insulina (RI) foi verificada pelo índice HOMA-IR e o diagnóstico da DHGNA por ressonância magnética. Os cálculos estatísticos foram realizados pelo programa estatístico SPSS na versão 13.0. A associação foi verificada pelo teste Mann-Whitney e qui-quadrado, com nível de significância de 5%.

RESULTADOS: Foi encontrada associação significativa entre o diagnóstico de SM e DHGNA (χ² = 6,84; p = 0,01). Quanto aos componentes diagnósticos para SM, constatou-se associação positiva e significativa entre HDL-c (p = 0,05), circunferência da cintura (p < 0,05) e hipertensão arterial (χ² = 4,195; p = 0,041) com a DHGNA. O índice HOMA-IR (p < 0,001) também apresentou associação positiva com a doença hepática.

CONCLUSÃO: Constatouse associação positiva e significativa entre DHGNA e componentes da SM em indivíduos obesos classe III, sugerindo a necessidade e importância do monitoramento desses componentes para rastreamento da DHGNA.

Unitermos: figado gorduroso; síndrome X metabólica; obesidade.

INTRODUÇÃO

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado quando este excede 5-10% do seu peso¹. Além de levar a alterações histopatológicas importantes, pode cursar com elevação de enzimas hepáticas e alteração na função hepática, podendo variar de esteatose a esteato-hepatite, fibrose e cirrose².

Embora diagnosticada mundialmente, possui variações na prevalência, chegando a cerca de 20-30% nos países ocidentais³. Nos Estados Unidos, país onde ¼ da população adulta é obesa, a doença incide em mais de ⅔ desses indivíduos e em mais de 90% dos obesos classe III⁴. Estima-se que 2-3% da população apresentem esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)³.

Aproximadamente 74 a 90% dos indivíduos que são submetidos à biópsia hepática apresentam alterações por acúmulo de triacilgliceróis^2,5. Constata-se elevada prevalência da doença (88,7%) em obesos submetidos à cirurgia bariátrica⁶, sendo a probabilidade de desenvolvimento de esteato-hepatite aumentada na obesidade classe III, com 15 a 20% desses pacientes com diagnóstico de EHNA⁷.

Recentes estudos têm mostrado aumento da prevalência e maior incidência de doença cardiovascular (DCV) em indivíduos com DHGNA. Esses estudos mostram a esteatose hepática como fator de risco independente para o desenvolvimento dessa doença^8,9.

A síndrome metabólica (SM), que inclui a associação de fatores de risco para a DCV, como resistência à insulina (RI), gordura abdominal, dislipidemia, intolerância à glicose e hipertensão, tem sido frequentemente associada a alterações hepáticas mais graves¹⁰.

OBJETIVO

Investigar a associação entre DHGNA e marcadores de função e lesão hepática com os componentes da SM, em indivíduos com obesidade classe III, atendidos em clínica particular do município do Rio de Janeiro, RJ.

MÉTODOS

Foram incluídos no estudo 144 indivíduos com obesidade classe III, de ambos os sexos, com média de idade 36,5 (11,7) anos, oriundos de uma clínica privada do município do Rio de Janeiro no período de janeiro a dezembro de 2006, representando cerca de 60% do atendimento total no ano. Gestantes, lactantes, indivíduos com outras doenças hepáticas além da DHGNA (sorologia positiva para hepatite B e C), com ingestão diária superior a 20 gramas de etanol ou em uso de medicamentos hepatotóxicos foram excluídos do estudo.

O diagnóstico da DHGNA foi realizado pelo teste de imagem ressonância magnética.

A classificação da obesidade classe III baseou-se nos critérios da OMS (1998)¹¹, que define o índice de massa corporal (IMC) maior ou igual a 40 kg/m² para diagnóstico dessa classe de obesidade. O cálculo do IMC foi realizado a partir das medidas antropométricas peso (kg) e altura (m²)¹². Realizou-se a aferição da pressão arterial e da circunferência da cintura (CC). A aferição da CC foi feita com o paciente em pé, com abdômen relaxado, braços ao lado do corpo e pés juntos, utilizando uma fita métrica não extensível. A fita envolveu o indivíduo no maior diâmetro sagital abdominal, uma vez que se trata de indivíduo com obesidade classe III e que possui abdômen em "avental"¹³.

Para avaliação bioquímica, foi obtida amostra de sangue por punção venosa, estando o indivíduo em jejum de 12 horas. Foram avaliados o perfil lipídico, a glicemia e a insulina basal. A insulina basal foi quantificada por cromatografia líquida de alta eficiência em fase reversa (FR-CLAE). Além disso, foram avaliados os marcadores de função hepática (albumina, bilirrubina total [BT] e tempo de protrombina ativado [TAP], este último descrito em segundos acima do controle) e de lesão hepática (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT] e gama glutamil transpeptidase [GGT]).

A RI foi identificada pelo índice HOMA-IR¹⁴, obtido pelo cálculo: HOMA-IR = insulinemia de jejum (mU/L) × glicemia de jejum (mmol/L)/22,5. Para a identificação da RI, foi utilizada a curva receiver operating characteristic (ROC). Para determinação do padrão ouro para aplicação na curva ROC, com subsequente identificação do valor de maior sensibilidade e especificidade da RI da presente amostra, foram utilizados os valores de referência encontrados na literatura para indivíduos adultos saudáveis^15-18, obtendo-se o valor acima de 4.0 como ponto de corte.

O diagnóstico da SM foi realizado segundo o critério do National Cholesterol Education Program III¹⁹, o qual define a SM pela presença de pelo menos três dos seguintes componentes: CC > 102 cm em homens e > 88 cm em mulheres; HDL-c < 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres; triacilgliceróis > 150 mg/dL; glicemia de jejum > 110 mg/dL e pressão arterial > 130/85 mmHg.

Os cálculos estatísticos foram realizados pelo programa SPSS na versão 13.0. A comparação das variáveis numéricas e contínuas (idade, CC, perfil lipídico, glicemia, insulina, testes de lesão e função hepática) entre os grupos com e sem DHGNA foi realizada pelo teste Mann-Whitney. Associações entre variáveis categóricas (presença ou ausência de hipertensão arterial [HAS], DHGNA, RI e SM) foram realizadas pelo teste quiquadrado (χ²). O coeficiente do contingente foi realizado para mensurar o grau de associação entre as variáveis categóricas DHGNA e SM. A curva ROC foi utilizada para identificar o valor de HOMA-IR mais acurado para diagnosticar a RI. Foi considerado o nível de significância de 5%.

O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro.

RESULTADOS

A amostra foi composta por 144 indivíduos, sendo 43 (29,4%) do sexo masculino e 101 (70,6%) do sexo feminino. A média de idade dos indivíduos foi de 36,5 (11,7) anos, variando de 19 a 64 anos.

Não houve diferença significativa entre as médias de idade (p = 0,08) e o IMC (p = 0,16) segundo o sexo. A prevalência de DHGNA no grupo estudado foi de 71%, com diagnóstico positivo em 75,0% e 69,3% de homens e mulheres, respectivamente.

Dos 144 obesos classe III estudados, 49% apresentavam SM, sendo que 81,4% dos que tinham DHGNA também apresentaram o diagnóstico da SM, mostrando significativa associação entre SM e DHGNA (p = 0,01) (Tabela 1). A Tabela 2 apresenta a análise comparativa entre os grupos com e sem diagnóstico de DHGNA. A média do HDL-c foi significativamente mais baixa nos pacientes com DHGNA. Com relação ao componente antropométrico da SM, a CC apresentou média significativamente maior nos indivíduos com diagnóstico de DHGNA. As médias das variáveis AST e ALT foram significativamente mais elevadas, além da média do TAPs ter sido significativamente mais baixa neste grupo. Considerando os marcadores de lesão e função hepática entre os indivíduos com ou sem o diagnóstico de SM, foram observadas médias significativamente mais elevadas dos marcadores de lesão ALT e GGT nos indivíduos que tinham SM (Tabela 3).

Quando aplicados testes de associação para as variáveis categóricas, o único componente do perfil lipídico que se associou com a DHGNA foi o HDL-c, que esteve abaixo do valor considerado adequado pelo NCEP-ATPIII em 83,0% dos pacientes com a doença hepática (p = 0,047; χ² = 4,13).

Analisando o índice HOMA-IR, constatou-se que 75,5% dos indivíduos apresentaram resistência insulínica segundo este parâmetro, sendo apenas 15% referentes aos indivíduos sem a doença (p < 0,001; χ² = 5,641). Além disso, observou-se média significativamente mais elevada do referido índice nos pacientes com diagnóstico de DHGNA.

Por fim, a hipertensão arterial sistêmica (HAS) também apresentou associação com a presença de DHGNA (p = 0,041; χ² = 4,195), sendo que 57% dos indivíduos apresentavam o diagnóstico da doença hepática e também eram portadores de HAS.

DISCUSSÃO

A SM foi identificada 81,4% dos indivíduos acometidos por DHGNA. Ferreira et al.²⁰ e Soler et al.²¹ corroboram essa relação, uma vez que encontraram prevalência maior de SM em indivíduos com DHGNA. O crescente reconhecimento da relação entre a DHGNA com a SM vem estimulando o interesse sobre o possível papel da referida doença hepática no risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares²².

Os critérios diagnósticos da SM que apresentaram associação com a DHGNA foram a CC, HDL-c e pressão arterial. Bitencourt et al.⁶ mostraram tendência semelhante ao avaliar as características clínicas e histológicas da DHGNA em obesos submetidos a cirurgia bariátrica, pois mais da metade dos casos apresentaram critérios diagnósticos para SM.

Diversos estudos têm mostrado que a localização da gordura corporal na região abdominal, independentemente da quantidade de gordura total do indivíduo, é fator preditor independente para o acúmulo de gordura no hepatócito e, portanto, determinante na patogênese da DHGNA^23,24. A CC é considerada mais sensível a alterações metabólicas e/ou morbimortalidade cardiovascular do que o simples aumento do peso corporal medido pelo IMC²¹.

No presente estudo, a CC apresentou média significativamente mais elevada no grupo com a doença. Essa associação é explicada pela natureza lipolítica da gordura visceral, devido a menor sensibilidade à insulina e maior concentração de β-receptores nessa região, e por sua proximidade do sistema porta²⁵. A gordura visceral é drenada diretamente no sistema porta, expondo o fígado a grandes quantidades de ácidos graxos livres, o que aumenta a síntese hepática de triglicerídeos, podendo também diminuir sua capacidade de secretá-los, causando acúmulo no hepatócito²⁶.

A importância em se monitorar a CC em indivíduos com DHGNA foi descrita no estudo de Yoo²⁷, no qual se sugeriu que esse componente pode ser utilizado na triagem da DHGNA, em adultos coreanos, por meio de valores específicos para rastreamento da doença.

A única fração lipídica e o fator diagnóstico da SM que se relacionaram à presença da doença foi o HDL-c, que apresentou média significativamente mais baixa nos indivíduos com DHGNA. Geralmente, a hipertrigliceridemia e baixos níveis de HDL-c são os distúrbios das frações lipídicas que mais se associam à presença da esteatose²⁸. Boza et al.²⁹ observaram média significativamente mais baixa de HDL-c nos indivíduos obesos classe III com DHGNA comparando com o grupo sem a doença, sendo esta a única variável da fração lipídica que teve associação com o diagnóstico da DHGNA. No estudo de Dixon et al.³⁰, que avaliou possíveis fatores preditores da DHGNA naqueles indivíduos, não se observou correlação de nenhuma fração lipídica com os estágios mais avançados da doença. Entretanto, foi observada correlação negativa fraca entre os níveis de HDL-c e o grau de esteatose simples, graduada de acordo com o comprometimento do parênquima lobular. Os autores sugerem que talvez a dislipidemia tenha maior impacto sobre a doença na obesidade classe I ou II e menor influência na classe III.

Marchesini et al.³¹, que estudaram os componentes da SM em 304 indivíduos com DHGNA, constataram que mais de 90% dos pacientes com algum grau de doença hepática possuem pelo menos um componente dessa síndrome, com aproximadamente ¹/₃ dos indivíduos possuindo todos os componentes. Além disso, observaram maior prevalência da doença nos diabéticos, que está associada a 20 a 75% dos casos. No entanto, ela parece estar mais relacionada à RI do que à hiperglicemia.

No presente estudo, observou-se associação significativa entre a RI, identificada pelo índice HOMA-IR, e a presença da DHGNA. Provavelmente pelo acúmulo de gordura na região abdominal, anormalidades metabólicas como estas são muito prevalentes nestes indivíduos²¹, o que vai de acordo com estudos que sugerem a DHGNA como componente da SM, associada à adiposidade visceral e à RI^23,32.

A RI, tanto do tecido hepático quanto do tecido adiposo, tem sido fortemente associada à DHGNA^33,34, observando-se elevação da RI conforme aumenta a gravidade da doença³⁵. Comparados com sujeitos controles, indivíduos com DHGNA possuem uma inibição da oxidação de ácidos graxos, refletida na diminuição da captação e utilização da glicose como combustível, o que sugere a possibilidade de que a RI possa ser um defeito intrínseco da doença e que a menor resposta à insulina nos adipócitos estimule a lipólise tecidual, contribuindo para o acúmulo progressivo de lipídios nos hepatócitos por um maior fluxo de ácidos graxos livres no fígado³⁶. Esses estoques de lipídios podem atingir níveis tóxicos e exacerbar a produção de espécies reativas de oxigênio no fígado, estimulando a multiplicação de macrófagos e a produção de TNF-α, que interferem também na sensibilidade insulínica³⁷. Assim, a peroxidação lipídica anormal resultará em dano hepático direto, com inflamação e até fibrose²¹.

Uma limitação do nosso estudo foi a maneira pela qual a RI foi avaliada. O clamp euglicêmico hiperinsulinêmico é o método considerado o padrão ouro para avaliação da RI, por permitir a avaliação da sensibilidade à insulina tanto no tecido hepático como nos tecidos periféricos. Entretanto, este método é pouco prático, e de alto custo para utilização em estudos de base-populacional ou mesmo na prática clínica³⁸. Até o momento, não há um método de investigação laboratorial da RI que seja capaz de preencher todos os critérios para ser universalmente aceito e utilizado: fornecimento de medidas suficientemente precisas para que seja possível comparar a RI entre indivíduos, fornecimento de medida que possa ser obtida independentemente da glicemia na qual está sendo conseguida, obtenção dos dados dentro da faixa fisiológica de ação insulínica, além de baixo custo e possibilidade de aplicação na prática clínica. O HOMA é um método simples e de baixo custo para avaliação da RI, mas possui algumas limitações. Neste modelo, a estimativa da RI é feita para a superfície corporal total, assumindo que a sensibilidade à insulina seria a mesma no fígado e nos tecidos periféricos. Há ainda críticas no que diz respeito à especificidade das técnicas para avaliação da insulina basal, o que pode ser corrigido pela utilização de metodologias específicas e padronizadas ou que não sofram influência dos níveis de pró-insulina. Questiona-se, ainda, a proporcionalidade entre a insulinemia e o grau de RI³⁹. Apesar das limitações, tem sido o método mais utilizado na avaliação da RI em estudos populacionais.

O dano hepático pode ser sinalizado por marcadores de lesão hepática AST, ALT e GGT. No presente estudo, as médias das variáveis AST e ALT, embora dentro dos valores de referência, foram significativamente mais elevadas naqueles com DHGNA. Além disso, observaramse médias mais elevadas de ALT e GGT nos indivíduos com SM. O presente estudo não avaliou a gravidade da DHGNA, o que pode justificar o fato de não ter sido encontrada diferença nas médias dos demais testes de função e lesão hepática entre indivíduos com e sem SM, além de explicar os valores médios das provas de função hepática estarem dentro da normalidade no grupo com a doença, uma vez que alterações mais graves nos testes de função e lesão hepática são observadas apenas em indivíduos com doença hepática avançada. Entretanto, dados publicados no "Third National Health and Nutrition Survey" refletem uma significativa associação entre concentrações elevadas de ALT e RI, diabetes mellitus tipo 2 e SM⁴⁰. Além disso, Koller et al.⁴¹ sugeriram que os marcadores de lesão hepática podem ser indicadores para rastreamento de indivíduos portadores de SM ou de seus componentes. No entanto, mais estudos devem ser conduzidos a fim de determinar a relação entre SM e gravidade da DHGNA.

CONCLUSÃO

No presente estudo, observou-se associação entre o diagnóstico da DHGNA e a SM. Os componentes da SM causam alterações metabólicas, como resistência insulínica e estresse oxidativo que podem contribuir para a progressão e agravamento da doença hepática. Portanto, a determinação e monitoramento desses componentes são de especial importância para o rastreamento da DHGNA.

Artigo recebido: 10/05/2011

Aceito para publicação: 19/02/2012

Conflito de interesse: Não há.

Trabalho realizado no Núcleo de Pesquisa em Micronutrientes, Instituto de Nutrição Josué de Castro, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, e na Clínica Cirúrgica Carlos Saboya, Rio de Janeiro, RJ, Brasil

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Jun 2012

Histórico

• Recebido
  10 Maio 2011
• Aceito
  19 Fev 2012