Polihidrâmnios grave como manifestação neonatal da síndrome de Bartter tipo IV

Resumo

Introdução:

a síndrome de Bartter inclui um grupo heterogéneo de tubulopatias hereditárias perdedoras de sal. Existem duas formas de apresentação clínica: clássica e neonatal, a forma mais grave. Os tipo I e II representam a maioria dos casos neonatais. Os tipos III e V são geralmente menos graves. Caracteristicamente, a síndrome de Bartter tipo IV é uma nefropatia perdedora de sal com sintomas neonatais ligeiros a graves, com um aspeto especí- fico - surdez neurossensorial. A síndrome de Bartter tipo IV é o tipo menos comum das formas recessivas da doença.

Descrição:

relatamos o primeiro caso de uma criança portuguesa, com surdez neurossensorial, poliúria, polidipsia e restrição de crescimento, nascida prematuramente devido a polihidrâmnios grave, homozigótica para a mutação G47R do gene BSND, responsável pela síndrome de Bartter tipo IV.

Discussão:

são raros os casos publicados sobre síndrome de Bartter tipo IV atribuída a esta mutação, e a maioria referem-se a diagnósticos mais tardios, com manifestações clínicas ligeiras. A fraca correlação fenótipo-genótipo combinada com a raridade desta síndrome tornam o diagnóstico pré-natal desafiante. Perante um caso de polihidrâmnios grave em um feto sem malformações aparentes, cariótipo normal e após exclusão de patologia materna, as doenças autossómicas recessivas, incluindo as tubulopatias, devem ser sempre consideradas.

Palavras-chave
Neonatal; Síndrome de Bartter; Surdez neurossensorial; Polihidrâmnios; Parto prematuro; Caso clínico

Abstract

Introduction:

Bartter’s syndrome comprises a heterogeneous group of inherited salt-losing tubulopathies. There are two forms of clinical presentation: classical and neonatal, the most severe type. Types I and II account for most of the neonatal cases. Types III and V are usually less severe. Characteristically Bartter’s syndrome type IV is a saltlosing nephropathy with mild to severe neonatal symptoms, with a specific feature - sensorineural deafness. Bartter’s syndrome type IV is the least common of all recessive types of the disease.

Description:

the first reported case of a Portuguese child with neurosensorial deafness, polyuria, polydipsia and failure to thrive, born prematurely due to severe polyhydramnios, with the G47R mutation in the BSND gene that causes Bartter’s syndrome type IV.

Discussion:

there are few published cases of BS type IV due to this mutation and those reported mostly have moderate clinical manifestations which begin later in life. The poor phenotype-genotype relationship combined with the rarity of this syndrome usually precludes an antenatal diagnosis. In the presence of a severe polyhydramnios case, with no fetal malformation detected, normal karyotype and after maternal disease exclusion, autosomal recessive diseases, including tubulopathies, should always be suspected.

Key words:
Neonatal; Bartter syndrome; Sensorineural deafness; Polyhydramnios; Premature delivery; Case report

Introdução

A síndrome de Bartter (SB) é uma tubulopatia genética, caracterizada por hipocalémia, alcalose metabólica e hiperaldosteronismo secundário com tensão arterial normal a baixa devido à perda renal de sódio. De acordo com a gravidade e a idade ao diagnóstico, a síndrome de Bartter tem sido classificada como: SB neonatal (SBNN) ou SB clássica (SBC). O início das manifestações do SBNN pode ocorrer no período intra-uterino ou neonatal, e é caracterizada por um defeito de concentração urinária, com poliúria, perda de sódio, potássio e cloro e nefrocalcinose. A SBC apresenta-se mais tardiamente e geralmente com sintomas menos graves.¹,²

Globalmente a SB é uma doença hereditária rara, com uma prevalência estimada de 1,2 casos por milhão de habitantes. Desde a primeira descrição da síndrome em 1962, a fisiopatologia da SB tem sido intensivamente estudada, e pode ser classificada com base no canal e no gene mutado que afeta a sua função. A mutação de vários genes pode resultar na SB, que é conhecida pela sua heterogeneidade genética. A síndrome de Bartter não tem cura (excepto por transplante renal). Assim, é necessário tratamento para toda a vida, o qual tem como objetivo a correção da volémia e dos desequilíbrios eletrolíticos.³

Descrição

Uma mulher primigesta de 31 anos, saudável, foi referenciada para o departamento de diagnóstico prénatal do nosso hospital por um polihidrâmnios diagnosticado às 30 semanas de uma gestação até à data sem intercorrências, resultante de um casal não consanguíneo. A ecografia realizada no nosso centro às 32 semanas revelou: estômago e bexiga bem representados, biometrias cefálicas próximo do percentil 95, diminuição dos movimentos fetais com uma postura aparentemente anormal das extremidades. À data do exame, a grávida apresentava dificuldade respiratória e contrações uterinas dolorosas. A situação clínica foi explicada ao casal, que recusou exame invasivo, tendo aceitado, contudo, realizar testes laboratoriais séricos para avaliação da função tiroideia, serologias (infeções TORCH) e prova de Coombs indireta, que não demonstraram alterações.

Na sequência de um polihidrâmnios grave (maior bolsa de líquido amniótico de 20 cm) e agravamento da sintomatologia materna, às 33 semanas de gestação a grávida foi internada para indução da maturidade pulmonar fetal com betametasona e realização de amniodrenagem (1500 mL), que foi repetida às 35 semanas (com uma drenagem adicional de 1400 mL). A analise citogenética do líquido amniótico revelou um cariótipo normal para um feto do sexo masculino (46, XY).

Às 36 semanas de gestação foi realizada uma cesariana eletiva da qual resultou um recém-nascido do sexo masculino com 2880 gramas (percentil 64) e um índice de Apgar de 8/9/9. O exame físico revelou macrocefalia, fácies peculiar (face triangular, fronte alta, assimetria palpebral, retrognatismo, orelhas proeminentes e de implantação baixa), hipotonia axial com hipertonia periférica e postura anormal das extremidades: membros superiores em extensão, desvio cubital dos punhos, mãos persistentemente fechadas com camptodactilia e pés cavus. Além disso, o recém-nascido falhou no rastreio auditivo neonatal. Ao 15º dia de vida, a criança teve alta do internamento, mantendo a vigilância em ambulatório nas consultas de neurodesenvolvimento, neuropediatria e genética. Posteriormente, a surdez neurossensorialfoi confirmada e foi colocado um implante coclear no fim do primeiro mês de vida.

Tendo em conta as anomalias descritas, surdez, hipotonia muscular e síndrome dismórfica, foi considerada a possibilidade de uma doença neuromuscular ou metabólica. O microarray era normal, o painel de genes para doenças Marfan-like também foi negativo. A infeção congénita por citomegalovírus foi excluída. Aos 7 meses de vida foi detetada uma desaceleração do crescimento, apesar do desenvolvimento psicomotor ser normal. A avaliação laboratorial realizada, incluindo função da tiróide, rastreio de doença celíaca e ácidos orgânicos não revelou alterações. O teste do suor também foi realizado: inicialmente foi positivo, mas um teste confirmatório subsequente revelou um resultado normal, assim como a elastase fecal. Nenhuma outra manifestação clínica adicional sugeria fibrose cística. Foi solicitada uma avaliação renal e a criança foi referenciada para um nefrologista pediátrico. Na consulta, os pais referiram que nos últimos meses a criança parecia ingerir maior quantidade de líquidos, acordando durante a noite com sede. Posteriormente, a poliúria (cerca de 8 mL/kg/dia) e polidipsia (ingestão de água de cerca de 2,5 L/dia) graves foram confirmadas, a gasimetria do sangue venoso revelou alcalose metabólica com hipocalémia e a ecografia renal demonstrou nefrocalcinose, tendo a Síndrome de Bartter surgido como diagnóstico mais provável. Este diagnóstico foi confirmado após realização de estudo genético no contexto de surdez neurossensorial, e que revelou homozigotia para a mutação missense no gene BSND (G47R), que causa síndrome de Bartter tipo IVa. A criança iniciou tratamento com indometacina e cloreto de potássio com uma boa resposta, incluindo diurese mais adequada, redução da percepção de polidipsia e melhoria do apetite.

Discussão

A síndrome de Bartter (SB) é uma tubulopatia perdedora de sal hipocalémica rara que afeta a reabsorção de cloreto de sódio no ramo ascendente espesso da ansa de Henle, mimetizando um diurético de ansa como a furosemida. Este defeito interfere com a concentração urinária e aumenta o aporte de sódio ao túbulo distal, levando a hipocalémia, alcalose metabólica e hiperaldosteronismo com tensões normais a baixas. A sequenciação genética, até à data, identificou 7 genes ligados à SB e síndromes BS-like (BSND, CASR, CLCNKA, CLCNKB, KCNJ1, MAGED2 e SLC12A1). A SB tipo IV pode ser causada por mutações do gene BSND (no cromossoma 1p31) que afeta a função da bartina (SB tipo IVa) ou surge devido ao compromisso combinado dos genes CLCNKa e CLCNKb por hereditariedade digénica, resultando em um fenótipo que simula aquele causado por um defeito da bartina (SB tipo IVb). A bartina atua como uma subunidade beta essencial para o funcionamento adequado dos canais de cloro ClC-Ka e ClC-Kb dependentes da voltagem, localizados na membrana basolateral dos túbulos renais, como o ramo ascendente espesso da ansa de Henle, e no epitélio secretor de potássio do ouvido interno.¹,²,⁴

Depois da identificação do gene em questão, foi possível dividir este grupo de patologias de acordo com o segmento do nefrónio envolvido, em distúrbios da ansa, distúrbios do túbulo contornado distal (TCD) e distúrbios mistos.⁵

Em relação à apresentação clínica, a SB pode ser dividida em SBC e SBNN. A SB tipo I e II correspondem à maioria dos casos de SBNN e aos mais graves. O seu início ocorre frequentemente ainda na vida intra-uterina com polihidrâmnios ou no período neonatal precoce com poliúria e depleção severa do volume, compromisso do desenvolvimento e elevada mortalidade, na ausência de tratamento. O tipo III é frequentemente conhecido como SBC e geralmente tem manifestações mais ligeiras, surgindo durante a adolescência. A SB tipo IV é designada por SBNN com surdez neurossensorial, e a sua manifestação é semelhante aos tipos I e II, com o defeito auditivo adicional. Globalmente, a SB é um distúrbio hereditário raro e a SB tipo IV é o menos comum de todos os tipos recessivos da síndrome de Bartter.¹-⁴

Quando tentamos correlacionar a classificação clássica da SB em tipo I ao tipo IV com o segmento do nefrónio afetado, das condições que afetam o TCD, tanto os distúrbios do TCD (SB tipo I e II) como os distúrbios mistos (SB tipo IV) se associam a polihidrâmnios.⁵

Reportamos um caso de um neonato nascido prematuramente devido a polihidrâmnios, homozigoto para a mutação G47R do gene BSND. Da nossa revisão da literatura, há poucos casos publicados de SB tipo IV devido à mutação do G47R do gene BSND (substituição da arginina na posição 47 pela glicina), e entre aqueles que identificamos, a maioria apresenta manifestações clínicas moderadas, que se iniciam mais tardiamente na vida.⁶-⁸ Assim, do que sabemos, este é o primeiro caso de uma mutação do BSND com manifestações pré-natais e neonatais tão graves, resultante de um casal não consanguíneo em Portugal.

Ao exame, esta criança apresentava uma fácies peculiar, semelhante àquela reportada por Miyamura et al.⁶ em 2003, caracterizada por uma face triangular, fronte proeminente, boca descaída e orelhas grandes e proeminentes. Este aspeto facial foi inicialmente descrito em um homem japonês, nascido de um casal consanguíneo, com a mesma mutação G47R, e que apresentava surdez neurossensorial, cansaço, fraqueza muscular e polidipsia. Nesse caso, o diagnóstico foi feito apenas aos 28 anos, devido a manifestações clínicas subtis, na ausência das principais características da SBNN como polihidrâmnios, prematuridade e tubulopatia perdedora de sal. O mesmo fenótipo, com fácies peculiar, surdez, vómitos recorrentes e desidratação desde as primeiras semanas de vida, associados a alcalose metabólica hipocalémica, função renal preservada e atraso do crescimento, já tinha sido descrito numa série de 20 casos em crianças Costa Riquenhas em 1997, que partilhavam um ancestral comum. A maioria destes casos tinha resultado de gestações complicadas por polihidrâmnios e partos prematuros. No grupo de crianças que foi subsequentemente submetida a estudos genéticos, Kurtz et al.⁹ identificou a mutação predominante no gene SCL12A1, conhecido por estar na origem da SB tipo I.⁴,⁶,⁹,¹⁰

Birkenhäger et al.¹¹ identificou 7 mutações diferentes no gene BSND, e já foram reportadas ainda mais variantes alélicas. Além disso, a mesma mutação pode originar diferentes fenótipos clínicos, devido à variabilidade individual dos genes que codificam canais adicionais ou que regulam a sua expressão.⁴,¹¹

Um dos aspetos mais notáveis deste caso prendese com o facto dos progenitores não apresentarem qualquer grau de parentesco entre si: a mãe era brasileira e o pai português, sem antepassados em comum, após análise das respetivas árvores genealógicas. Ao mesmo tempo, nenhum dos progenitores apresentava antecedentes familiares de surdez ou doença renal. Uma vez que o SB tipo IV tem um modo de transmissão autossómico recessivo, é essencialmente descrito em crianças nascidas de casais consanguíneos.

O polihidrâmnios afeta até 2 em 100 gestações. 40% destes casos são considerados idiopáticos na avaliação pré-natal mas, na verdade, após o nascimento, em cerca de um quarto é diagnosticada uma anomalia. Dentro das causas fetais, devemos excluir anomalias cromossómicas/genéticas, malformações (as que passam mais frequentemente despercebidas no diagnóstico pré-natal são as fístulas traqueoesofágicas, defeitos do septo cardíaco e fendas do palato), doenças metabólicas e infeções congénitas. Outras causas incluem condições maternas ou placentares (Tabela 1). As anomalias fetais são a causa mais comum de polihidrâmnios grave, enquanto as causas maternas e fatores idiopáticos estão frequentemente associados a casos mais ligeiros.¹²,¹³

Tabela 1
Etiologia do Polihidrâmnios

Condições fetais	Anomalias cromossómicas	Trissomia18 Trissomia 21 Síndrome de Turner
	Anomalias fetais	• Sistema nervoso central: anencefalia, defeitos tubo neural • Gastrointestinais: atrésia duodenal ou esofágica, fístulatraqueoesofágica, gastrosquisis, onfalocele • Músculo-esqueléticas: micrognatia, fendado palato, distrofia miotónica, artrogripose, acondroplasia, displasia tanatofórica • Respiratórias:hérnia diafragmática,malformação adenomatóide cística congénita, quilotórax • Cardíacas: defeitos septais, arritmias • Renais: tubulopatias • Hidrópsia fetal não imune ou imune • Anemia: isoimunização, infeção por parvovírus B19, hemorragia feto-materna, talassemia • Tumores fetais: teratoma, hemangioma • Síndrome de transfusão feto-fetal (gestações múltiplas)
Condições Maternas	Distúrbios metabólicos	Doença de Gaucher
	Infecções	Parvovírus B19 CItomegalovírus Toxoplasmose
	Diabetes Mellitus	Diabetes Gestacional Diabetes tipo 1 ou tipo 2 prévia
	Hipercalcemia
Condições Placentares	Corioangioma
Idiopathic

Perante um caso de polihidrâmnios grave, na ausência de malformações fetais, com cariótipo normal e após a exclusão de patologia materna, as doenças autossómicas recessivas, incluindo as tubulopatias, devem ser sempre consideradas.

O diagnóstico genético pré-natal da SB é possível através da análise mutacional de DNA a partir da cultura de amniócitos, mas apenas se a mutação já for conhecida, devido ao tempo necessário para a sequenciação genética. Contudo, se a suspeita for levantada, a análise bioquímica do líquido amniótico pode ser útil no diagnóstico da SB fetal. No nosso caso, este teste não foi realizado aquando da amniodrenagem, uma vez que nessa altura a SB ainda não constituía uma hipótese diagnóstica. Esta tubulopatia interfere com o estabelecimento de um gradiente medular intersticial hipertónico necessário para a reabsorção de água no ducto coletor, o que determina um aumento da produção de urina fetal e que, por sua vez, leva a uma diluição do componente proteico do líquido amniótico. Esta diluição não é observada nos casos de polihidrâmnios de origem não renal, como na diabetes materna, síndrome de Pierre Robin, diarreia congénita por cloreto ou na atrésia do trato digestivo. Neste caso, se a suspeita de SB tivesse sido levantada durante o período pré-natal, teria sido possível um diagnóstico mais precoce, permitindo uma abordagem otimizada, com reposição adequada do volume e eletrólitos, redução do risco de progressão para nefrocalcinose e melhoria do desenvolvimento da criança.²,¹⁴

Alguns autores defendem o uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), como a indometacina em doses baixas, a iniciar antes das 32 semanas de gestação, para inibir a produção de prostaglandinas e reduzir a taxa de produção de líquido amniótico, nos raros casos em que o diagnóstico é feito no período pré-natal. Contudo, são necessários estudos adicionais para confirmar a segurança e eficácia desta abordagem na tentativa de travar a progressão do polihidrâmnios e, consequentemente, impedir um parto pré-termo. Após as 32 semanas de gestação devido ao risco de encerramento prematuro do canal arterial, se forem usados AINEs, deve realizar-se uma avaliação ecográfica seriada para deteção de regurgitação tricúspide.¹³

Existem múltiplas proteínas envolvidas na reabsorção de sal no ramo ascendente espesso da ansa de Henle, que causam diferentes tipo de síndrome de Bartter. Por outro lado, o mesmo transportador/canal pode ser afetado por diversas mutações, e a mesma variante genética pode levar a diferentes manifestações fenotípicas. A fraca correlação fenótipogenótipo combinada com a raridade desta síndrome dificulta o diagnóstico pré-natal, que poderia permitir uma intervenção e tratamento mais precoces. Neste caso, a suspeita de SB tipo IV foi considerada e o diagnóstico foi feito devido ao polihidrâmnios grave, seguido de um parto prematuro que resultou em um neonato com poliúria, polidipsia, atraso do crescimento e surdez neurossensorial.

Referências

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Set 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  8 Nov 2020
• Aceito
  1 Mar 2021
• Preprint postado em
  31 Jan 2021