Fatores associados à enterocolite necrosante

Factors associated with necrotizing enterocolitis

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ARTIGO ORIGINAL

Fatores associados à enterocolite necrosante

Factors associated with necrotizing enterocolitis

Maria Teresa Campos Vieira^I; José Maria de Andrade Lopes^II

^IMestre em Pediatria pela Universidade Federal Fluminense. Médica do Serviço de Neonatologia do Hospital Universitário Antônio Pedro – UFF

^IIProfessor do Curso de Pós-Graduação em Saúde da Mulher e da Criança do Instituto Fernandes Figueira-IFF-FIOCRUZ, RJ. Médico do Serviço de Neonatologia do IFF-FIOCRUZ, RJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: avaliar as formas de apresentação clínica da enterocolite necrosante neonatal e os fatores associados à doença.

MÉTODOS: estudo retrospectivo dos casos de enterocolite necrosante neonatal (ECN) (n = 56) ocorridos na UTI Neonatal Lagoa, entre dezembro de 1986 e julho de 1992. O diagnóstico e estadiamento da doença seguiram o critério de Bell modificado. Foram avaliados o diagnóstico e a evolução de todos os casos. Posteriormente, foram selecionados os casos de enterocolite grau II e III (n =44) e comparados com um grupo controle (n = 44), selecionado pelo peso de nascimento (± 250g) e época de internação (± 2 semanas). Para a análise estatística, foi considerado significante p < 0,05.

RESULTADOS: dos 2.447 recém-natos internados na UTI, 56 (2,3%) evoluíram com enterocolite. O peso médio dos pacientes foi de 1.908,5 g; a idade gestacional média, de 35 semanas e um dia; a idade média do diagnóstico foi de 10,7 dias; 51 (91,1%) pacientes foram alimentados anteriormente ao diagnóstico; 18 (32,1%) necessitaram de cirurgia de urgência; em 9 (16,9%) as hemoculturas foram positivas; 10 (17,8%) pacientes faleceram. Observaram-se quatro padrões evolutivos da doença: aguda fulminante, aguda com pneumatose, insidiosa e suspeita. Comparativamente ao grupo controle, três fatores associaram-se significativamente à enterocolite: apnéia (p = 0,045), a progressão rápida da dieta (acima de 20 ml/kg/dia) (p = 0,048), e a presença de agente infeccioso (p = 0,000).

CONCLUSÕES: os fatores associados significativamente à enterocolite foram a ocorrência de apnéia, a progressão rápida da dieta e a identificação do agente infeccioso.

Palavras-chave: enterocolite, recém-nascido, fatores desencadeantes.

ABSTRACT

OBJECTIVE: to evaluate the features of clinical presentation of neonatal necrotizing enterocolitis and its associated factors.

METHODS: retrospective study of the cases of neonatal necrotizing enterocolitis (n = 56) diagnosed at Neonatal Intensive Care Unit Lagoa (NICU), between December 1986 and July 1992. Diagnosis and stages of the disease followed the modified Bell's criteria. Diagnosis and follow-up of all cases were evaluated. The cases of enterocolitis - degrees II and III (n = 44) - were subsequently selected and compared to a case-control group (n = 44), selected according to birthweight ( 250 g) and hospitalization period ( 2 weeks). The statistically significant analysis was considered as p < 0.05.

RESULTS: out of 2,447 newborns admitted to the NICU, 56 (2.3%) presented enterocolitis. Mean weight was 1908.5 g; mean gestational age was 35 weeks and 1 day; mean period for diagnosis was 10.7 days; 51 (91.1%) patients were fed before diagnosis; 18 (32.1%) needed urgent surgery; nine (16.9%) hemocultures were positive; 10 (17.8%) patients died. Four clinical standards were observed: fulminant, acute with pneumatosis, insidious and suspect. Comparatively to the case-control group, three factors were significantly associated with enterocolitis: apnea (p = 0.045), rapid increase of food intake (< 20 ml/kg/day) - (p = 0.048) and presence of infectious agent (p = 0.000).

CONCLUSIONS: significant factors associated with enterocolitis were occurrence of apnea, rapid increase of food intake and identification of the infectious agent.

Key-words: enterocolitis, newborn, predicting factors

Introdução

A enterocolite necrosante neonatal (ECN) é uma síndrome caracterizada por distensão abdominal, vômitos biliosos e hematoquezia, capaz de evoluir para peritonite, pneumoperitônio e choque. Representa a mais temida e letal emergência gastrintestinal nas unidades de tratamento intensivo neonatal, com uma taxa de mortalidade variando de 1% a 8%¹. Sua incidência é inversamente proporcional à idade gestacional, acometendo 5 a 15% dos recém-nascidos prematuros e até 7% dos recém-nascidos a termo, internados em unidades de tratamento intensivo². Pode ser considerada a doença dos sobreviventes, uma vez que ocorre com maior freqüência em pacientes que sobreviveram às várias intercorrências do período neonatal, como episódios de hipóxia e quadros infecciosos, e que já se encontravam num período de realimentação.

Em 1978, Bell e cols. propuseram um critério de classificação por estágios da doença com o objetivo de orientar as decisões terapêuticas³. Posteriormente, Kliegman e cols. modificaram este critério, incluindo sinais sistêmicos, intestinais e radiográficos^4,5.

Diversos fatores de risco para enterocolite têm sido identificados, sobretudo a partir da década de 60. A ocorrência de asfixia, prematuridade, policitemia, cateterismo umbilical, gemelaridade, distúrbios respiratórios, persistência do canal arterial, progressão rápida da dieta e a administração de leites artificiais poderiam predispor à doença^6,7.

Kliegman e cols. estudaram 123 recém-nascidos com enterocolite, abrangendo um período de 9 anos. Noventa e três por cento desses neonatos eram prematuros, e 7% a termo. Nesse estudo, foram identificados como fatores de risco a prematuridade, a realização de cateterismo umbilical, a ocorrência de distúrbio respiratório e asfixia. Em 11,4% dos casos não foi evidenciado nenhum fator de risco para a doença⁸.

Uma relação causal obrigatória entre os fatores de risco citados e a doença ainda é controversa⁹ .

Realizamos este trabalho com o objetivo de estudar as várias formas de apresentação clínica e evolutiva da enterocolite necrosante neonatal, e avaliar os fatores associados à doença.

Material e métodos

Foi realizado um estudo retrospectivo de todos os casos de enterocolite necrosante neonatal (n = 56), ocorridos no período de dezembro de 1986 a julho de 1992, na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal Lagoa, RJ, correspondendo a 2,3% das internações nesse período. Obedeceu-se ao critério de Bell modificado³ para o diagnóstico e a classificação da doença por estágios I, II e III.

Foram avaliados o diagnóstico e a evolução de todos os casos de enterocolite (n = 56). Os casos de enterocolite graus II e III (n = 44) foram selecionados e comparados com um grupo controle (n = 44), pareados pelo peso de nascimento (± 250 g) e a época de internação (± duas semanas), para a investigação dos fatores associados à doença. Não houve cálculo do tamanho amostral, utilizando-se a amostra disponível para o caso, igualando-se o número (freqüência simples) dos dois grupos. Para formarem o grupo controle, optou-se pela escolha de recém-nascidos que mais se aproximavam em relação ao peso e a época de internação do caso estudado, pareando-se caso a caso.

Foram excluídos do estudo todos os recém-nascidos com evidências clínicas e radiológicas de malformações gastrintestinais.

As variáveis da história materna consideradas incluíram idade materna, rotura prematura de membrana amniótica e presença de infecção na gestante, diagnosticada através da ocorrência de febre e de alterações laboratoriais, como leucocitose com neutrofilia e urinocultura positiva.

Os parâmetros neonatais estudados foram Apgar de 1º e 5º minutos, sexo, peso de nascimento, idade gestacional (utilizando-se o método de Ballard modificado¹⁰), correlação do peso de nascimento com a idade gestacional (avaliados pela curva de Lubchenco et al.¹¹), presença de policitemia (definida pela presença do hematócrito venoso acima de 65%¹²), realização de cateterismo umbilical, soroferese, ocorrência de distúrbios respiratórios, uso de suporte ventilatório, cardiopatias congênitas, história alimentar (época de início da dieta, forma de progressão, considerando-se aumentos rápidos no volume da dieta acima de 20 ml/kg/dia, tipo de alimento), evolução clínica e radiológica da doença, isolamento de agente infeccioso em culturas (sangue, fezes, urina, liquor e líquido peritoneal), realização de cirurgia (indicação, local do intestino mais acometido), tempo de internação, evolução para a alta ou o óbito, e peso da alta.

Os resultados obtidos foram analisados procedendo-se o teste t de Student para a comparação de médias aritméticas, o teste de Wilcoxon para variáveis de distribuição não normal, e o teste do qui-quadrado para a comparação de proporções entre os grupos.

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal Fluminense.

Resultados

Os dados demográficos da população estudada (n = 56) são apresentados na Tabela 1.

A idade média do diagnóstico de ECN foi de 10,7 dias ±17,74, sendo de 12,3 dias ±12,62 nos prematuros, e de 9,2 dias ±12,62 nos recém-nascidos a termo. Os sinais e sintomas mais freqüentes foram distensão abdominal (n = 51, 91%), hematoquezia (n = 33, 58,9%), resíduo gástrico (n = 33, 58,9%) e letargia (n = 25, 44,6%). Treze recém-nascidos evoluíram para choque hipovolêmico ou séptico. A análise dos aspectos radiológicos evidenciou distensão abdominal em 45 pacientes (80,3%), pneumatose intestinal em 13 (23,2%), pneumoperitônio em 13 (23,2%) e ar no sistema porta em sete casos (12,5%). Em relação ao estadiamento da doença, 12 recém-nascidos (21,4%) apresentaram enterocolite grau I, 18 neonatos (32,1%) evoluíram para o grau II, e 26 (46,4%) para o grau III.

Das 177 hemoculturas colhidas, 30 (16,9%) foram positivas. Os microorganismos isolados com mais freqüência foram Klebsiella sp em 6, Staphylococcus epidermidis em 5, e Staphylococcus aureus em 4 casos. Dos 7 pacientes que realizaram cultura de líquido peritoneal, houve crescimento bacteriano em todos os casos, com predomínio de Klebsiella sp em 3 culturas.

Vinte e quatro (44,5%) das 54 coproculturas realizadas mostraram positividade, com predomínio de Klebsiella sp em 10 (18,5%), seguido de Escherichia coli em oito (14,8%) e de Staphylococcus sp em seis (11,1%) casos. Todas as urinoculturas foram negativas. Duas das 47 culturas de liquor foram positivas (4,2%).

Dezoito recém-nascidos (32,1%) foram submetidos à cirurgia de urgência, 13 por pneumoperitônio. O local mais acometido foi o intestino delgado (10 casos). Dois pacientes foram reoperados para correção de estenose do cólon, decorrente da enterocolite.

O tempo médio de internação foi de 34,2 dias ± 24,47.

Faleceram 10 recém-nascidos: três no período pós-operatório, três portadores de cardiopatia congênita (dois com PCA e um com hipoplasia de ventrículo esquerdo) e quatro pacientes com distúrbios respiratórios (dois com membrana hialina, um com taquipnéia transitória, e um com pneumonia).

Foram evidenciados quatro padrões evolutivos da enterocolite necrosante neonatal:

– forma aguda fulminante, com rápida progressão para o choque e o óbito (n = 10);

– forma aguda com pneumatose extensa em recém-nascidos a termo (n = 13);

– forma insidiosa, acometendo principalmente prematuros (n = 21);

– forma restrita à suspeição (n = 12).

Na análise comparativa dos 44 recém-nascidos com enterocolite grau II e III com os 44 recém-nascidos do grupo controle, não mostraram diferenças estatísticamente significativas os seguintes parâmetros: idade materna, rotura prematura da membrana amniótica, infecção materna, Apgar de 1º e 5º minutos, sexo, peso de nascimento, idade gestacional, número de recém-nascidos PIG, policitemia, cateterismo umbilical, presença de PCA, idade média de introdução da dieta, uso de leite materno exclusivo e o tempo de internação (Tabela 2).

Os recém-nascidos que desenvolveram ECN apresentaram significativamente mais apnéia (p = 0,045) e receberam de forma estatisticamente significativa menos suporte ventilatório do que os neonatos do grupo controle (p = 0,006) (Tabela 3).

Vinte e dois recém-nascidos (50%) com enterocolite e 13 (29,5%) do grupo controle foram alimentados sob regime de progressão rápida da dieta. Esta diferença foi significativa (p = 0,048).

Os exames de ultra-sonografia transfontanela estavam alterados em nove recém-nascidos (20,4%) com enterocolite, e em apenas cinco (11,3%) neonatos do grupo controle (p = 0,042).

Das 138 hemoculturas colhidas no grupo de pacientes com enterocolite, 24 (17,4%) foram positivas. No grupo controle, das 78 hemoculturas realizadas, apenas 5 (6,4%) mostraram crescimento bacteriano (p = 0,000). Não houve predominância significativa de nenhum microorganismo, comparando-se os grupos (p = 0,788). No grupo com enterocolite, foram isolados com mais freqüência o Staphylococcus sp e a Klebsiella sp.

A maior positividade ocorreu nas coproculturas: 36 (68%) das 54 coproculturas realizadas no grupo com enterocolite foram positivas, em comparação com 14 (29,8%) das 47 colhidas no grupo controle (p = 0,000). Também não houve predominância significativa de nenhum microorganismo na comparação entre os dois grupos (p = 0,948). Em ambos os grupos, Klebsiella sp foi o agente bacteriano mais isolado.

Os pacientes com enterocolite tiveram uma taxa de mortalidade superior em relação ao grupo controle, oito e dois casos, respectivamente (p = 0,023).

Discussão

A enterocolite necrosante neonatal apresenta altas taxas de morbimortalidade, com graves complicações decorrentes da extensa necrose intestinal. Nos Estados Unidos, em torno de 1.500 a 2.000 recém-nascidos/ano com enterocolite evoluem para o óbito¹³. Em 1967, Toulakian et al. relataram taxas de mortalidade em torno de 70%¹⁴. Atualmente, as taxas de sobrevida situam-se acima de 80% nos Estados Unidos e em alguns países europeus^1,2,15. A morbidade, porém, permanece elevada, com a ocorrência de graves seqüelas gastrintestinais, como a síndrome do intestino curto¹⁶. No nosso estudo, a incidência da enterocolite (2,3%) foi semelhante à relatada nos Estados Unidos, e no Canadá, em torno de 1-8%^1,2,8. A taxa de mortalidade foi de 17,8%, similar às taxas relatadas em outros países^1,2,15.

A identificação dos fatores associados ao desenvolvimento de ECN é de fundamental importância para o planejamento de medidas de prevenção.

Na pesquisa que realizamos, nenhum dado da história materna se associou significativamente com a maior incidência da enterocolite.

Com relação aos índices de Apgar, não foram observadas diferenças significativas entre o grupo com enterocolite e o grupo controle. Hackett e cols. demonstraram que episódios de hipóxia fetal crônica, inaparentes ao nascimento, associaram-se, posteriormente, à enterocolite ¹⁷. Na amostra estudada, os exames de ultra-sonografia transfontanela foram mais alterados nos recém-natos com enterocolite em relação ao grupo controle, refletindo provavelmente, maior ocorrência de agressões de natureza isquêmica nesses pacientes.

A policitemia tem sido considerada um fator predisponente à enterocolite. Estudos experimentais realizados por Leake et al. demonstraram diminuição do fluxo sanguíneo mesentérico, maior tendência à hemorragia e necrose intestinal em animais policitêmicos⁶. Se as lesões intestinais eram determinadas pela hiperviscosidade ou pelas variações de volume intravascular durante a soroferese, permanece controverso. Em nossa amostra, nem a policitemia, nem a associação desta com o cateterismo umbilical e a soroferese foram fatores de risco para a doença.

Episódios de apnéia ocorreram de forma significativamente mais freqüente no grupo com enterocolite em relação ao grupo controle (34% versus 13,6%, p = 0,045). Por outro lado, o grupo controle recebeu suporte ventilatório em maior número de casos em comparação com o grupo com enterocolite (84% versus 54,5%, p = 0,006). Esses dados sugerem que episódios repetidos de apnéia e hipóxia podem não ter sido valorizados o suficiente, para serem corrigidos de forma eficaz no grupo de pacientes com enterocolite, deixando esses recém-natos à mercê de suas conseqüências. Santulli e cols. e, posteriormente, Mace e cols. demonstraram que somente múltiplos e repetidos episódios de hipóxia seriam capazes de determinar necrose intestinal^18,19. Dessa forma, em recém-natos, especial atenção deve ser atribuída à ocorrência de apnéia, como sendo um fator associado à enterocolite necrosante neonatal.

Em função da instabilidade hemodinâmica e das baixas taxas de saturação de oxigênio, ocasionando hipóxia tecidual, as cardiopatias congênitas têm sido descritas como fatores de risco para enterocolite neonatal. Na amostra estudada, a ocorrência de PCA foi igual em ambos os grupos, não sendo um fator predisponenete à doença. Da mesma forma, não o foram as demais cardiopatias encontradas.

No presente estudo, 51 (91,1%) dos 56 pacientes que desenvolveram ECN foram alimentados previamente ao aparecimento da doença. O sintoma mais freqüente foi distensão abdominal (91,1%). Existem, porém, relatos de enterocolite em pacientes que nunca receberam dieta. Marchildon e cols. estudaram 139 recém-nascidos com enterocolite. Quatorze deles não haviam sido alimentados. Esses pacientes, no entanto, eram extremamente prematuros e asfixiados. Nos casos cirúrgicos, foram demonstradas lesões de natureza isquêmica, com acometimento principal do jejuno²⁰.

Alguns autores têm sugerido um efeito protetor do leite materno contra a enterocolite, através da veiculação de imunoglobulinas²¹. A doença, entretanto, já foi descrita em crianças alimentadas com leite materno exclusivo²². Richter e cols. demonstraram que o uso oral de imunoglobulinas (IgG) não foi capaz de proteger os recém-natos da enterocolite²³. Em nosso estudo, não observamos diferenças significativas da alimentação com leite materno exclusivo em ambos os grupos. O leite materno não demonstrou um efeito protetor contra a doença.

Mckeown e cols. demonstraram que aumentos diários no volume da dieta acima de 20 ml/kg/dia aumentavam significativamente o risco de enterocolite ²⁴. Em contraposição a essas observações, Raysis e cols. observaram que progressões diárias rápidas da dieta não aumentavam a incidência da doença ²⁵. Em nossa série, 22 recém-natos (50%) com enterocolite e 13 (29,5%) do grupo controle receberam aumentos rápidos no volume diário da dieta. Essa diferença foi estatisticamente significativa para o desencadeamento da doença (p = 0,048). Ao contrário, a idade média de introdução da dieta não foi um fator significativo. Assim sendo, devem ser evitadas progressões diárias acima de 20ml/kg/dia no volume da dieta de recém-nascidos, com o intuito de não colocá-los sob um risco maior de desenvolver enterocolite.

Em nossa série, 17,4% das hemoculturas dos pacientes com enterocolite foram positivas, em comparação com 6,4% do grupo controle (p = 0,000). Os microorganismos isolados não obrigatoriamente seriam os agentes primários da doença. Qualquer fator que provoque a perda da integridade da mucosa intestinal pode determinar bacteriemia. Também as coproculturas foram mais positivas nos pacientes com enterocolite (68% versus 29,8%) – p = 0,000. O microorganismo isolado com maior freqüência, em ambos os grupos, foi Klebsiella sp.

Embora a colonização bacteriana intestinal por microorganismos potencialmente patogênicos pareça ser um pré-requisito à ocorrência de enterocolite, não existem evidências de nenhuma bactéria específica associada à doença¹⁵. Entre os mecanismos bacterianos de lesão intestinal, encontramos a ação das endotoxinas sobre macrófagos com a liberação do fator de necrose tumoral (FNT), e o estímulo à produção do fator de ativação plaquetária (FAP), além da fermentação intraluminal de lactose, com aumento de H2 e isquemia relativa da mucosa²⁶. Caplan e cols. demonstraram que endotoxinas bacterianas aumentariam a produção do fator de ativação plaquetária, resultando em vasoconstrição, isquemia e necrose intestinal, de forma idêntica ao que ocorre na enterocolite²⁷.

Recentemente, Rabinowitz e cols. demonstraram aumento dos níveis de FAP-LL com o agravamento da enterocolite²⁸.

Foram observados 13 casos de pneumoperitônio (23,2%), exigindo intervenções cirúrgicas de urgência. Recentemente, através de análises imunohistoquímicas, evidenciou-se um aumento significativo dos níveis de ciclooxigenase -COX-2- nos segmentos intestinais ressecados de recém-nascidos que evoluíram com pneumoperitônio. A ativação da COX-2 é induzida pelo FAP e representa um importante mediador, ao nível molecular, de lesão inflamatória intestinal, na enterocolite²⁹.

Em conclusão, observamos, em nosso estudo, que os aspectos clínicos encontrados com maior freqüência foram distensão abdominal, em 91% dos casos, e hematoquezia, em 58,9% dos pacientes. Foram evidenciadas quatro formas de evolução clínica da ECN, uma forma restrita à suspeição (n = 12, 21,4%), uma forma fulminante com choque e óbito (n= 10, 17,8%), uma forma aguda com a presença de pneumatose extensa em recém-natos a termo (n = 13, 23,2%) e o predomínio de uma forma insidiosa, acometendo principalmente os recém-nascidos prematuros (n = 21, 37,5%). Foram fatores associados à enterocolite necrosante neonatal a ocorrência de apnéia (p = 0,045), a progressão rápida da dieta (acima de 20 ml/kg/dia) (p = 0,048), e a identificação do agente infeccioso (p = 0,000).

Agradecimentos

Agradecimentos especiais à Profa. Dra. Maria Inês Menescal Fabrício e ao Prof. Dr. Marcelo Luiz Campos Vieira, pela inestimável ajuda na revisão e na elaboração gráfica deste trabalho.

Artigo submetido em 19.09.02, aceito em 10.01.03.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  31 Out 2003
• Data do Fascículo
  Abr 2003

Histórico

• Aceito
  10 Jan 2003
• Recebido
  19 Set 2002