RIX4414 (Rotarix™): uma vacina contra o rotavírus humano com vírus vivo atenuadoEDITORIAIS
RIX4414 (Rotarix ™): uma vacina contra o rotavírus humano com vírus vivo atenuado
David I. Bernstein
MD, MA. Professor of Pediatrics, Albert Sabin Education Center, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, USA
Os rotavírus são reconhecidos como a causa mais importante de gastroenterite infantil grave no mundo todo. Em uma escala global, estima-se que os rotavírus sejam responsáveis por mais de 600.000 mortes todo ano1,2. Por essas razões, os rotavírus têm sido priorizados como alvo de desenvolvimento de uma vacina3. A inclusão de uma vacina efetiva contra o rotavírus no calendário de imunização dos lactentes nos países industrializados poderia reduzir as taxas de hospitalização decorrentes de desidratação por diarréia em crianças pequenas em 40 a 60%4. Mais importante é ressaltar que o uso de tal vacina em escala mundial poderia reduzir em aproximadamente 10 a 20% o número total de mortes causadas pela diarréia1,4.
A transmissão dos rotavírus ocorre através da via fecal oral, sendo um mecanismo altamente eficiente de exposição universal que ignora diferenças em práticas culturais regionais e nacionais. Os sintomas associados à rotavirose são tipicamente diarréia e vômito acompanhados de febre, náusea, anorexia, cãibras e mal-estar, que podem ser leves ou de curta duração ou produzir desidratação grave5,6. A doença grave ocorre principalmente em crianças pequenas, mais comumente naquelas com idades entre 6 e 24 meses. Aproximadamente 90% das crianças nos países desenvolvidos e em desenvolvimento são acometidas de uma infecção por rotavírus até os 3 anos de idade5.
Os esforços iniciais para o desenvolvimento de uma vacina contra o rotavírus concentraram-se principalmente no uso de uma única cepa animal para criar uma vacina oral viva atenuada que conferisse proteção contra a doença grave. Uma vez que os resultados da eficácia foram inconsistentes, essas tentativas foram modificadas a fim de incluir vacinas com rearranjo humano e animal com múltiplos componentes, onde um dos genes animais que codificava uma proteína de neutralização foi substituído pelo gene do rotavírus humano. Essas vacinas incluíram a RotashieldTM, uma vacina tetravalente com rearranjo símio e humano e a RotateqTM, uma vacina pentavalente com rearranjo bovino e humano. A RotashieldTM foi licenciada nos EUA por um curto período de tempo antes de ser associada à intussuscepção7,8. A RotateqTM foi licenciada recentemente depois que um teste abrangente de segurança e eficácia revelou que não havia nenhuma associação à intussuscepção9,10. Uma abordagem menos comum em relação ao desenvolvimento de vacinas contra o rotavírus foi o uso de cepas humanas atenuadas.
A vacina RIX4414 avaliada no artigo de Araujo et al.11 foi desenvolvida com uma cepa de rotavírus isolada em Cincinnati, Ohio, EUA (cepa 89-12) a partir de uma criança doente infectada pelo rotavírus em 1989. Observou-se que a infecção natural com a cepa de rotavírus semelhante à 89-12 induzia a produção de anticorpos neutralizantes contra os quatro principais sorotipos do rotavírus e conferia proteção contra rotaviroses subseqüentes, mesmo quando a infecção inicial era assintomática12. Reconhecendo que pode haver vantagens no desenvolvimento de uma vacina a partir de uma cepa humana em vez de uma cepa animal, foram usadas várias passagens de cultura celular para atenuar a cepa 89-12.
O isolado 89-12 foi submetido a 26 passagens em células primárias e depois a sete passagens em linhagens de células com passagem seriada.13 A vacina foi então avaliada em testes de fase 1 em adultos, em seguida em crianças com rotavirose prévia e só depois em lactentes13. A vacina pareceu ser segura e então os testes de eficácia prosseguiram. Em um estudo inicial duplo-cego randomizado controlado com placebo, duas doses orais de 89-12 (1x105 UFP/mL) mostraram-se seguras embora tenha ocorrido uma febrícula em 19% dos vacinados14. A eficácia foi de 89% contra qualquer rotavirose e de 100% contra casos muito graves e infecções que necessitassem de cuidados médicos. O acompanhamento das crianças continuou durante o segundo ano, revelando uma eficácia de 76% contra qualquer rotavirose e permanecendo em 100% contra os casos muito graves e infecções que necessitassem de intervenção médica15.
O desenvolvimento da vacina ainda empregou clonagem por diluição limitante da cepa 89-12 em células Vero e passagem contínua da cepa. Isso resultou em uma vacina chamada RIX4414. Essa vacina foi então formulada como um preparo liofilizado a ser administrado em duas doses após reconstituição com um tampão de carbonato de cálcio líquido produzido pela GlaxoSmithKline. Vários estudos de segurança e eficácia revelaram que a vacina era segura e não produzia febre baixa como observada com a cepa 89-1216.
No seu excelente artigo, Araujo et al. relatam os resultados obtidos em Belém do Pará, Brasil, em um estudo de eficácia da RIX4414 (agora licenciada como RotarixTM, GlaxoSmithKline) realizado no Brasil, México e Venezuela. Esses resultados confirmam e reforçam relatos anteriores sobre essa vacina. Vale mencionar que o acompanhamento detalhado desses lactentes mostra que a vacina é segura e não causou febre, vômitos ou diarréia em comparação ao grupo que recebeu as vacinas de rotina sem a vacina contra o rotavírus. Mais evidências da segurança dessa vacina são mostradas no estudo abrangente publicado no New England Journal of Medicine17. Esse estudo com mais de 60.000 lactentes demonstrou que essa vacina não foi associada à intussuscepção. Assim, diferentemente da vacina contra o rotavírus anteriormente licenciada nos EUA, a RotashieldTM (Wyeth Ayerst) RIX4414 não foi associada à intussuscepção imediatamente após a vacina ou em qualquer outro momento.
A imunogenicidade da vacina também foi avaliada no relato em questão e mostra que a vacina induziu a produção de anticorpos IgA em aproximadamente 40% dos vacinados após uma dose e em 70% após duas doses da vacina. Isso é um pouco mais baixo do que observado anteriormente, mas de acordo com os autores, é compatível com a baixa imunogenicidade às vezes observada nas vacinas orais em outros países em desenvolvimento. É importante notar que a vacina não interferiu na rotina vacinal das crianças, demonstrando que pode ser administrada como parte do calendário de imunização.
O artigo de Araujo et al. também descreve a eficácia dessa vacina contra todos os casos de gastroenterite causada por rotavírus, mas especialmente contra casos graves e também aqueles que requerem hospitalização. As duas doses mais altas da vacina conferiram 53,9 a 81,5% de proteção contra casos graves e 81,2 a 93,0% de proteção contra hospitalização devido à gastroenterite causada por rotavírus. Isso se compara à eficácia observada em um estudo abrangente realizado na América Latina e Finlândia17 com uma dose semelhante à dose mais alta usada no estudo descrito.
Talvez o achado mais importante relatado por Araujo et al. tenha sido a eficácia contra as cepas G9 do rotavírus. Existe, há tempos, um debate acerca da proteção heterotípica contra o rotavírus e acerca da proteção conferida pela cepa G1 contida na vacina contra outras cepas de rotavírus. Essa pergunta é claramente respondida nesse estudo e no ensaio maior17.
O capsídeo do rotavírus contém VP7 (também conhecida como proteína G) e VP4 (também conhecida como proteína P). Os anticorpos contra essas duas proteínas, e apenas contra essas duas proteínas, são capazes de neutralizar o vírus in vitro. Existem pelo menos 14 tipos de VP7, cinco deles comuns em doenças humanas (G1-4 e G9), além de outros três (G12, G8 e G5) que foram descobertos recentemente. Os vírus G1 são detectados com maior freqüência. Há pelo menos 25 tipos de VP4 e três deles são encontrados em humanos (P [8], P [4] e P [6]). As combinações mais comuns de VP7 e VP4 são G1P[8], G3P[8], G4P[8], G9P[8] G9P[6] e G2P[4]. A proteção heteróloga verdadeira seria contra um vírus que difere em termos dessas duas proteínas. A proteção conferida pela cepa G1P[8] encontrada na RotarixTM contra uma infecção causada pela G2P[6] seria um exemplo de proteção heteróloga, enquanto que a proteção da G1P[8] contra G3P[8], G4P[8] e G9 P[8] não é considerada verdadeiramente heteróloga porque compartilham a proteína VP4. Assim, a proteção contra a G9 relatada aqui pode ter originado dos anticorpos induzidos pela vacina VP4 P[8] contra outras cepas P[8], por exemplo, a G9P[8].
Em resumo, o estudo descrito nesta revista corrobora a segurança e eficácia da RIX 4414 (RotarixTM) quando administrada juntamente com outras vacinas infantis de rotina. A vacina continua a ser avaliada em áreas menos desenvolvidas do mundo, onde ela é mais necessária.
Referências
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Datas de Publicação
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Publicação nesta coleção
02 Jul 2007 -
Data do Fascículo
Jun 2007
