Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Determinación de las substancias reativas al ácido tiobarbitúrico como indicador de la peroxidación lipídica en ratones tratados con sevoflurano

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Sevoflurane is a fluorinated ether with low blood solubility and biotransformed by an oxidative enzymatic liver system involving cytochrome P450 2E1. Lipid peroxidation occurs during ethers biotransformation process under action of cytochrome P450, a possible mechanism for liver and kidney toxicity promoted by such compounds. This study aimed at determining the levels of substances reactive to thiobarbituric acid (TBARS), as an index for lipid peroxidation in sevoflurane-treated rats, previously treated or not with isoniazid, enzymatic inducer of cytochrome P450 2E1. METHODS: Forty two male Wistar rats were randomly distributed in 4 groups receiving respectively: G1 - 1 L.min-1/60 minutes of 100% oxygen for 5 consecutive days; G2 - 4% sevoflurane in 1 L.min-1/60 minutes of 100% oxygen for 5 consecutive days; G3 - intraperitoneal isoniazid (50 mg.kg-1/day) for 4 consecutive days and then treated as G1; G4 - intraperitoneal isoniazid (50 mg.kg-1/day) for 4 consecutive days and then treated as G2. Animals were sacrificed 12 hours after the last treatment, plasma was collected for TBARS analysis and the liver left lobe and both kidneys were removed for histological evaluation. RESULTS: Results have shown increased TBARS levels in G3 and G4, with mild increase in G2. Histological evaluation has revealed focal liver necrosis in rats pretreated with isoniazid (G3). CONCLUSION: Sevoflurane has promoted lipid peroxidation only when associated to isoniazid.

ANESTHETICS; ANESTHETICS; ANIMAL; DRUGS; METABOLISM

ARTIGO CIENTÍFICO

Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano^*

Determinación de las substancias reativas al ácido tiobarbitúrico como indicador de la peroxidación lipídica en ratones tratados con sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra^I; Adriana Augusto Rezende^II; Sara Jane Rodrigues^III; Maria das Graças Almeida^II

IAnestesiologista do Hospital Universitário Onofre Lopes da UFRN

^IIProfessor Doutor do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas do Centro de Ciências da Saúde da UFRN

^IIIProfessor Mestre do Departamento de Anatomia Patológica do Centro de Ciências da Saúde da UFRN

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O sevoflurano é um éter fluorado de baixa solubilidade sangüínea e sua biotransformação ocorre por meio do sistema enzimático hepático oxidativo que envolve o citocromo P450 2E1. A peroxidação lipídica ocorre durante o processo de biotransformação dos éteres sob ação do citocromo P450, um dos possíveis mecanismos de toxicidade hepática e renal promovida por esses compostos. O objetivo deste estudo foi determinar os níveis de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (SRAT), como indicador da peroxidação lipídica, em ratos que receberam sevoflurano, previamente tratados ou não com isoniazida, indutor enzimático do citocromo P450 2E1.

MÉTODO: Foram utilizados 42 animais, distribuídos aleatoriamente em 4 grupos que receberam respectivamente: G1 - oxigênio a 100% 1 l.min^-1/60 minutos por 5 dias consecutivos; G2 - sevoflurano a 4% em oxigênio a 100%, 1 l.min^-1/60 minutos por 5 dias consecutivos; G3 - isoniazida (50 mg.kg^-1.dia) por via intraperitoneal durante 4 dias consecutivos, em seguida foi tratado como o G1, no G4 - isoniazida 50 mg.kg^-1.dia por via intraperitoneal durante 4 dias consecutivos, sendo tratado, posteriormente, como o G2. Após 12 horas do último tratamento, sacrificaram-se os animais e foi coletado o plasma para a análise das SRAT, sendo removido o lobo esquerdo do fígado e os rins para exame histológico.

RESULTADOS: Os resultados mostraram aumento nas taxas de SRAT no G3 e G4, com elevação discreta em G2. O estudo histológico revelou necrose focal no fígado de ratos pré-tratados com isoniazida (G3).

CONCLUSÕES: O sevoflurano promoveu peroxidação lipídica apenas quando associado à isoniazida.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Volátil: sevoflurano; ANIMAL: rato; DROGAS: isoniazida; METABOLISMO: peroxidação lipídica

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: El sevoflurano es un éter fluorado de baja solubilidad sanguínea y su biotransformación ocurre por medio del sistema enzimático hepático oxidativo que envuelve el citocromo P450 2E1. La peroxidación lipídica ocurre durante el proceso de biotransformación dos éteres sobre la acción del citocromo P450, uno de los posibles mecanismos de toxicidad hepática y renal promovida por eses compuestos. El objetivo de este estudio fue determinar los niveles de substancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (SRAT), como indicador de la peroxidación lipídica, en ratones que recibieron sevoflurano, previamente tratados o no con isoniazida, inductora enzimática del citocromo P450 2E1.

MÉTODO: Los animales fueron distribuidos aleatoriamente en 4 grupos que recibieron respectivamente: G1 - oxígeno a 100% 1 l.min^-1/60 minutos por 5 días consecutivos; G2 - sevoflurano a 4% en oxígeno a 100%, 1 l.min^-1/60 minutos por 5 días consecutivos; G3 - isoniazida (50 mg.kg^-1.dia) por vía intraperitoneal durante 4 días consecutivos, en seguida fue tratado como el G1, en G4 - isoniazida 50 mg.kg^-1.dia por vía intraperitoneal durante 4 días consecutivos, siendo tratado, posteriormente, como el G2. Después de 12 horas del último tratamiento, se sacrificaran los animales y fue colectado el plasma para la análisis de las SRAT, siendo removido el lóbulo izquierdo del hígado y de los riñones para examen histológico.

RESULTADOS: Los resultados mostraron aumento en las tasas de SRAT en el G3 y G4, con elevación discreta en G2. El estudio histológico reveló necrosis focal en el hígado de ratones pre-tratados con isoniazida (G3).

CONCLUSIONES: El sevoflurano promovió peroxidación lipídica apenas cuando asociado a la isoniazida.

INTRODUÇÃO

A peroxidação de ácidos graxos insaturados nas membranas lipídicas é um processo conhecido como peroxidação lipídica. Este processo promove grave alteração da membrana celular, causando perda da fluidez, alteração da função secretora e dos gradientes iônicos transmembrana. Além disso, tem sido observada perda da seletividade na troca iônica, com liberação do conteúdo de organelas, levando à formação de produtos citotóxicos até a morte celular ¹.

Trabalhos recentes têm correlacionado a toxicidade hepática e renal, provocada por anestésicos como o hidrocarboneto halogenado halotano ² e éteres como o isoflurano ³, ao ataque aos ácidos graxos polinsaturados, presentes nas membranas plasmáticas, pelas espécies reativas do oxigênio produzidas durante a biotransformação desses agentes, indicando ser esse um dos possíveis mecanismos responsáveis pelas lesões teciduais.

O sevoflurano (CH₂F-O-CH(CF₃)₂; fluorometil 2,2,2-trifluoro-1-[trifluorometil] etil éter) é um agente anestésico inalatório halogenado com flúor, apresentando baixa solubilidade sangüínea, o que justifica sua larga utilização em anestesia pediátrica e ambulatorial (indução e despertar rápidos) ^4,5. Sua biotransformação, catalisada principalmente pelo citocromo P450 2E1, é predominantemente hepática e pequena (2% a 5%), com a produção do flúor inorgânico e do flúor orgânico: hexafluoroisopropanol (HFIP) ⁶. Entretanto, o flúor inorgânico é capaz de produzir peroxidação lipídica em diversos tecidos como fígado, encéfalo e intestino de ratos ⁷.

No fígado, monoxigenases, como a isoforma P450 2E1, possuem alta atividade de NADPH-oxidase através da qual espécies reativas do oxigênio são produzidas, como o ânion superóxido (O₂^•-) e o peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e, conseqüentemente, podem induzir à peroxidação lipídica potencialmente lesiva ⁸.

Considerando-se que não há registros de estudos a respeito da lipoperoxidação após múltiplas exposições ao sevoflurano, o presente trabalho tem como objetivo avaliar a peroxidação lipídica em plasma de ratos Wistar tratados com sevoflurano e submetidos à indução enzimática do citocromo P450 2E1 com isoniazida.

MÉTODO

Após a aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal, 42 ratos machos Wistar pesando em média 280 g e com idade de 90 dias, compuseram os grupos do trabalho. Os animais receberam água e alimentos ad libitum e foram submetidos ao ciclo claro/escuro de 12 horas no biotério do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN). Os ratos foram anestesiados em uma câmara de vidro de 3.200 cm³ usando-se fluxo de oxigênio a 100% de 1 l.min^-1 e um vaporizador calibrado HB44 (Abott, Madison, WI - EUA). Após 1 hora de exposição, variável de acordo com o grupo, os ratos receberam oxigênio a 100% com fluxo de 1 l.min^-1 até recuperarem o reflexo postural, quando então foram colocados em suas gaiolas. Os animais foram distribuídos em quatro grupos: G1, grupo controle, que recebeu oxigênio a 100%, com um fluxo de 1 l.min^-1 por 60 minutos, durante cinco dias consecutivos. O G2 recebeu sevoflurano a 4% (1,8 CAM/h) em oxigênio a 100% com fluxo de 1 l.min^-1 por 60 minutos, durante cinco dias consecutivos. Os animais do G3 receberam injeção intraperitoneal de isoniazida, (50 mg.kg^-1) por dia, durante quatro dias consecutivos; em seguida, foram tratados com oxigênio a 100% sob fluxo de 1 l.min^-1, por 60 minutos, durante cinco dias consecutivos. O G4 recebeu isoniazida (50 mg.kg^-1) por via intraperitoneal durante quatro dias seguido do tratamento com sevoflurano a 4% em oxigênio a 100% sob fluxo de 1 l.min^-1, por 60 minutos, durante cinco dias consecutivos. Após 12 horas da última exposição, os ratos foram sacrificados por deslocamento cervical e submetidos à laparotomia para coleta de sangue da veia porta e extração dos rins e do lobo esquerdo do fígado.

O sangue heparinizado foi centrifugado 1100 x g a 4 ºC por 10 minutos e o plasma separado foi utilizado para determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (SRAT), por meio da determinação colorimétrica do produto da reação entre o ácido tiobarbitúrico e o malonildialdeído, produzido durante a quebra de lipídios peroxidados. Após a coleta do sangue, o plasma foi separado e submetido à reação com ácido tiobarbitúrico 0,86% (TBA). Fez-se a leitura da absorbância a 535 nm e calculou-se a concentração de SRAT ⁹, considerando-se um coeficiente de extinção molar e = 0,156 µM^-1.cm^-1. Os valores foram expressos em nmol.l^-1.

Os espécimes de fígado e de rim foram fixados em formol a 10% e conduzidos ao laboratório de Anatomia Patológica da UFRN onde o mesmo patologista realizava a análise das lâminas e desconhecia os grupos a que pertenciam os espécimes. As amostras de tecido foram embebidas em parafina, cortadas com 4 µm de espessura e coradas pela hematoxilina-eosina (HE) e pelo tricrômico de Masson. Os cortes foram então codificados e as modificações patológicas, examinadas através da microscopia ótica.

A comparação entre todos os grupos foi realizada pela Análise de Variância seguida da aplicação do teste U de Mann-Whitney para comparação entre dois grupos, com significância de p < 0,05.

RESULADOS

A concentração de SRAT no plasma dos ratos do grupo controle e dos ratos tratados com sevoflurano e submetidos ou não a pré-tratamento com isoniazida (INH) é mostrada na tabela I.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 5: 640-649

Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

Os ratos tratados com oxigênio e sevoflurano apresentaram elevação nas taxas de SRAT, embora não significativa quando comparada ao G1, tratado apenas com oxigênio. Já os animais tratados apenas com isoniazida - G3 apresentaram aumento na concentração de SRAT quando comparados ao grupo de animais tratados apenas com oxigênio - G1, contudo estatisticamente não significativo. Entretanto, os animais pré-tratados com isoniazida seguido do tratamento com sevoflurano - G4 apresentaram aumento significativo em relação ao G1 (p < 0,055) e um aumento de aproximadamente 30% em relação ao G2. Estes resultados sugerem que, embora o sevoflurano cause elevação nas taxas de SRAT, apenas na presença da isoniazida foi observado um percentual significativo desse aumento indicando assim a presença ativa do processo de peroxidação lipídica.

Os cortes histológicos (Figura 1, Figura 2, Figura 3 e Figura 4) mostraram para o grupo de animais tratados com sevoflurano - G2, congestão em sinusóides e na veia hepática e nos animais pré-tratados com isoniazida - G3 necrose hepática focal e infiltrado linfocitário. Nos cortes de fígado dos animais que foram tratados com oxigênio - G1 e nos animais pré-tratados com isoniazida e tratados com sevoflurano - G4 não foram encontradas anormalidades histológicas.

Revista Brasileira de Anestesiologia, 2004; 54: 5: 640-649

Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

O exame histológico dos cortes de rins (Figura 5, Figura 6, Figura 7 e Figura 8) dos grupos G2, G3 e G4 mostrou congestão glomerular. Nos animais tratados com oxigênio - G1 não houve anormalidades histológicas.

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Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

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Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

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Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

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Determinação das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico como indicador da

peroxidação lipídica em ratos tratados com sevoflurano

Francisco José Lucena Bezerra; Adriana Augusto Rezende; Sara Jane Rodrigues; Maria das Graças Almeida

DISCUSSÃO

Durante os experimentos realizados, observou-se que o modelo de animais tratados com sevoflurano a 4% apresentou elevação dos níveis de SRAT, embora esse aumento não tenha sido estatisticamente significativo. Entretanto, esse aumento foi significativo na presença da isoniazida, um indutor enzimático do citocromo P450 2E1, o que permite sugerir ser o pré-tratamento com a isoniazida o responsável pelo aumento da peroxidação lipídica observada entre os diferentes grupos; o sevoflurano poderá também causar peroxidação lipídica de maneira significativa, apenas quando usado na presença da isoniazida (Tabela I).

O sevoflurano pode desencadear lipoperoxidação ¹⁰, possivelmente através de seus metabólitos, como o flúor inorgânico, uma vez que este mostrou ser capaz de induzir a peroxidação lipídica em diversos tecidos, como fígado, encéfalo e intestino de ratos ⁷, provavelmente por agir na compartimentalização do ferro ¹¹.

Também tem sido relatado que a isoforma P450 2E1, catalisadora da biotransformação do sevoflurano e reconhecida pela produção de espécies reativas do oxigênio, como o ânion superóxido (O₂^•-), e peróxido de hidrogênio (H₂O₂) ¹², e o radical hidroxil (OH^•) é capaz de desencadear a peroxidação lipídica especialmente na presença de metais de transição ^8,13. Portanto, além da ação direta do flúor, a peroxidação lipídica observada nos ratos do grupo G4, pode ter sido causada pelo aumento na atividade do citocromo P450 2E1 induzida pela isoniazida.

Em contrapartida, Wang e col. ¹⁴, utilizando coração isolado de ratos tratados com sevoflurano 1,5 CAM, submetidos à isquemia e reperfusão, encontraram diminuição dos níveis de peroxidação lipídica em relação ao grupo controle. Segundo Allaouchiche e col. ¹⁵ o sevoflurano produz menos estresse oxidativo local e sistêmico em porcos quando comparado com o desflurano e sugere a possibilidade do mesmo ter alguma ação antioxidante.

Vale ressaltar que em relação ao hidrocarboneto halotano, existem estudos que tentam relacionar a sua toxicidade hepática à peroxidação lipídica ¹⁶. Além dos agentes citados, o halogenado enflurano também tem sido relacionado como agente indutor da peroxidação lipídica ¹⁷. Mais recentemente, estudos procuram demonstrar a possível atividade antioxidante de outros agentes anestésicos como o propofol, midazolam, cetamina e vecurônio ^18,19.

O fato de nenhum dos animais do grupo G4 ter apresentado necrose hepática pode estar relacionado à inibição enzimática na via de biotransformação da isoniazida, promovida pelo sevoflurano ou por algum de seus produtos de biotransformação como o flúor ou HFIP, como também ao fato de que este halogenado é capaz de manter a oferta de oxigênio aos tecidos, mesmo em situações em que o fluxo sangüíneo hepático possa estar diminuído ²⁰.

A acetilisoniazida, o primeiro metabólito formado pela isoniazida, sofre hidrólise enzimática para formar ácido isonicotínico e acetilidrazina ²¹. A acetilisoniazida e a acetilidrazina são capazes de produzir necrose hepática em ratos de forma dose-dependente ²². O sevoflurano ou seus produtos de biotransformação poderiam estar inibindo a conversão da isoniazida à acetilisoniazida? Ou ainda, estariam eles contribuindo para o aumento na formação de ácido isonicotínico, que não é hepatotóxico, a partir da acetilisoniazida, ao invés de acetilidrazina? A verificação da concentração desses compostos nesse grupo de animais poderia ajudar a esclarecer estas hipóteses em estudos futuros. A isoniazida é um indutor enzimático específico do citocromo P450 2E1 capaz de aumentar, temporariamente, a toxicidade tecidual por meio do aumento na formação dos produtos derivados da biotransformação do fármaco utilizado. Teoricamente, ao aumentar a sua biotransformação aumenta a formação de seus bioprodutos realçando-lhes os efeitos adversos. No caso do sevoflurano, a isoniazida foi utilizada como indutor enzimático porque ela aumenta a taxa de desfluoração do sevoflurano de 0,5 a 4 vezes, de maneira dose e tempo-dependente ²³.

Apenas nos animais do grupo G3 foi observada a presença de necrose focal e infiltrado inflamatório, indicando maior potencial hepatotóxico da isoniazida, ao contrário do grupo G4 onde o sevoflurano parece ter exercido um efeito protetor sobre a capacidade da isoniazida em produzir necrose hepática (Figura 3). Segundo a literatura a isoniazida é capaz de produzir necrose hepática de maneira dose/tempo dependente ^24,25.

Em relação à arquitetura renal, foi observada apenas congestão vascular presente em todos os grupos estudados. Não foram observados sinais patológicos clássicos de nefropatia por flúor, como picnose, cariorrexis, regeneração e dilatação dos túbulos renais ou mesmo hipereosinofilia, em nenhum dos grupos estudados após exposição aguda com lapso de tempo de 5h. Esse resultado está de acordo com a literatura que descreve exposição de ratos ao sevoflurano a 1,5% sem o uso de cal sodada durante 15 horas e nenhuma evidência histológica de lesão renal ²⁶.

Os resultados do presente trabalho contribuem com evidências de que o uso do sevoflurano em pacientes que fazem uso do tuberculostático isoniazida como medicamento ou em uso a longo prazo de álcool, ambos indutores do citocromo P450 2E1, pode levar à instalação do estresse oxidativo, uma vez que a defesa antioxidante não seria capaz de combater as substâncias pró-oxidantes geradas em maior proporção. Além disso, essa exposição, tornando-se prolongada ou repetitiva, poderia promover lesões eritrocitárias com conseqüentes complicações vasculares. Segundo Yesilkaya e col. ²⁷ alterações na capacidade de deformação eritrocitária podem resultar em problemas na perfusão tecidual e levar a complicações vasculares durante o período pós-anestésico. A peroxidação lipídica em eritrócitos também tem sido associada à diminuição da vida útil das hemácias e a estados hemolíticos ²⁸.

Deve, ainda ser considerado o uso do sevoflurano associado à isoniazida no caso de indivíduos portadores de deficiência da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), que não conseguem ter produção satisfatória de NADPH, podendo se tornar mais susceptíveis a lesões peroxidativas do que indivíduos normais, sobretudo nas hemácias ²⁹. O NADPH é produzido no ciclo das pentoses pela G6PD e utilizado como doador do hidrogênio para restabelecer a atividade de enzimas antioxidantes presentes nos eritrócitos, como a glutationa e a catalase, que impedem o ataque das espécies reativas do oxigênio aos constituintes biológicos, como membranas plasmáticas, evitando lesões em sua estrutura.

Já é notória a maior segurança metabólica do sevoflurano no homem em relação ao rato, em função do maior teor de ß-liases presentes nos rins daqueles roedores ³⁰. Provavelmente, o uso isolado ou em anestesia balanceada, continua a ser seguro, pois a utilização do sevoflurano não induziu peroxidação lipídica significativa nos animais tratados apenas com esse agente anestésico.

Apresentado em 09 de setembro de 2003

Aceito para publicação em 05 de março de 2004

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Recebido do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Natal, RN

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2004
• Data do Fascículo
  Out 2004

Histórico

• Recebido
  09 Set 2003
• Aceito
  05 Mar 2004