Imunologia do transtorno bipolar

Immunology of bipolar disorder

ARTIGO DE REVISÃO

Imunologia do transtorno bipolar

Immunology of bipolar disorder

Izabela Guimarães Barbosa^I; Rodrigo Barreto Huguet^II; Fernando Silva Neves^III; Moisés Evandro Bauer^IV; Antônio Lúcio Teixeira^I

^IUniversidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Faculdade de Medicina, Departamento de Clínica Médica

^IIServiço de Psiquiatria do Hospital Governador Israel Pinheiro do Instituto dos Servidores do Estado de Minas Gerais (Ipsemg), Belo Horizonte, MG

^IIIUniversidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Faculdade de Medicina, Departamento de Saúde Mental

^IVPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), Instituto de Pesquisas Biomédicas, Laboratório de Imunologia Celular e Molecular

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Pesquisas recentes têm implicado fatores imunes na patogênese de diversos transtornos neuropsiquiátricos. O objetivo do presente trabalho é revisar os trabalhos que investigaram a associação entre transtorno bipolar e alterações em parâmetros imunes.

MÉTODOS: Artigos que incluíam as palavras-chave: "bipolar disorder", "mania", "immunology", "cytokines", "chemokines", "interleukins", "interferon" e "tumor necrosis factor" foram selecionados em uma revisão sistemática da literatura. As bases de dados avaliadas foram MedLine e Scopus, entre os anos de 1980 e 2008.

RESULTADOS: Foram identificados 28 trabalhos que estudaram alterações imunes em pacientes com transtorno bipolar. Seis artigos investigaram genes relacionados à resposta imune; cinco, autoanticorpos; quatro, populações leucocitárias; 13, citocinas e/ou moléculas relacionadas à resposta imune e seis, leucócitos de pacientes in vitro.

CONCLUSÕES: Embora haja evidências na literatura correlacionando o transtorno bipolar a alterações imunes, os dados não são conclusivos. O transtorno bipolar parece estar associado a níveis mais elevados de autoanticorpos circulantes, assim como à tendência à ativação imune com produção de citocinas pró-inflamatórias e redução de parâmetros anti-inflamatórios.

Palavras-chave: Transtorno bipolar, imunologia, citocinas, quimiocinas, interleucinas, interferon e fator de necrose tumoral-a.

ABSTRACT

OBJECTIVE: Emerging research has implicated immune factors in the pathogenesis of a variety of neuropsychiatric disorders. The objective of the present paper is to review the studies that investigated the association between bipolar disorder and immune parameters.

METHODS: Papers that included the keywords "bipolar to disorder", "mania", "immunology", "cytokines", "chemokines", "interleukins", "interferon" and "tumor necrosis factor" were selected in a systematic review of the literature. The evaluated databases were MedLine and Scopus in the period between 1980 and 2008.

RESULTS: Twenty eight works were found. Six studies investigated immune response-related genes; five, auto-antibodies; four, leukocyte population; 13, cytokines and/or immune-related molecules; six, leukocytes in vitro.

CONCLUSIONS: Although there is evidence in the literature correlating affective disorders with immune parameters, the results are still inconclusive. Bipolar disorder seems to be associated with increased levels of auto-antibodies as well as with a trend for increased immune activation with production of pro-inflammatory cytokines and reduction of the anti-inflammatory parameters.

Keywords: Bipolar disorder, immunology, cytokines, chemokines, interleukins, interferon and tumor necrosis factor-a.

INTRODUÇÃO

O transtorno bipolar (TB) caracteriza-se clinicamente pela alternância entre estados de humor depressivo e de humor maníaco (tipo I) ou hipomaníaco (tipo II). O TB tipo I tem prevalência de cerca de 1% da população¹, enquanto o TB tipo II afeta cerca de 5% da população².

As alterações de humor ocorrem em cerca de dois terços do tempo de vida do paciente, conferindo grande morbidade e impacto socioeconômico associados à doença³. Cerca de 50% a 70% dos pacientes cursam com algum tipo de comorbidade psiquiátrica⁴, enquanto cerca de 50% dos pacientes apresentam comorbidade clínica⁵.

A fisiopatologia do TB é ainda pouco compreendida. Reconhece-se a relevância da contribuição genética, sendo descrita herdabilidade de até 85%⁶. Entre os genes candidatos, destacam-se aqueles relacionados a sistemas de neurotransmissores, sobretudo serotonina (SLC6A4 e TPH2), dopamina (DRD4 e SLC6A3) e glutamato (DAOA e DTNBP1), e de crescimento neuronal (BDNF)^7,8. Contudo, os modelos focados em um único neurotransmissor não conseguem explicar a heterogeneidade da apresentação e do curso clínico do transtorno, sugerindo que a inter-relação entre múltiplos sistemas poderia estar comprometida nesses pacientes.

Mais recentemente, vem sendo estudado o papel das alterações do sistema imune, principalmente citocinas, na patogênese de transtornos psiquiátricos, como depressão maior^9-11, transtorno obsessivo-compulsivo¹² e esquizofrenia^13,14. Citocinas são peptídeos produzidos e liberados por células imunes com potencial para interferir no metabolismo de sistemas de neurotransmissores, nas atividades neuroendócrina e neuronal, na regulação do crescimento e da proliferação das células da glia¹⁵. O objetivo do presente trabalho é revisar os trabalhos que investigaram possíveis alterações imunes no TB.

MÉTODOS

A partir das bases de dados MedLine e Scopus, foram buscados artigos em língua inglesa, espanhola, portuguesa e francesa, publicados no período de 1990 e outubro de 2008, com as seguintes palavras-chave: "bipolar disorder", "mania", "immunology", "cytokines", "chemokines", "interleukines", "interferon" e "tumor necrosis factor".

RESULTADOS

Foram identificados 28 trabalhos que estudaram alterações imunes em TB. Seis estudos investigaram genes relacionados à resposta imune em pacientes bipolares (Tabela 1).

Cinco estudos avaliaram autoanticorpos no TB (Tabela 2). Quatro deles mensuraram anticorpos antitireoidianos e apenas um observou elevação desses autoanticorpos em pacientes bipolares. Hornig et al.²³ investigaram, além de anticorpos antitireoidianos, anticorpos antinucleares (ANA), antidsDNA e anticardiolipina, não encontrando diferenças em relação a controles. O estudo de Padmos et al.²⁶ avaliou a expressão de anticorpos ligados à gastrite crônica autoimune (H/K-ATPase) e diabetes mellitus tipo I (GAD 65), encontrando maior expressão destes em pacientes bipolares.

Treze estudos avaliaram citocinas e/ou moléculas relacionadas à resposta imune em soro ou plasma de pacientes (Tabela 3). Quatro trabalhos realizaram dosagens séricas e/ou plasmática de TNF-α enquanto três evidenciaram elevação nos níveis séricos em relação aos controles^33-35. Seis estudos investigaram os níveis circulantes de interleucina (IL)-6 e três mostraram alterações em relação a controles assintomáticos^27,34,35. Somente um estudo avaliou dosagem sérica de IL-8 em pacientes em fases de mania e depressão, encontrando níveis mais elevados em relação a controles³³. Um estudo avaliou dosagens plasmáticas de TGF-1β em pacientes bipolares e observou que pacientes em fases de mania, sem o uso de medicamentos há pelo menos 4 semanas, evidenciavam elevações nos níveis plasmáticos em relação aos controles e que, após atingirem a eutimia e em uso de medicamentos, os níveis plasmáticos não diferiam dos controles³². Resultados conflitantes podem ser observados em relação a dosagens séricas e/ou plasmáticas das citocinas IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 e interferon gama (IFNγ).

Em relação a receptores solúveis de citocinas, cinco trabalhos avaliaram os níveis de receptores solúveis de IL-2. Três encontraram níveis elevados em pacientes bipolares em quadros de mania^27,29,31. Quatro estudos investigaram níveis de receptores solúveis de IL-6 e somente um observou alteração em relação aos controles²⁷.

Quatro trabalhos estudaram diferentes populações leucocitárias no TB; dois encontraram alterações em relação a controles (Tabela 4). Um estudou observou diferenças em parâmetros celulares entre o estado de mania e o estado misto³⁸.

Seis estudos avaliaram as células mononucleares de sangue periférico isolados de pacientes bipolares in vitro (Tabela 5). Na ausência de estímulos, as células de pacientes não apresentaram alterações nos níveis de IL-1, IL-2, IL-6, IL-10 e INFg em relação aos controles, independentemente da medicação ou fase da doença^40,43. Seis estudos avaliaram os meios de culturas de células sob estimulação. Dados discordantes têm sido evidenciados em relação à produção de IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, INFγ.

DISCUSSÃO

Trata-se do primeiro estudo sistemático de alterações imunes no TB. Em conjunto, os resultados sugerem que os pacientes bipolares, independentemente da fase da doença, têm alterações em diferentes parâmetros estudados.

Os pacientes bipolares tenderam a apresentar maiores níveis de autoanticorpos circulantes com provável associação com doenças autoimunes. Em relação às citocinas, os pacientes bipolares parecem exibir um perfil pró-inflamatório, independentemente da fase da doença, com diminuição de citocinas e/ou moléculas anti-inflamatórias. Há trabalhos que sugerem que quadros de mania estejam marcados por perfil ainda mais pró-inflamatório. Cabe ressaltar que perfil anti-inflamatório in vivo e in vitro é observado classicamente em pacientes com quadros de depressão unipolar¹¹.

As alterações imunológicas em pacientes bipolares parecem ser evidenciadas também em seus familiares. Hillegers et al.⁴⁴ realizaram um estudo longitudinal com 140 filhos de pais com o diagnóstico de TB. No momento da entrada no estudo, os filhos tinham idade entre 12 e 21 anos e foram acompanhados por 55 meses e avaliados por 3 vezes durante esse período. Foram observadas elevações nos níveis de anticorpos antiTPO (tiroperoxidase) em filhos de pacientes bipolares, principalmente no sexo feminino. Os jovens que apresentavam elevações nos níveis de antiTPO não mostravam aumento na frequência de transtornos de humor ou demais transtornos psiquiátricos até o momento da avaliação. Padmos et al.²¹ realizaram um estudo em monócitos de pacientes com o diagnóstico de TB e seus filhos e encontraram expressão alterada de RNA mensageiros de genes relacionados a inflamação, tráfego celular, sobrevivência e via mitógeno-proteína-cinase ativada. Os filhos de pacientes bipolares, que exibiam algum transtorno de humor durante a pesquisa, apresentavam maior expressão desses genes em comparação aos filhos não afetados.

Embora haja evidências na literatura correlacionando o TB a alterações imunológicas, os dados são ainda inconsistentes. Vários fatores provavelmente contribuem para a indefinição acerca do envolvimento de fatores imunes no TB, como o volume limitado de pesquisas realizadas, especialmente investigando pacientes bipolares nas três fases da doença, o que poderia demonstrar um perfil imunológico distinto em cada uma delas, e o pequeno número de pacientes incluídos nos estudos. Outro possível fator limitante seria a ausência de informação sobre as comorbidades clínicas e psiquiátricas dos pacientes que poderiam interferir em parâmetros imunes como, por exemplo, diabetes mellitus⁴⁵, doenças coronarianas⁴⁶, obesidade⁴⁷, tabagismo⁴⁸, esclerose múltipla⁴⁹ e transtorno obsessivo-compulsivo¹². Dessa forma, os próximos estudos deverão ser mais criteriosos no recrutamento das populações com TB.

Uma grande discussão tem sido enfocada no papel da interferência da medicação nos fatores imunes. Segundo revisão da literatura, os estudos que avaliaram esses fatores antes do uso de medicamentos não apresentaram, em sua maioria, alterações dos parâmetros imunes, sugerindo que as alterações imunológicas seriam intrínsecas ao TB^{27,28,30-32,39,40-42}. Entretanto, Padmos et al.²¹ demonstraram que o uso de lítio, carbamazepina, valproato de sódio e antipsicóticos poderia ser responsável pela indução de uma menor expressão de alguns genes (PDE4B, IL-1B, IL6, TNF, TNFAIP3, PTGS2, PTX3, CCL20, CXCL2, BCL2A1 e DUSP2). Além disso, Rapaport et al.²⁸ apontaram uma possível interferência do uso de lítio na dosagem sérica dos receptores solúveis de IL-2 e IL-6 ao avaliarem pacientes bipolares cicladores rápidos em eutimia, comparando-os a controles saudáveis. Os pesquisadores observaram que os pacientes cicladores rápidos apresentavam uma tendência a níveis mais altos de receptores solúveis de IL-2 e IL-6, quando comparados a controles livres de medicação. Após a introdução de lítio, os níveis de receptores solúveis em pacientes bipolares diminuíam, enquanto aumentavam nos controles medicados com lítio. Rapaport e Manji⁵⁰ avaliaram o papel do lítio na produção in vitro de citocinas por leucócitos de pacientes bipolares sem comorbidades clínicas ou psiquiátricas. Observaram que o lítio induzia aumento na produção de IL-4 e IL-10 e diminuição nas citocinas pró-inflamatórias IL-6 e INFγ. Mais recentemente, foi confirmado que o tratamento com lítio in vivo ou in vitro restaurava o perfil de produção de IL-1β e IL-6 dos pacientes com TB⁴³. Dessa maneira, os próximos estudos deverão controlar o uso dos estabilizadores do humor nas análises das citocinas.

CONCLUSÃO

Embora haja crescentes evidências na literatura correlacionando o TB a alterações imunes, os dados não são ainda conclusivos. Os pacientes bipolares tendem a exibir níveis mais elevados de autoanticorpos circulantes e perfil pró-inflamatório de citocinas, independentemente da fase da doença ou do uso de medicação, quando comparados a controles saudáveis. Isso que poderia sugerir a participação de mecanismos imunes e/ou inflamatórios na fisiopatologia do TB. Seguindo essa linha de evidência, é interessante destacar recentes estudos investigando drogas anti-inflamatórias como nova estratégia terapêutica para pacientes bipolares⁵¹.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem o financiamento dos projetos de pesquisa em psiconeuroimunologia recebido da Rede Instituto Brasileiro de Neurociência (IBN-Net, MCT/Finep).

Recebido em 1/12/2008

Aprovado em 26/1/2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Jun 2009
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  26 Jan 2009
• Recebido
  01 Dez 2008