Rosiglitazona e lesão vascular em coelhos hipercolesterolêmicos: avaliação da formação neointimal

Resumos

BACKGROUND: Rosiglitazone has been the focus of extensive discussion. OBJECTIVE: To evaluate the effects of rosiglitazone on iliac arteries, both at the injury site and the contralateral artery, of hypercholesterolemic rabbits undergoing balloon catheter injury. METHODS: White male rabbits were fed a hypercholesterolemic diet by oral gavage for 6 weeks and divided into two groups as follows: rosiglitazone group (14 rabbits treated with rosiglitazone during 6 weeks) and the control group (18 rabbits without rosiglitazone). Animals underwent balloon catheter injury of the right iliac artery on the 14th day. RESULTS: In the contralateral iliac artery, there was no significant difference in the intima/media layer area ratio (IMR) between the control and rosiglitazone groups. Rosiglitazone did not reduce the probability of type I, II, or III lesions (72.73% vs 92.31%; p=0.30) and type IV or V lesions (27.27% vs 7.69%; p=0.30). As for the homolateral iliac artery, the intimal area was significantly lower in the rosiglitazone group, as compared to the control group (p = 0.024). The luminal layer area was higher in the rosiglitazone group vs. the control group (p < 0.0001). There was a significant reduction of 65% in the IMR in the rosiglitazone group vs the control group (p = 0.021). None of the histological criteria for type I-V atherosclerotic lesions (American Heart Association) were found in the homolateral iliac artery. CONCLUSION: These findings demonstrate that rosiglitazone given for 6 weeks prevents atherogenesis at the injury site, but not in a vessel distant from the injury site.

Rosiglitazone; rabbits; hypercholesterolemia; atherosclerosis

FUNDAMENTO: El uso de rosiglitazona ha estado siendo el objeto de extensas discusiones. OBJETIVO: Evaluar los efectos de la rosiglitazona en las arterias ilíacas, en el local de la injuria y en la arteria contralateral, de conejos hipercolesterolémicos sometidos a la lesión por catéter-balón. MÉTODOS: Conejos blancos machos recibieron una dieta hipercolesterolémica a través de gavage oral por 6 semanas y se los dividieron en 2 grupos: grupo rosiglitazona (GR - 14 conejos tratados con rosiglitazona por 6 semanas) y grupo control (GC - 18 conejos sin rosiglitazona). Los animales se sometieron a lesión por catéter-balón en la arteria ilíaca derecha en el 14º día. RESULTADOS: En la arteria ilíaca contralateral, no hubo diferencia significativa en la razón entre las áreas íntima y media (RIM) entre los grupos GR y GC. La rosiglitazona no redujo la probabilidad de lesiones tipo I, II ó III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) y lesiones tipo IV ó V (27,27% vs 7,69%; p=0,30). En la arteria ilíaca homolateral, el área intima era significantemente menor en el GR cuando comparado al GC (p = 0,024). El área luminal era mayor en el GR cuando comparado al GC (p < 0,0001). Hubo una reducción significante del 65% en la IMR en el GR cuando comparado al GC (p = 0,021). Ningún de los criterios histológicos para lesiones ateroscleróticas tipos I a V (American Heart Association) se encontraron en la arteria ilíaca homolateral. CONCLUSIÓN: Estos hallazgos demuestran que la administración de rosiglitazona por 6 semanas impide la aterogénesis en el local de la lesión, pero no en un vaso distante del sitio de la lesión.

Rosiglitazona; conejos; hipercolesterolemia; aterosclerosis

ARTIGOS ORIGINAIS

ANATOMIA PATOLÓGICA

Rosiglitazona e lesão vascular em coelhos hipercolesterolêmicos: avaliação da formação neointimal

Alexandre Alessi; Olímpio Ribeiro França Neto; Camila Prim; Ruy Fernando Kuenzer Caetano da Silva; Lucia de Noronha; Paulo Roberto Slud Brofman; Liz Andréa Villela Baroncini; Dalton Bertolim Précoma

Pontificia Universidade Católica do Paraná, Curitiba, PR - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O uso da rosiglitazona tem sido o objeto de extensas discussões.

OBJETIVO: Avaliar os efeitos da rosiglitazona nas artérias ilíacas, no local da injúria e na artéria contralateral, de coelhos hipercolesterolêmicos submetidos à lesão por cateter-balão.

MÉTODOS: Coelhos brancos machos receberam uma dieta hipercolesterolêmica através de gavagem oral por 6 semanas e foram divididos em 2 grupos: grupo rosiglitazona (GR - 14 coelhos tratados com rosiglitazona por 6 semanas) e grupo controle (GC - 18 coelhos sem rosiglitazona). Os animais foram submetidos a lesão por cateter-balão na artéria ilíaca direita no 14º dia.

RESULTADOS: Na artéria ilíaca contralateral, não houve diferença significante na razão entre as áreas intimal e medial (RIM) entre os grupos GR e GC. A rosiglitazona não reduziu a probabilidade de lesões tipo I, II ou III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) e lesões tipo IV ou V (27,27% vs 7,69%; p=0,30). Na artéria ilíaca homolateral, a área intimal era significantemente menor no GR quando comparado ao GC (p = 0,024). A área luminal era maior no GR quando comparado ao GC (p < 0,0001). Houve uma redução significante de 65% na IMR no GR quando comparado ao GC (p = 0,021). Nenhum dos critérios histológicos para lesões ateroscleróticas tipos I a V (American Heart Association) foram encontrados na artéria ilíaca homolateral.

CONCLUSÃO: Esses achados demonstram que a administração de rosiglitazona por 6 semanas impede a aterogênese no local da lesão, mas não em um vaso distante do sítio da lesão.

Palavras-chave: Rosiglitazona, coelhos, hipercolesterolemia, aterosclerose/prevenção & controle.

Introdução

Os receptores ativados por proliferadores de peroxissoma gama (PPARγ), principalmente a rosiglitazona (RGZ), tem sido objeto de extensas discussões em publicações recentes^1-6. Há aparentes aumentos no risco de infarto do miocárdio e morte relacionada a eventos cardiovasculares associados com o uso de RGZ cujos mecanismos são incertos^1,3,5. Dessa forma, um melhor entendimento de todos os mecanismos implicados no metabolismo da RGZ é essencial. Alterações sistêmicas e locais do leito vascular após lesão por cateter-balão tem sido amplamente descritas na literatura^7,8. Há relatos de que a lesão vascular pode causar alterações em tecidos saudáveis em locais distantes do sítio da lesão. O presente estudo foi conduzido para analisar os efeitos da RGZ na formação neointimal local e na artéria ilíaca contralateral não lesionada em coelhos hipercolesterolêmicos.

Métodos

Animais

Trinta e dois coelhos brancos machos (Nova Zelândia), pesando 2,474 ± 0,348 kg, foram utilizados neste experimento. Os animais foram manuseados em concordância com o Guia de Princípios no Cuidado e Uso de Animais. A aprovação do protocolo foi obtida do Comitê de Pesquisa Animal da Pontifícia Universidade Católica (PUC). Durante os primeiros 14 dias, os animais receberam uma dieta hipercolesterolêmica (1% colesterol-Sigma-Aldrich^®). Subsequentemente, eles receberam uma dieta com 0.5% de colesterol até o sacrifício dos animais (42 dias). Os animais foram divididos em 2 grupos: grupo controle (GC), que consistia em 18 coelhos sem RGZ e o grupo rosiglitazona (GR), que consistia em 14 coelhos tratados com RGZ durante todo o experimento (42 dias). A RGZ foi administrada por gavagem oral (3 mg/kg de peso corporal/dia).

Lesão vascular

Os coelhos foram submetidos à lesão por cateter balão (20 x 3 mm/5 atm/5 min.) na artéria ilíaca direita no 14º dia do experimento. A anestesia foi induzida com cetamina (Vetanarcol^®-König - 3,5 mg/kg) e xilazina intramuscular (Coopazine^®-Coopers - 5 mg/kg). Após o procedimento, os animais receberam analgésicos intramusculares por 3 dias (25 mg/dia de flunixin - Banamine^®-Schering-Plough) e antibióticos intramusculares por 4 dias (100 mg/dia de oxitetraciclina - TormicinaP^® - Toruga). Os coelhos foram sacrificados através de uma dose letal de barbitúricos no dia 42 e a aorta e a artéria ilíaca de cada animal foram removidas para análise imunohistoquímica e histológica.

Histopatologia quantitativa

A análise histológica foi realizada por um patologista experiente (LN), "cegado" para o tratamento com RGZ. As análises foram realizadas microscopicamente em conjunto com o software Image Pro-plus^® 4.5 (Media Cybernetics Inc., Silver Spring, MD, EUA). Os parâmetros histomorfométricos foram obtidos pelo cálculo da razão entre as áreas intimal e medial (a área da camada intimal dividida pela área da camada medial) - IMR - de acordo com o método descrito por Phillips e cols.⁹. A quantificação do colágeno total foi feita através do método de polarização por Sirius red¹⁰. As lesões ateroscleróticas foram analisadas e classificadas de acordo com Stary e cols.^11-13.

Imunohistoquímica

A preparação de tecidos e técnicas imunohistológicas foram realizadas de acordo com as instruções do fabricante incluídas nos kits (Dako Corporation, Carpinteria, CA, EUA). Os cortes foram corados para macrófagos usando anticorpo monoclonal primário RAM-11(Dako^®, Carpinteria, CA, EUA), e para actina alfa de músculo liso com o anticorpo policlonal primário HHF-35 (Dako^®, Carpinteria, CA, EUA). Para as comparações imunohistoquímicas qualitativas de macrófagos e presença de células musculares lisas na área intimal, os cortes foram computados e registrados como porcentagens de animais com células em ambas as artérias ilíacas. Para as comparações imunohistoquímicas quantitativas de conteúdo de macrófagos ou células musculares lisas na área intimal, os cortes foram computados e registrados como porcentagens de células na íntima.

Análise química do sangue

As amostras de sangue foram obtidas no primeiro dia do experimento, imediatamente antes da lesão por cateter balão e também imediatamente antes do sacrifício através de punção cardíaca. A avaliação clínica-laboratorial incluiu glicemia de jejum, colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidade colesterol (HDL-C) e triglicérides (TGC). As medidas foram obtidas através de um sistema automatizado (Abbott Architect ci8200; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EUA).

Análise estatística

O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no estudo de Zhao-hui e cols.¹⁴. A principal variável de interesse foi considerada como sendo a razão entre as áreas intimal e medial. Para detectar uma diferença mínima de 0,15 entre as médias dos grupos, com um nível de significância de 5% e poder de teste de 80%, o número mínimo de animais foi definido como 12. As variáveis categóricas foram expressas como porcentagens e as variáveis contínuas como médias ± DP e medianas. O teste de Shapiro-Wilks foi usado para testar a normalidade da amostra. Para parâmetros quantitativos, o teste t de Student e o teste não-paramétrico de Mann-Whitney foram usados para a comparação entre o GC e o GR. O teste exato de Fisher foi usado para variáveis qualitativas ou categóricas. A significância estatística foi indicada por um valor de p < 0,05. As análises foram realizadas com o software Statistica/Windows versão 5.1 (StatSoft, Tulsa, OK, EUA).

Resultados

A - Perfis metabólico e lipídico

O peso dos animais não diferiu entre os grupo (dados não mostrados). Níveis basais de glicemia, colesterol total (CT), HDL-C e triglicérides (TGC) eram relativamente similares nos dois grupos antes do inicio da dieta. No 14º dia, duas semanas após a dieta rica em colesterol ter sido iniciada, os níveis de glicemia de jejum eram maiores no GC. No dia do sacrifício, os níveis de glicose não diferiam entre os dois grupos. Aumentos graduais nos níveis de CT e TGC foram observados a partir da fase inicial, durante a lesão vascular até o sacrifício, sem diferença significante entre os grupos. Um aumento gradual nos níveis de HDL-C foi observado em ambos os grupos. Níveis mais elevados de HDL-C foram observados no GR do que no GC na época da lesão vascular, bem como na época do sacrifício (Tabela 1).

B - Histomorfometria

Artéria ilíaca homolateral

A área intimal era significantemente menor no GR quando comparado ao GC (p = 0,024), enquanto a área luminal era maior no GR quando comparado ao GC (p < 0,0001). Houve uma redução significante de 65% na razão intimal-medial (IMR) no GR quando comparado com o GC (p = 0,021). (Tabela 2; Figura 1). De acordo com a análise histológica proposta por Stary et al, nenhum dos critérios para lesões tipo I-V foram encontrados no GR. Não houve depósito de colágeno nas camadas intimal e medial no GR.

Artéria ilíaca contralateral

Não houve diferença significante na razão intimal-medial entre o GC e o GR. De acordo com a classificação histológica proposta por Stary et al, a rosiglitazona não reduziu a probabilidade de lesões tipo I, II ou III (72,73% vs 92,31%; p=0,30) e tipo lesões IV ou V (27,27% vs 7,69%; p=0,30) no GR quando comparado ao GC. Além disso, não houve diferenças na extensão da deposição de colágeno (tipos I e III) entre o GC e o GR (dados não mostrados).

C - Imunohistoquímica

Artéria ilíaca homolateral

O GR não apresentou marcadores de células intimais quando comparado ao GC (ver abaixo).

Artéria ilíaca contralateral

Não houve diferença estatisticamente significante na porcentagem de animais com macrófagos na camada intimal entre o GC e o GR (33,4% vs 71,5%; p = 0,07). A porcentagem de animais com células musculares lisas na camada intimal foi maior no GR quando comparado ao GC (22,3% vs 71,5%; p = 0,011; Tabela 3).

Discussão

Para investigar os efeitos da rosiglitazona, um ligante de PPARγ, na aterogênese em um modelo animal, estudamos coelhos com um aumento de 6 vezes nos níveis de colesterol na época da lesão vascular e 14 vezes na época da eutanásia. O modelo animal utilizado aqui foi baseado em estudos anteriores no qual coelhos rapidamente desenvolveram hipercolesterolemia após serem alimentados com uma dieta rica em colesterol^15,16,22,23.

Há algumas vantagens em utilizar coelhos em um modelo animal, principalmente o baixo custo do experimento. Os efeitos metabólicos de uma dieta com alto teor de colesterol nos coelhos foram extensivamente explicados em nosso estudo anterior²⁴. Em resumo, nesse experimento, uma elevação gradual e significante dos níveis de glicose também ocorre, e acreditamos que isso pode ser secundário ao desenvolvimento de algum grau de resistência à insulina, embora esse fato não tenha sido avaliado no presente estudo.

Também observamos uma elevação significante nos níveis de triglicérides e HDL-C, mas esses efeitos nos TGC tem sido de certa forma variáveis na literatura^14,25,26. Os coelhos foram submetidos a lesão por cateter balão e os efeitos subsequentes da RGZ foram investigados localmente e em um vaso distante do sítio da lesão. Na artéria ilíaca homolateral, o GR não exibiu nenhuma lesão aterosclerótica e também não mostrou nenhuma deposição de colágeno ou macrófago e marcadores de células musculares lisas na camada intimal. Os achados mais importantes foram identificados na maior área luminal e menor área intimal nos vasos dos coelhos tratados com RGZ. Além disso, a análise imunohistoquímica demonstrou uma redução no recrutamento de macrófagos e células musculares lisas para a parede arterial vascular quando a RGZ foi usada. Surpreendentemente, a RGZ não exerceu qualquer efeito na artéria ilíaca contralateral. Em relação à artéria ilíaca contralateral, nossos dados mostraram que a RGZ não teve efeito significante na porcentagem de animais com macrófagos intimais, lesões ateroscleróticas iniciais e avançadas, e razão entre as áreas intimal e medial. Além disso, encontramos um aumento significante nos animais que apresentavam células musculares lisas na camada intimal das artérias ilíacas não submetidas à lesão por cateter balão. Enquanto em outros estudos não há evidência dos efeitos antiaterogênicos do ligante de PPARγ em diferentes modelos animais e em pacientes diabéticos^16-21, o presente estudo relata a falta de efeito antiaterogênico de um agonista de PPARγ em um vaso distante do sítio da lesão. Não podemos excluir a possibilidade de que nossa análise histológica tenha refletido um pequeno período de exposição à RGZ. Além disso, não avaliamos a vasodilatação arterial, formação de peroxinitrito (ONOO^-), oxido nítrico (NO) endotelial, ou a expressão da fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP), que deveriam ser analisados em estudos futuros e poderiam certamente explicar alguns de nossos achados.

Recentemente, o estudo RECORD demonstrou que a adição de rosiglitazona à terapia hipoglicemiante em indivíduos com diabete melito tipo 2 aumenta o risco de insuficiência cardíaca, mas não o risco de morbidade ou mortalidade cardiovascular geral, quando comparada com medicamentos hipoglicemiantes padrão²⁷.

Para comparar o risco de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca e morte em pacientes com diabete tipo 2, 39.736 pacientes receberam pioglitazona ou rosiglitazona. A pioglitazona foi associada com um risco significantemente menor de insuficiência cardíaca e morte do que a rosiglitazona entre os pacientes mais velhos, sem vantagem clínica para a rosiglitazona. Em contraste, quando a rosiglitazona era utilizada em indivíduos com tolerância à glicose diminuída e/ou glicemia de jejum alterada sem doença cardiovascular ou diabete, ela diminuiu levemente a espessura íntima-média carotídea²⁸. Esses efeitos opostos e controversos da RGZ em vasos lesionados levantam algumas questões sobre as ações protetoras e não-protetoras desses fármacos quando utilizados em pacientes diabéticos ou na tentativa de evitar os efeitos sistêmicos de uma angioplastia coronária por balão^27-35.

Conclusões

O presente estudo demonstra que em um modelo animal com coelhos hipercolesterolêmicos, a administração de rosiglitazona por seis semanas preveniu a aterogênese no sítio da lesão, mas não em um vaso distante da lesão por cateter-balão.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de doutorado de Alexandre Alessi pela Pontifícia Universidade Católica do Paraná.

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Artigo recebido em 17/05/09; revisado recebido em 22/10/09; aceito em 11/12/09.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Jul 2010
• Data do Fascículo
  Set 2010

Histórico

• Revisado
  22 Out 2009
• Recebido
  17 Maio 2009
• Aceito
  11 Dez 2009