Heterociclos 1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas

1,2,3-triazolic heterocycles: history, preparations, applications and pharmacological activities

1,2,3-triazoles; synthesis; applications

DIVULGAÇÃO

Heterociclos 1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas

1,2,3-triazolic heterocycles: history, preparations, applications and pharmacological activities

Júlio O. F. Melo^I; Claudio Luis Donnici^{*, II}; Rodinei Augusti^II; Vitor F. Ferreira^III; Maria Cecília B. V. de Souza^III; Maria Lourdes G. Ferreira^III; Anna C. Cunha^III

^ICentro Universitário de Patos de Minas, Universidade Estadual de Minas Gerais, R. Júlio Bruno, 140, 38702-086 Patos de Minas - MG, Brasil

^IIDepartamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal de Minas Gerais, CP 702, 31270-901 Belo Horizonte - MG, Brasil

^IIIDepartamento de Química Orgânica, Instituto de Química, Universidade Federal Fluminense, Outeiro de São João Batista, s/n, 24020-150 Niterói - RJ, Brasil

ABSTRACT

The 1,2,3-triazole, known since the end of 19^th century, is a very widely used heterocyclic system present in many synthetic substances and commercial pharmaceutical compounds. In fact, 1,2,3-triazoles show several applications in many areas especially as medicines against many diseases like cancer, AIDS, Parkinson and Alzheimer. Nowadays there is a large variety of known methods to obtain these heterocyclic compounds comprising mainly three synthetic routes. Nevertheless, there is no article that gives an objective overview of the synthetic methods for obtaining these kinds of azoheterocycles. This paper presents a brief history of this class of compounds, and a synthetic discussion concerning the main synthetic methods for its preparation, such as cyclization through hydrazones, concerted cycloadditon [2+3] and pseudopericyclic cyclization - and some others of restricted application, but also important. Finally, this paper also provides a brief overview on pharmacological applications of some 1,2,3-triazoles.

Keywords: 1,2,3-triazoles; synthesis; applications

INTRODUÇÃO

A importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no que se refere ao fato de inúmeros usos como medicamentos^1,2. Para se ter uma idéia da importância desta classe de substâncias uma pesquisa, por ex., no "Web of Science", a ferramenta de busca científica mais importante da internet³, indicou mais de 43.450 citações entre 1945 até 2004 para a palavra-chave "heterocycle" e, entre 2003 e 2004, mais de 4.620 trabalhos foram publicados sobre substâncias desta natureza. Muitos destes compostos heterocíclicos são fármacos mundialmente consumidos que apresentam atividades farmacológicas diversificadas, tais como anti-hipertensiva (losartan, 1); antiviral (ribavirina, 2); antitumoral (carbamato de fluorouracila, 3); antifúngica (fluconazol, 4); antiinflamatória e analgésica (dipirona, 5); antiprotozoária (metronidazol, 6); inibidora da b-lactamase (tazobactama sódica, 7) e antimicrobiana (benzilpenicilina, 8) (Figura 1)^1,2.

Os heterocíclicos aromáticos nitrogenados de cinco membros, contendo um ou mais átomos de nitrogênio, pertencem à classe de substâncias denominada genericamente de azol, sendo que o mais simples deles é o pirrol (9); mesmo os compostos heterocíclicos de cinco membros contendo átomos de enxofre ou oxigênio, adicionalmente a um átomo de nitrogênio, recebem a denominação de azol, sendo chamados, respectivamente, de tiazol⁴ (10) e oxazol (11). Na Figura 2 destacamos os membros mais simples da classe^5,6: pirazol (12), imidazol (13), 1,2,3-triazol (14), 1,2,4-triazol (15), tetrazol (16) e pentazol (17).

Dentre os sistemas heterocíclicos mais estudados encontram-se os triazóis, que têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações, que vão desde usos como explosivos, até como agroquímicos e fármacos^3,6,7. Até o ano de 2003 foram publicados mais de 10.500 artigos sobre a química dos triazóis³, sendo que destes 4.200 (40%) versavam sobre síntese e mais de 2.400 (22,8%) sobre atividade biológica. Desde o começo do século XX e até o fim da 2ª Guerra Mundial não havia grande interesse quanto ao estudo desta classe de heterocíclicos, que veio a surgir após a descoberta, no início da década de 50, de diversas de suas aplicações, como as já mencionadas, resultando na evolução dos estudos referentes aos diversos sistemas triazólicos, condensados ou não. Todos os triazóis são de origem sintética e não há indicações, até o momento, de que estes heterocíclicos possam ser encontrados na natureza^5,6. Os triazóis são substâncias hetero-aromáticas, apresentando seis elétrons p, sendo que aqueles que não apresentam substituintes no átomo de nitrogênio podem se apresentar como três estruturas tautoméricas. As estruturas protonadas no carbono, isotriazóis, não são aromáticas e raramente são mencionadas na literatura^7,8. As medidas de momento de dipolo indicam que, para o 1,2,3-triazol, 83% do equilíbrio está na direção do triazol simétrico 1,2,3-2H-triazol⁹. Para o 1,2,4-triazol os cálculos teóricos e experimentais indicam preferência pelo 1,2,4-4H-triazol (Figura 3)^10,11. Os triazóis são subclassificados como vicinais (1,2,3-triazóis) ou como triazóis simétricos (1,2,4-triazóis, Figura 3)⁷, sendo que os últimos são os mais investigados³. Até 2004 haviam cerca de 1.600 citações referentes a 1,2,3-triazóis e mais de 7.000 citações relativas a derivados 1,2,4-triazólicos. Contudo, devido às descobertas mais recentes de métodos de obtenção mais eficientes e de diversas atividades biológicas e aplicações para 1,2,3-triazóis, este interesse relativo vem aumentando, como será mostrado no decorrer deste artigo. Este trabalho pretende mostrar, de forma didática, os aspectos mais relevantes da química, atividades farmacológicas e das metodologias sintéticas relacionadas à classe dos heterocíclicos de cinco membros contendo três átomos de nitrogênios vicinais, a dos 1,2,3-triazóis (14).

METODOLOGIAS SINTÉTICAS DE PREPARAÇÃO DE 1,2,3-TRIAZÓIS

Os 1,2,3-triazóis podem ser sintetizados por diversas rotas sintéticas clássicas ou mais recentes, que serão destacadas a seguir.

A síntese pioneira de 1,2,3-triazóis foi a preparação de 2-aril-1,2,3-2H-triazóis desenvolvida por Pechmann, em 1888, que tratou a bis-fenil-hidrazonas derivadas de compostos 1,2-dicarbonílicos com ácido nítrico^12,13. Pechmann também relatou a utilização de derivados carbonílicos mistos de bis-oxima e fenil-hidrazona, para preparação de 1,2,3-triazóis com substituintes arílicos no nitrogênio N-2¹⁴ (Esquema 1).

METODOLOGIA VIA OSAZONA

A preparação de triazóis a partir de carboidratos foi idealizada com base em estudos de Emil Fischer, que recebeu o prêmio Nobel em 1901 por ter desenvolvido a preparação de diversas fenil-osazonas para elucidação da estereoquímica relativa dos monossacarídeos. A glicose (21) na presença de fenil-hidrazina leva transforma-se na 1,2-bis-hidrazona correspondente, a glucosazona, a qual por oxidação com sulfato de cobre em solução aquosa fornece o derivado 1,2,3-triazólico 22 (Esquema 2)¹⁵, em alto rendimento. Hudson e Hann descobriram, em 1944, que como a reação ocorre através da oxidação da hidrazona até bis-azobenzeno, vários oxidantes poderiam ser utilizados para obtenção de 22, como por ex., Pb(OAc)₄, HgO, K₂Cr₂O₇, FeCl₃, K₃Fe(CN)₆, CuSO₄, NiO₂ e MnO₂¹⁶. Atualmente, a formação de fenil-osazonas, além de representar um teste químico para caracterizar aldoses (ex. 21), constitui-se em processo industrial de fácil execução e baixo custo para produção de vários derivados triazólicos¹⁷. El Khadem e colaboradores¹⁸ prepararam dezenas de triazóis por este método, para posterior utilização na obtenção de corantes para celulose e na preparação de derivados da sulfa. Posteriormente, Riebsomer e Sumrell¹⁹ ampliaram a abrangência desta reação, clivando a parte glicídica, levando à produção dos triazóis 23 ou 24 (Esquema 2). El Khadem²⁰, estudando o mecanismo desta reação, mostrou que as osazonas formam um complexo osazona-Cu(II) o qual, quando submetido à oxidação e redução, fornece como produtos anilina, cobre metálico e osotriazol 22.

No exemplo a seguir, aril-glioxal-bis-hidrazonas (26) foram preparadas, em rendimentos em torno de 70%, a partir de a,a'-dibromoacetofenonas (25) por tratamento com hidrazina. Posteriormente, a oxidação de 26 com óxido mercúrico (HgO) leva à formação do diazocomposto mais estável 27 que, então, por ciclização seletiva produz os triazóis correspondentes 28 (Esquema 3)²¹.

O uso de osazonas derivadas de bis-semicarbazidas (ex. 29) também é ideal para preparação de 1-amino-1,2,3-2H-triazóis (30) contendo substituintes nos carbonos C-4 e C-5, pois a carboxiamida intermediária é hidrolizada com facilidade (Esquema 4)²². Esta metodologia foi adotada, por ex., para sínteses de vários nucleosídeos acíclicos e C-nucleosídeos²³.

Uma variação do método de ciclização de bis-hidrazonas é a redução da bis-azida correspondente. Assim, 2-amino-1,2,3-triazóis (32b) condensados ao sistema naftoquinônico podem ser obtidos pela redução da naftoquinonadiazida (32a) com trifenilfosfina, seguida de ciclização intramolecular e de posterior hidrólise ácida (Esquema 5)²⁴.

METODOLOGIA VIA CICLOADIÇÃO 1,3-DIPOLAR

As reações de cicloadição 1,3-dipolares entre azidas e substâncias contendo ligações duplas ou triplas são conhecidas e têm sido estudadas desde 1893. A primeira reação deste tipo foi realizada por Arthur Michael, que isolou por destilação o produto formado pela reação entre a fenil-azida 33 (preparada em 1893) e o acetilenodicarboxilato de etila (34) (Esquema 6) ²⁵.

Esta cicloadição é um caso particular das reações de cicloadições 1,3-dipolares envolvendo seis elétrons. O esquema geral que se segue mostra que substâncias classificadas como 1,3-dipolos (dipolo) e um sistema p (dipolarófilo) reagem entre si em um processo concertado, envolvendo um estado de transição de seis elétrons, formando um ciclo-aduto. Entre os dipolos mais conhecidos estão azida, óxido de nitrila, ilídeo de nitrila, grupo nitro e ozônio (Esquema 7)^26,27.

Sobre o mecanismo desta cicloadição, vários dados experimentais são conhecidos: a adição é reversível; a velocidade da reação depende da concentração de ambos componentes; a reação é de segunda ordem com pequena influência do tipo solvente; as adições às olefinas cis- ou trans- são estereoespecíficas, sugerindo um mecanismo concertado, mas não necessariamente sincronizado e, a entropia da reação é fortemente negativa. Estes fatos se enquadram melhor em um mecanismo no qual a geometria do estado de transição coloca o dipolo e o dipolarófilo em planos paralelos, deixando os orbitais perpendiculares, em posição favorável à formação das novas ligações tipo sigma. Na verdade, esta interação pode ocorrer através de duas formas orbitais moleculares: HOMO_Dipolo – LUMO_Polarófilo (tipo I) e LUMO_Dipolo– HOMO_Polarófilo (tipo III) ou, ainda, uma interação denominada "tipo II", na qual ambas as combinações têm energias similares e ambas são importantes^26,27.

De modo geral, as cicloadições entre azidas e acetilenos ocorrem rapidamente, sendo um dos métodos mais versáteis para preparação de 1,2,3-triazóis. O uso de acetilenos simétricos, de fácil obtenção, é o ponto de partida para preparação de muitos outros derivados triazólicos. Normalmente, o derivado acetilênico simplesmente é aquecido juntamente com a azida, com ou sem solvente. Contudo, são necessários cuidados na execução deste tipo reação, pois vários casos de explosão estão relatados na literatura^26,28. A desvantagem desta reação é que o uso de acetilenos não-simétricos^5,7 com azidas leva à mistura de dois 1,2,3-triazóis isoméricos, uma vez que a regiosseletividade é baixa ou inexistente. Na Tabela 1 encontram-se alguns exemplos de rendimentos destes tipos de reações^5,7.

As reações com acetilenos simétricos produzem apenas um isômero, em alto rendimento, com condições experimentais simples. Os produtos destas reações podem, então, ser usados como material de partida para obtenção de outros triazóis cuja preparação direta é de difícil execução. Em 1893, Bladin mostrou que o anel benzênico de benzotriazol assim obtido pode ser clivado para produzir o 1,2,3-1H-triazol (38) (Esquema 8)²⁹. Várias outras reações de cicloadição seguidas de descarboxilação estão descritas na literatura, como por ex., a da preparação do 1H-benzil-triazol (40)^30,31. A maioria destes procedimentos é bem antiga, mas ainda continuam sendo uma opção interessante e simples para preparação de diversos triazóis (Esquema 8). Em um exemplo mais recente, a reação de cicloadição 1,3-dipolar entre acilsilanos a,b-insaturados (41) e azidas levou à obtenção de 1,2,3-triazóis apropriadamente funcionalizados, em bons rendimentos. Porém, nestas reações obteve-se uma mistura de 1,2,3-triazóis 1-substituídos (42 e 43) contendo grupo acilsilano nas posições 4 ou 5 do anel (Esquema 8)³².

Uma vez que a cicloadição 1,3-dipolar é um procedimento de fácil execução, foi utilizado para preparação de cerca de 150 pseudo-nucleosídeos com potencial atividade anti HIV-1 (ex. 45, 46 e 47). Nesta metodologia, a construção do anel triazólico foi realizada diretamente sobre a azida presente como substituinte na cadeia do carboidrato. Como exemplo tem-se a substância 44, um carboidrato no qual o grupo azida encontra-se na posição anomérica do anel. As reações com acetilenos simétricos levam à formação de apenas um produto, como 45, mas usando-se acetilenos não-simétricos formam-se misturas de regioisômeros, por ex. 46 e 47 (Esquema 9)³³.

Um outro tipo de reação de cicloadição 1,3-dipolar a ser destacado utiliza diazocompostos como dipolarófilos, e não azidas, foi descrito inicialmente por Arndt e Scholz³⁴, em 1936. Neste processo, nitrilas e derivados reagem com diazometano para obtenção de triazóis-1,5-dissubstituídos. Em termos de metodologia, classifica-se esta reação como sendo [2N+1N]. Um mol adicional de diazometano é utilizado para metilação do nitrogênio do anel triazólico formado (Esquema 10).

METODOLOGIA VIA CICLIZAÇÃO [2N + 1N]

A metodologia denominada [2N + 1N] consiste em se combinar um reagente contendo dois átomos de nitrogênio com outro que possui um átomo de nitrogênio. Esta abordagem se baseia no fato de que existe um equilíbrio tautomérico anelar (Esquema 11) entre o anel 1,2,3-triazólico (I) e sua estrutura acíclica diazoimina (II). O equilíbrio tautomérico é sensível à temperatura³⁵ e ao tipo de solvente³⁶. Em baixas temperatura a forma cíclica é a mais estável. Cabe destacar que apenas iminodiazometanos possuindo grupos fortemente atratores de elétrons (ex. nitrila) já foram isolados em sua forma pura³⁷. Este equilíbrio tautomérico, que produz um rearranjo no anel 1,2,3-triazólico, é conhecido até hoje como Dimroth^38,39, em homenagem ao pesquisador que primeiramente o estudou. Adicionalmente, observou-se que anéis 1,2,3-triazóis substituídos na posição 5 por um grupo amino, ao sofrerem ruptura, podem se transformar em outros triazóis. O mecanismo desta isomerização envolve a clivagem do anel triazólico (Esquema 11, R = Me, Et) I, formando a a-diazoimina II. Em seguida, há transferência de um próton III e reciclização da imina IV³⁶. Através de cálculos teóricos por MINDO/3, Bakulev e Grishakov⁴⁰ demonstraram que, nesta ciclização, a formação da nova ligação se faz através do par de elétrons do nitrogênio do grupo imino. Por ex., o 4-carboxiamida-5-metilamino-1,2,3-triazol (50a) quando aquecido a 160 ºC rearranja-se, produzindo 5-amino-4-carboxiamida-1-metil-1,2,3-triazol (50b) (Esquema 11)⁴¹. Recentemente, Fabian e Bakulev⁴² utilizando cálculos teóricos confirmaram a proposta de que ocorre uma ciclização pseudopericíclica. Muitos outros trabalhos mostraram que este rearranjo também ocorre em triazóis contendo os substituintes diazometil⁴³, amino^43-45, hidrazino^44,46 e hidroxila⁴⁷. Sasaki e colaboradores⁴⁸ relataram que, de forma similar aos triazóis, os isoxazóis substituídos, como é o caso do g,d-azo-isoxazol 51a, quando aquecidos, também apresentam equilíbrio tautomérico anelar e, conseqüentemente, sofrem o rearranjo de Dimroth para formarem os triazóis correspondentes, o que já havia sido relatado antes por Wittig⁴⁹ (Esquema 11).

A primeira reação do tipo [2N + 1N] para obtenção de 1,2,3-triazóis foi descrita em 1902, por Wolff⁵⁰. Nela, o diazo acetoacetato de etila, a,a'-diazocarbonílico, e uma semicarbazida reagiam, levando à formação de 1,2,3-triazóis em bom rendimento (Esquema 12). A semicarbazona formada inicialmente nesta reação cicliza rapidamente, formando o ureído triazólico que pode ser hidrolisado e descarboxilado produzindo o 1-aminotriazol com substituinte no carbono-5 (Esquema 12). Vários autores ampliaram a metodologia desenvolvida por Wolff, como por ex. Arnold e colaboradores⁵² que prepararam vários a-formildiazoésteres ou cetonas (54) e transformaram-nos em triazóis (ex. 55) por reações com aminas (Esquema 12)⁵¹. Utilizando-se este método, a-formildiazoésteres foram aplicados na síntese de antibióticos triazólicos⁵³ e de novos possíveis intermediários para sua obtenção⁵⁴. Mais recentemente, Barreiro e colaboradores⁵⁵ utilizaram esta metodologia para síntese de uma série de acil-hidrazonas triazólicas (ex. 56), produtos que apresentaram expressiva atividade anti-agregante plaquetária, além de discretas atividades antiinflamatória e analgésica.

Bakulev e colaboradores⁵⁶ estudaram a reação entre malonamida (57) com benzenossulfonazida, que forma 5-hidroxi-1,2,3-triazóis via ciclização do intermediário diazo-bis-malonamida (58). Os autores demonstraram que esta reação não é regiosseletiva e o isômero 59b é formado majoritariamente quando o grupo R₂ tem maior propriedade eletronegativa que R₁ (ex. R₁ = H, alquila; R₂ = Ph). Quando R₁ e R₂ têm propriedades equivalentes (ex. R₁ = H, alquila; R₂ = Bn) forma-se mistura dos isômeros (59a) e (59b).

Uma variação importante desta metodologia [2N + 1N] foi desenvolvida por Zincke e Lawson⁵⁷ em 1886, mas, na época, eles não interpretaram corretamente os resultados obtidos. Esta reação foi reexaminada por Katritzky⁵⁸ que identificou corretamente o produto como sendo resultante da reação de diazotação de uma amina aromática contendo um grupo azo-alquila na posição orto (60). Houve formação do produto benzotriazol (ex. 62). Esta reação é interessante, pois o grupo diazônio vizinho ao azobenzeno pode ser gerado a partir de aminas que, por sua vez, podem ser obtidas a partir de um grupo nitro por redução (Esquema 14).

Rees e Campbell⁵⁹ modificaram este método, utilizando substâncias contendo grupos nitro- e orto-hidrazona (ex. 63). O método é muito prático e utiliza reagentes bastante acessíveis, sendo que em vários casos obtém-se os triazóis (ex. 64) em bons rendimentos (Esquema 15). Recentemente, foi utilizado diiodeto de samário em THF como agente redutor do grupo nitro, à temperatura ambiente, em o-nitroazofenóis obtendo-se benzotriazóis (ex. 66). Estes benzotriazóis têm sido utilizados como protetores contra radiação solar⁶⁰.

Prosseguindo nesta metodologia [2N + 1N], tem-se que cloretos de imidas (ex. 67) reagem com diazometano produzindo diretamente, em bons rendimentos, 1,2,3-triazóis 1,5-dissubstituídos (Esquema 16)⁶¹. Entretanto, reações do diazometil lítio (LiCHN₂) com estes cloretos de imidas produzem 1,2,4-triazóis-4,5-dissubstituídos e não 1,2,3-triazóis. Como o diazometano e seus derivados são substâncias 1,3-dipolares, nestes casos o ataque ao cloreto ocorre via nitrogênio do grupo diazo⁶².

Uma metodologia bastante útil e versátil para preparação de 5-amino-1,2,3-1H-triazóis envolve a reação entre nitrilas contendo metileno ativado (ex. 70) e alquil- ou aril- azidas, em meio básico. Neste caso, o carbânion em posição alfa ao grupo nitrila é adicionado ao nitrogênio terminal do grupo azida e, assim, no intermediário 71 formado ocorre o ataque do nitrogênio mais nucleofílico ao carbono do grupamento nitrila, gerando uma imina que se tautomeriza até triazol 72 (Esquema 17)⁶³.

Recentemente, Medaer e colaboradores⁶⁴ desenvolveram uma rota sintética alternativa para obtenção de 1,2,3-triazóis através da reação entre oxazinona diclorada 73, também chamada de benzoxazinona, e um diazocompostos alifático, como o diazometano (Esquema 18). A clivagem do anel da lactona intermediária pode ser realizada com diferentes nucleófilos, tais como álcoois e aminas (87%), produzindo 1,2,3-triazóis que são caracterizados pelos substituintes a-cloro-cetona ou o-hidroxifenil na posição N-1, e um grupamento derivado de ácido carboxílico, respectivamente éster (Nu=OMe; 95% de rendi mento) e amida (Nu=NMe₂; 87%) na posição 5 (Esquema 18).

Kascheres e Augusti⁶⁵ desenvolveram uma nova metodologia, elegante e abrangente, para síntese de 1,2,3-triazóis monocíclicos e bicíclicos baseada na transferência de grupo diazo (N₂) de compostos diazocarbonílicos para enaminonas diversas (ex. 76), como mostrado no Esquema 19. Neste método, o agente transferidor de diazo 77 é obtido diretamente de derivados da isatina que se mostraram mais reativos quando nitrados, por serem mais eletrofílicos e mais eficientes.

Como extensão desta metodologia do tipo [2N + 1N] envolvendo enaminonas previamente formadas (79), Ferreira e colaboradores⁶⁶ recentemente prepararam diversos triazóis 3-carbonilados 80, utilizando outros agentes transferidores de diazo, como tosilazida e mesilazida, sendo que a mesilazida se mostrou superior para esta finalidade em termos de rendimento (Esquema 20).

Mais recentemente, Donnici e colaboradores⁶⁷ estudaram comparativamente a eficiência de dois agentes comuns de transferência de grupo diazo, mesilazida e diazoisatina (77), e observaram que o primeiro leva a produtos com melhores rendimentos (até 92%) mas, que o uso de 77 se constitui em um método geral para obtenção de quaisquer 1,2,3-triazóis mesmo os substituídos por grupos volumosos e policíclicos (50-81%). Reações entre diazo isatinas (77)⁶⁸ e diversas enaminonas levaram à obtenção, em bons rendimentos, de triazóis impedidos estericamente (80, 71-73%) e polifuncionalizados (80c,d, 68-72%) (Esquema 21).

A diazotização de enaminonas pela mesilazida foi aplicada por Ferreira e colaboradores⁶⁹ na síntese de nucleosídeos reversos triazólicos, como 82, conforme ilustrado no Esquema 22. A inovação deste trabalho reside no fato de que os nucleosídeos foram obtidos pela construção do anel triazólico a partir do carboidrato contendo o grupo amino.

OUTROS MÉTODOS SINTÉTICOS PARA OBTENÇÃO DE 1,2,3-TRIAZÓIS

Adição de enolatos em azidas

Dimroth mostrou que arilazidas reagem com substâncias contendo hidrogênios metilênicos ácidos (a-carbonílicos), adicionando diretamente três átomos de nitrogênio ao enolato. Esta reação não se trata de uma cicloadição 1,3-dipolar como se pensava anteriormente^38,39 (Esquema 12). No Esquema 23 verifica-se que ésteres malônicos 83a ou b-cetoésteres 83b e b-dicetonas 84 reagem com arilazidas 85 em presença de base forte formando triazóis funcionalizados 86, em excelentes rendimentos.

Ciclização de triazinas

1-aril-3-(cianometil)-triazinas (87) ciclizam-se quando em solvente polar prótico, produzindo amino-N-aril-1,2,3-triazóis. O mecanismo da reação proposto por Vaughan e colaboradores⁷⁰ baseia-se no equilíbrio tautomérico anelar. Ocorre clivagem do anel 5-amino triazólico IV, levando à diazoimina VI que, por ciclização, gera os 5-amino-1-aril-1,2,3-triazóis 88a e 88b (Esquema 24).

Devido à alta especificidade e à estreita abrangência de diversos outros métodos de síntese de 1,2,3-triazóis, estes não puderam ser incluídos neste trabalho. Porém, alguns, mesmo muito específicos merecem destaque, tais como as preparações de 1-fenil-4-benzil-triazol (70%) a partir da reação entre iodeto de metiltio-hidrazônio e fenil-hidrazina, na presença de piridina⁷¹ e triazóis 1-metil-4-substituídos, a partir de reação de nitrosaminas a-litiadas com nitrilas⁷².

Modificações no sistema triazólico por reação nos átomos de nitrogênio

O uso direto de 1,2,3-triazóis, não substituídos no nitrogênio, para obtenção de 1H- ou 2H-triazóis N-substituídos, por alquilação direta, é uma alternativa sintética atraente, haja visto que muitos triazóis podem ser obtidos facilmente em apenas uma etapa. Entretanto, esta abordagem possui problemas de regioespecificidade, uma vez que as reações de alquilação produzem misturas de regioisômeros. Na maioria dos casos, o produto principal é o isômero 1H-alquilado⁷³. Esta especificidade na alquilação pode ser influenciada pela natureza do substituinte, por condições reacionais e pela própria estrutura do triazol de partida. Por ex., o triazol 38 quando reage com a-bromoacetato de etila leva ao produto 1H-alquilado 90 como substância majoritária. Porém, a alquilação de 38 via adição de Michael à acrilonitrila (89), catalisada por TRITON-B (hidróxido de N-benzil trimetil amônio), fornece exclusivamente o produto cinético 2H-alquilado 92 (Esquema 25)⁷⁴. A alquilação do 4-fenil-1,2,3-1H-triazol (93) por dimetilssulfato produz mistura de 1H- (94) e 2H-triazóis (95). O outro regioisômero 1H (1,5-dissubstituído) 96 não se forma devido ao impedimento estérico exercido pela grupo fenila. Uma alternativa para aumentar a regiosseletividade em reações de N-acilação de triazóis é o uso de derivados sililados, como é o caso da substância 98 (Esquema 25)⁷⁵. O uso de derivados sililados no nitrogênio para aumentar a regiosseletividade tem sido uma estratégia muito útil para preparação de nucleosídeos⁷⁵.

A reação de alquilação de triazóis tem sido muito explorada e usada na preparação de nucleosídeos triazólicos, método que é considerado clássico nesta área, não só para o sistema triazólico, como também para muito outros sistemas heterocíclicos. No exemplo ilustrativo, a seguir, a formação da ligação N-glicosídica em 101 foi realizada por fusão à vácuo com um derivado D-ribosila-mono-acetilado no carbono anomérico 102. Como esperado, foram obtidos, em rendimentos de 80 a 90%, apenas os dois regioisômeros b-furanosil-1,2,3-triazólicos 103 e 104, na razão de 2:1, respectivamente. O isômero 105 contendo o grupo R vicinal à unidade glicosídica, não se forma devido ao impedimento estérico (Esquema 26)⁷⁶.

Os N-amino-triazóis são substâncias importantes por suas atividades farmacológicas⁷⁷. Existem várias metodologias sintéticas descritas na literatura para a sua preparação. Um exemplo é a reação de N-aminação direta de triazóis usando-se "⁺NH₂", gerado a partir da O-hidroxiamina do ácido sulfônico (NH₂-O-SO₃H)⁷⁷. Estas reações com 106 ocorrem em altos rendimentos, mas com baixa regiosseletividade entre os isômeros N₁- 107 e N₂-aminados 108 (Esquema 27)⁷⁸.

MODIFICAÇÕES NO SISTEMA TRIAZÓLICO

A funcionalização do anel 1,2,3-triazólico é uma outra alternativa para obtenção de novos derivados a partir dos 1,2,3-triazóis não substituídos com maior potencialidade sintética. Uma alternativa muito estudada é realizar reações de substituição eletrofílica aromática. Assim, a bromação em derivados 1,2,3-1H (38) e 1,2,3-2H-triazóis (110) produz derivados dibromados, em altos rendimentos. Devido à reatividade do anel triazólico, mesmo em condições reacionais mais brandas, há dificuldades em se obter derivados monobromados. Nos exemplos descritos no Esquema 28, os produtos 109 e 111 são aqueles obtidos preferencialmente⁷⁹.

Heterocíclicos 1,2,3-triazólicos com atividades farmacológicas

O interesse em derivados 1,2,3-triazólicos pela área farmacológica deve-se ao fato destes compostos serem bioisósteros dos anéis heterocíclicos imidazólico, 1,2,4-triazólico e tetrazólico, encontrados em substâncias com atividades farmacológicas diversas, como antifúngica, antidepressiva, antiviral, antitumoral e anti-hipertensiva.

Isonucleosídeos 1,2,3-triazólicos foram sintetizados por cicloadição 1,3-dipolar entre azidas derivadas de um carboidrato⁸⁰ e alcinos. Estes isonucleosídeos apresentaram significativa inibição da enzima transcriptase reversa do vírus HIV-1. No Esquema 29 está apresentada a rota sintética para preparação do derivado 116, exemplificando esta metodologia. Pode-se observar que não houve seletividade da cicloadição 1,3-dipolar sobre a azida 112, obtendo-se uma mistura de produtos, 113 e 114, que após esterificação, desproteção e redução produziu 116.

Outros 1,2,3-triazóis glicosilados⁸¹ (117) e aciclonucleosídeos triazólicos⁸² (118) (Figura 4) foram sintetizados e também apresentaram atividade inibitória do crescimento de linhagens de células tumorais (leucemia, melanoma, câncer de útero, de ovário, de próstata, renal, de mama, de cérebro e de células pequenas de pulmão) em concentração de até 10^-4 mol/L.

Outros derivados triazólicos como 119-120 (Figura 5) são ativadores dos canais de potássio e estão entre as substâncias emergentes para terapia de vários distúrbios cardiovasculares e respiratórios⁸³.

Recentemente, uma nova família de compostos triazólicos contendo a subunidade N-arilpiperazínica 123, sintetizados a partir da rota descrita no Esquema 30, que foram planejados racionalmente por pesquisadores brasileiros, do LASSBio na UFRJ, como novos candidatos a protótipos de agentes neuroativos, mostraram-se ligantes seletivos para receptor dopaminérgico do subtipo D2⁸⁴.

A atividade dos 1,2,3-triazóis contra fungos e bactérias é geralmente bem mais modesta que a dos 1,2,4-triazóis. Contudo, Dzhuraev e colaboradores⁸⁵ prepararam diversos 1,2,3-1H-triazóis que foram testados como bactericidas, sendo que alguns apresentaram pronunciada atividade. Por ex., o derivado triazólico dibromado 124 (Figura 6) é cinco vezes mais potente que a penicilina, o cloranfenicol e a polimixina contra o Staphyllococus aureus 209. Apesar da introdução na clínica médica de novos antibióticos b-lactâmicos com maior espectro de atividade antibacteriana, a resistência a bactérias patogênicas continua sendo um grande problema. Um recente avanço nesta área foi a síntese do triazol BRL-42,715 (125), que é um potente inibidor da maioria das enzimas b-lactamases de bactérias, incluindo da classe I das cefalosporinases e penicillinases. O anel triazólico neste derivado confere-lhe uma significativa atividade sinergística com amoxilina, in vivo e in vitro, atividade esta comparável à do ácido clavulínico e do sulbactam, conhecidos inibidores de enzimas b-lactamases⁸⁶.

Compostos 1,2,3-triazólicos com outras atividades, como anti-histamínica, antiinflamatória, analgésica e sedativa, são relatados na literatura e a vários deles, como os derivados 126-129, são atribuídas atividades in vitro contra herpes e sarampo (Figura 6)⁸⁷.

Cabe também destacar a atividade inibitória de esteróides ligados a 1,2,3-triazóis 130⁸⁸ (Figura 7) em cultura de células humanas de câncer de próstata. Finalmente, tem-se o exemplo recente da síntese, por metodologia já descrita neste texto^67,68, de novos 1,2,3-triazóis ceto- e carbetoxi-substituídos, propostos após planejamento racional por métodos quimiométricos e que apresentaram atividade anti-tumoral com alta seletividade, para células neoplásicas, e que se encontram em fase de obtenção de patente pelo grupo de pesquisa NEQUIM da UFMG⁸⁹.

OUTRAS APLICAÇÕES

Os triazóis são excelentes ligantes para ferro e para outros metais⁹⁰ e têm sido utilizados com sucesso como inibidores de corrosão em radiadores e em sistemas de refrigeração⁹¹. Polímeros contendo o 2-(2-hidroxi)-benzo-2H-1,2,3-triazol são usados como estabilizantes contra radiação ultravioleta⁹². Estes produtos foram desenvolvidos comercialmente desde a década de 70 e continuam tendo aplicações até hoje⁹³. Da mesma forma, algumas resinas contendo a unidade triazólica inserida no polímero foram utilizadas para complexação e extração de metais pesados⁹⁴. Nos últimos anos, vários corantes contendo núcleo triazólico foram introduzidos no mercado⁹⁵. Estes corantes, em sua maioria, são derivados do estilbeno⁹⁶. Sua principal característica é a capacidade de realçar a cor em fibras, como poliacrilonitrila, acetato de celulose, polietileno-tereftalato, etc⁹⁷. Eles podem também ser utilizados em determinações espectrofotométricas da presença de metais, como por ex., a de zinco em fármacos⁹⁸.

CONCLUSÕES

As rotas sintéticas existentes para preparação de 1,2,3-triazóis usualmente são eficientes, envolvendo a utilização de reagentes sem grande complexidade. Neste artigo ficou demonstrado que há possibilidade de obtenção de triazóis funcionalizados com uma grande variedade de substituintes e possuindo diversos padrões estruturais (mono-, bis- e poli-cíclicos). Pelo exposto, os estudos visando a síntese de novos derivados 1,2,3-triazólicos estão em evolução, bem como a avaliação das potenciais aplicações farmacológicas e tecnológicas dos novos compostos desta classe. Como também pôde ser visto, os 1,2,3-triazóis são heterociclos de grande importância, por sua atividade biológica diversificada, destacando-se como potenciais fármacos de alta eficácia contra doenças de impacto social crescente, como AIDS, câncer e males de Alzheimer e Parkinson.

AGRADECIMENTOS

Ao CNPq pelas bolsas de produtividade e ao apoio financeiro do CNPq, da CAPES, da Faperj e da FAPEMIG.

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Recebido em 7/4/05; aceito em 21/7/05; publicado na web em 16/2/06

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Maio 2006
• Data do Fascículo
  Jun 2006

Histórico

• Aceito
  21 Jul 2005
• Recebido
  07 Abr 2005