Aplicação de α-oxoceteno ditiocetais em síntese orgânica

Reactivity of α-oxoketene dithiocetals in organic synthesis

S,S-acetals; heterocycles; α-oxoketene dithioacetals

REVISÃO

Aplicação de α-oxoceteno ditiocetais em síntese orgânica

Reactivity of α-oxoketene dithiocetals in organic synthesis

Geonir M. Siqueira; Patrícia D. Neuenfeldt; Anaí Duarte; Lizandra C. Bretanha; Rogério A. Freitag; Wilson Cunico^*

Departamento de Química Orgânica, Instituto de Química e Geociências, Universidade Federal de Pelotas, CP 354, 96010-900 Pelotas - RS, Brasil

ABSTRACT

The synthesis and reactivity of α-oxoketenes dithioacetals (S,S-acetals), general structure [(R¹C=OC(R²)=C(SR³)(SR⁴)], are reported. We also showed the application of S,S acetals as synthons for efficient synthesis of isoxazoles, pyrazoles, indazoles, thiophenes, dithiol thiones, pyridines, pyrimidines and other heterocycles. This work aims to review the importance of α-oxoketenes dithioacetals in organic chemistry during the past few years.

Keywords:S,S-acetals; heterocycles; α-oxoketene dithioacetals.

INTRODUÇÃO

A síntese de compostos contendo átomos de enxofre é de grande interesse em química orgânica, tanto pelo seu uso como intermediário sintético ou pelo seu potencial biológico. Como exemplo de aplicações farmacológicas, vários compostos têm sido usados como agentes antibacterianos,¹ agentes anti- HIV,² agentes no combate ao câncer de fígado³ entre outras doenças.

Este trabalho teve como objetivo mostrar a importância de métodos de síntese e de modificação de cadeia de α-oxoceteno ditioacetais bem como explicitar sua aplicação como precursor de heterociclos com potencial ação biológica. Assim, as metodologias apresentadas priorizam técnicas que permitem a introdução direta de átomos de enxofre na estrutura de heterociclos, bem como sua presença como grupo substituinte (tióis). Serão mostradas técnicas de obtenção de α-oxoceteno ditioacetais, a partir da reação de cetonas com hidretos metálicos (NaH, KH) e outros tipos de bases na presença de CS₂ com posterior adição de haleto de alquila apropriado. Esta revisão também visa mostrar a reatividade de α-oxoceteno ditioacetais e sua utilização como precursor na síntese de heterociclos: piridinas, pirazóis, isoxazóis, tiofenos, benzotiofenos, indazóis, pirimidinas, naftalenos, ditioltionas, pirazolopiridinas e piridoindóis.

COMPOSTOS α-OXOCETENO DITIOACETAIS

Os α-oxoceteno ditioacetais são cetonas α,β-insaturadas por grupos sulfurados na posição β, sendo compostos de alta importância biológica e versatilidade sintética. Observa-se uma procura de novas metodologias para a síntese e aplicação, visando o aprimoramento de técnicas e formação de novos compostos. A Figura 1 representa a estrutura geral dos α-oxoceteno ditioacetais, com substituintes R¹, R², R³ e R⁴ sendo grupos alquila, arila ou hidrogênio.

Síntese de α-oxoceteno ditioacetal

Na literatura são encontradas basicamente duas metodologias para a síntese dos α-oxoceteno ditioacetais. A primeira baseia-se na reação envolvendo um agente acilante, uma base (geralmente piridina) e o tritio-ortoacetato (rota A) (Esquema 1). A segunda metodologia baseia-se na reação do enolato proveniente de um composto carbonílico que possui hidrogênio α-carbonila com o dissulfeto de carbono (CS₂) (rota B) (Esquema 1)

Síntese de α-oxoceteno ditioacetais a partir do tritio-ortoacetatos

Hojo e Masuda,⁴ em 1975, realizaram a síntese dos tri-haloα-oxoceteno ditioacetais 3 com reações envolvendo o uso de anidrido tri-haloacético (X = F, Cl), piridina e tio-ortoacetato de triarila 1 em uma proporção 2:2:1, éter ou clorofórmio e tempo reacional de 24 h (Esquema 2). Segundo os autores, a formação do intermediário 2 possibilita formação dos produtos, através do ataque nucleofílico ao reagente acilante.

Síntese de α-oxoceteno ditioacetais a partir de compostos carbonílicos

Ali e Tanimoto⁵ sintetizaram α-oxoceteno ditioacetais partindo de ésteres 4. Os precursores foram tratados com litiodi-isopropilamina (LDA) com formação do enolato in situ, o dissulfeto de carbono (CS₂) foi adicionado e com a posterior adição de iodeto (brometo) de alquila (Esquema 3). Os compostos 5 foram obtidos em bons rendimentos.

Mahata e colaboradores,⁶ em 2003, sintetizaram o 4,4-dimetil-1,1-dimetoxi-3-buten-2-ona 7 a partir da reação do enolato do piruvaldeído dimetilacetal 6 com o CS₂ e iodeto de metila, obtendo o produto com 85% de rendimento (Esquema 4). A reação ocorre através do ataque do enolato (formado pela perda do próton da metila α à carbonila do piruvaldeído dimetilacetal) ao carbono parcialmente positivo do CS₂, seguida de alquilação dos dois átomos de enxofre pelo iodeto de metila. O trabalho apresenta o potencial sintético do composto 7 como precursor para a síntese de heterociclos de 5 e 6 membros.

Recentemente, Abdelhaim e colaboradores⁷ sintetizaram α-oxoceteno ditioacetais 9 tendo como precursor o esteroide epiandrosterona 8 utilizando diferentes agentes alquilantes e acilantes em bons rendimentos (Esquema 5). Utilizaram os compostos do tipo 9 como intermediários na obtenção dos heterociclos tiofenos, benzoxazóis, benzoimidazóis e pirimidinas, potentes agentes antibacterianos.

Reatividade de α-oxoceteno ditioacetais

Os α-oxoceteno ditioacetais são compostos de alta versatilidade sintética. Possuem dois centros eletrofilicos, o carbono da carbonila e o carbono β à carbonila, e dois centros nucleofílicos, o carbono α à carbonila e o oxigênio da carbonila (Figura 2). Além disso, possuem o grupo SR que pode atuar como grupo abandonador em reações de adição-eliminação no carbono β. A reatividade de α-oxoceteno ditioacetais (S,S-acetais) é semelhante à reatividade de β-dialcoxivinilcetonas (O,O-acetais)⁸ e de enaminonas (N,O-acetais).⁹

A Figura 3 mostra a variedade de reações que podem ocorrer em α-oxoceteno ditioacetais. Assim, os α-oxocetenos podem sofrer reações de adição à carbonila, adição-eliminação na carbonila, adição ao carbono β à carbonila, adição-eliminação no carbono β, substituição eletrofílica no carbono α, redução da carbonila e redução da dupla ligação.

Redução de α-oxoceteno ditioacetais

α-Oxoceteno ditioacetais 10 foram estudados frente a reações de olefinação de Witting para formar os compostos 11¹⁰ (Esquema 6). Os dienos 11 foram utilizados como precursores em reações Diels-Alder.¹¹

Gammill e colaboradores¹² mostraram a redução seletiva de α-oxoceteno ditioacetais 12 em contato com hidreto de di-isobutilalumínio (DIBAL), produzindo as cetonas ditioalquiladas 14 (redução seletiva da dupla ligação), e com 9-borabiciclo[3,3,1]nonano (9-BBN), formando as cetonas tioalquiladas 13 (redução da dupla ligação e de um grupo tiometil) (Esquema 7).

Yadav e colaboradores¹³ produziram β-metiltiometileno cetonas 16, β-tiometilcetonas 17 e α-metilcetonas 18 através da redução de α-oxoceteno ditioacetais 15 com Zn e ZnCl₂-TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina). O produto obtido depende da quantidade do agente redutor utilizado, por exemplo, com 1,5 equivalentes apenas um grupo SMe é reduzido; com 3 equivalentes um grupo SMe e a dupla ligação são reduzidos; e com 5 equivalentes os dois grupos SMe e a dupla ligação são reduzidos (Esquema 8).

Reações de adição de compostos organo-magnésio, organo-lítio e organo-cobre em α-oxocetenos ditioacetais

Reações com organo-cobre promovem o ataque seletivo ao carbono β carbonila de α-oxocetenos ditioacetais com a eliminação de um dos grupos tioalquil.¹⁴ Mehta e colaboradores¹⁵ testaram duas condições reacionais para a adição de reagente benzilcobre em α-oxoceteno ditioacetais. Os α-oxoceteno ditioacetais 19 sofreram adição no carbono β com R²CH₂Cu(X)MgCl dando produtos 20 com a configuração exclusiva Z (Esquema 9); nenhum vestígio do estereoisômero E ou da substituição do segundo grupo tiometil foi observado. Os autores constataram que na presença dos reagentes clorotrimetilsilano (TMSCl) e N,N,N,N-tetrametiletilenodiamina (TMEDA) houve um acréscimo no rendimento das reações.

Yadav e colaboradores¹⁶ estudaram as reações de adição de compostos organo-magnésio e organo-lítio em α-oxocetenos ditioacetais 21 (Esquema 10). Mostraram que a reação dos organo-lítios preparados a partir do tolueno (R= H) e do m-xileno (R=CH₃) frente aos compostos 21 produziram apenas os produtos de adição à carbonila (produto 23), do mesmo modo que a reação com o organo-magnésio (produto 22). Já a reação com o o-xileno formou produto de adição do organo-lítio à carbonila e ao carbono β (produto 24).

Reação de condensação aldólica em α-oxocetenos ditioacetais

Os α-oxoceteno ditioacetais aromáticos 27 foram obtidos com o intuito de estudar sua ação contra a leishmania.¹⁷ Apesar de possuírem atividade antileishmaniose moderada, são intermediários versáteis na síntese de uma variedade de novas moléculas. Os compostos 27 foram obtidos a partir da reação de condensação aldólica Claisen-Schmidt do enolato formado in situ (reação do 4,4-ditiometil-3-buten-2-ona 25 com KOH) com os benzaldeídos substituídos 26 (Esquema 11).

Reações de substituição eletrofílica no carbono α à carbonila

Yamamoto e colaboradores¹⁸ descreveram a adição de bromo ao carbono α carbonila de α-oxoceteno ditioacetais 28 isolando os α-bromo-β-oxoceteno ditioacetais 29 (Esquema 12). A reação dos compostos bromados com hidreto de tributilestanho e azobisisobutironitrila (AIBN) produz as lactonas 30 com rendimentos de moderados a bons.

Anabha e Asokan¹⁹ estudaram a reação de formilação no carbono α carbonila de α-oxoceteno ditioacetais. Tal procedimento foi realizado por meio da reação do arilceteno ditioacetal 31 com reagente de Vilsmeier-Haack (DMF-POCl₃), formando o 2-aroil-3,3-ditiometil acrilaldeído 32 (Esquema 13).

Adição-eliminação na carbonila

Ortega-Jiménez²⁰ e colaboradores sintetizaram complexos de paládio derivados do α-difenil-hidrazinoxoceteno ditioacetais 34 (Esquema 14). Os ligantes 34 foram obtidos através da reação entre os α-xoceteno ditioacetais 33 e N,N-difenil-hidrazina. Os compostos 34 quando em contato com Na₂[PdCl₄] formam os complexos ortopaládio 35 caracterizados por difração de raio-X. Os complexos 35 foram estudados em reações de trasmetalação.

Formação de tiol ésteres

Nair e colaboradores²¹ sintetizaram tiol ésteres α,β-insaturados 37 a partir da reação entre os α-oxoceteno ditioacetais 36 com o reagente de Lawesson, obtendo bons rendimentos (Esquema 15). Tiol ésteres também podem ser sintetizados tendo como precursor α-hidroxiceteno ditioacetais e o reagente da Lawesson.

Síntese de compostos heterocíclicos a partir de α-oxoceteno ditioacetais

Os α-oxocetenos ditioacetais são excelentes precursores na síntese de heterociclos com potencial atividade biológica. Alguns exemplos são apresentados na Figura 4. Vários heterociclos contendo o átomo de enxofre têm sido usados como agente antibacteriano, agente antiviral e no combate ao câncer como, por exemplo, o oltipraz 38, um representante da classe das 1,2-ditiol-3-tionas, que tem se mostrado eficiente no tratamento do câncer de fígado;²² o tioconazol 40, composto contendo um tiofeno em sua estrutura, possuindo atividade antifúngica;²³ a emtricitabina 42 (-FTC, Emtriva^®) que é um antirretroviral que atua na inibição da enzima transcriptase reversa do HIV, impedindo a replicação viral;² o racivir consiste na mistura 1:1 do agente anti-HIV -FTC (emtricitabina) 42 e de seu enantiômero +FTC 41, sendo mais ativo que os isômeros puros, inclusive apresentando ação contra o vírus da hepatite tipo B. O racivir atualmente encontra-se em fase clínica II contra o vírus HIV.

Além dos heterociclos contendo enxofre serem importantes para o estudo farmacológico, o grupo tiol também apresenta importância na química medicinal. Por exemplo, o captopril 39 que é um potente hipertensivo atualmente em uso clínico.²⁴

Assim como as β-dialcoxivinil cetonas (O,O-acetais),²⁵ e os N,O-acetais (enaminonas),²⁶ os α-oxoceteno ditioacetais (S,S-acetais) são versáteis precursores para a síntese de diversos heterociclos de 5 e de 6 membros, conforme apresentados na Figura 5.

Síntese de anéis de cinco membros

Síntese de pirróis

Balu e colaboradores²⁷ sintetizaram pirróis 45 atráves da cicloadição [3+2] de α-oxoceteno ditioacetais 43 com 1,3-difenil-2-azoalil-lítio 44 (Esquema 16). Os grupos tiometilas atuam como grupos abandonadores promovendo a aromatização do sistema.

Síntese de furanos

Okazaki e colaboradores²⁸ sintetizaram tiometilfuranos 48 pela reação de α-oxoceteno ditioacetais 46 com o metileto de dimetilsulfônio passando pelos intermediários 2,2-bis(tiometil)-2,5-di-hidrofuranos 47 (Esquema 17). Os tiometilfuranos 47 podem ser obtidos através de três metodologias: solução de HCl catalítico (condição a); cromatografia em coluna florisil (condição b); ou reação com iodeto de metila (condição c). Tiometilfuranos provenientes de α-oxoceteno ditioacetais também podem ser obtidos a partir da condensação de Darzen com o litiobromo acetato de etila em rendimentos moderados.²⁹

Síntese de tiofenos

Explorando o potencial sintético do composto 7, o 2-(tiometil)tiofen-4-il]carbaldeído 49 foi obtido a partir de uma suspensão Zn-Cu em éter seco e cristais de iodo (Esquema 18),⁶ condições reacionais semelhante às utilizadas por Bhat e colaboradores³⁰ na síntese de uma gama de tiofenos derivados de α-oxoceteno ditioacetais.

Abdelhaim e colaboradores⁷ sintetizaram tiofenos 50 a partir da ciclização intramolecular de α-oxocetenos ditioacetais 9 derivados do esteroide epiandrosterona (Esquema 19).

Síntese de isoxazóis e pirazóis

Banerjee e colaboradores³¹ sintetizaram tiometilisoxazóis 52 com atividade antiparasitária, através da reação de α-oxoceteno ditioacetais 51 com cloridrato de hidroxilamina (Esquema 20). A reação procede com o ataque do nitrogênio da hidroxilamina no carbono β e posterior ciclização intramolecular com o oxigênio da hidroxilamiana atacando a carbonila dos α-oxoceteno ditiometilacetais, ocorrendo a ciclização e a eliminação de água. Os compostos apresentaram atividade contra A. ceylanicum e N. dubius in vitro e contra a N. dubius in vivo.

Mahata e colaboradores⁶ sintetizaram o 5-tiometilisoxazol 53 e o (3)5-tiometilpirazol 54 com o substituinte aldeído protegido na forma de acetal, a partir da reação entre o 4,4-ditiometil-1,1-dimetoxi-3-buten-2-ona 7 em etanol com cloridrato de hidroxilamina e hidrato de hidrazina, respectivamente (Esquema 21). A desproteção do acetal com ácido acético produz o [(3)5-tiometil-1H-pirazol-(5)3-il] carbaldeído 55 em ótimo rendimento.

O tratamento do composto 7 com aminas levou à formação dos N,S-acetais (enaminonas) 56. O 5-aminoisoxazol 57 e o 5-aminopirazol 58 foram obtidos através da reação da enaminona 56 com hidroxilamina e hidrazina, respectivamente (Esquema 22).⁶ As reações levaram à formação exclusiva dos aminoazóis com a eliminação de tiometanol.

Mellor e colaboradores,³² em 1997, sintetizaram 3-tiopirazóis 60 contendo o grupo mercapto a partir de reações do α-oxoceteno ditioacetal 59 com hidrazina, metil-hidrazina e fenil-hidrazina (Esquema 23).

Síntese de ditioltionas

Curphey e colaboradores,³³ em 2000, sintetizaram ditioltionas 62 através dos diânion do ácido 3-oxoditióico 61. Os diânions foram convertidos com bons rendimentos em 1,2-ditiol-3-tionas 62 pela ação do hexametildissililtiano (HMDT) e oxidação com hexacloroetano (Esquema 24).

Os autores³³ acreditam que a transformação de diânions em ditioltionas procede conforme a sequência de passos apresentada na Figura 6.

Síntese de oxazóis e imidazóis

Abdelhaim e colaboradores⁷ descreveram a obtenção dos heterociclos benzoxazol (X=O) 63 e benzoimidazol (X=NH) 64 através da reação do α-oxoceteno ditiometilacetal 9 com o-aminofenol e o-fenilenodiamina, respectivamente (Esquema 25). A reação procede pelo ataque inicial do nitrogênio do dinucleófilo ao carbono β à carbonila, seguida da eliminação de uma molécula de tiometanol. Novo ataque do oxigênio ou nitrogênio do dinucleófilo ao carbono β seguido de uma nova eliminação de um grupo tiometanol, produz os heterociclos 63 e 64.

Síntese de anéis de seis membros

Síntese de piridinas

Potts e colaboradores³⁴ estudaram a reação de α-oxoceteno ditioacetais 65 com os enolatos de cetonas e posterior tratamento do intermediário com acetato de amônia e ácido acético para formar as 4-tioalquilpiridinas 66 (Esquema 26). Piridinas também foram obtidas através da reação dos α-oxoceteno ditioacetais com o enol da acetonitrila (gerado in situ com n-butil-litio).³⁵ Em condições reacionais semelhantes, piridinas 2,6-dissubstituídas³⁶ e oligopiridinas também foram sintetizadas.³⁷

Thomas e Asokan³⁸ desenvolveram em 2002, a partir de α-oxoceteno ditioacetais, a síntese de 4-aril-2-tiometilpiridinas 70 tendo como precursor as 4,4-ditiometil-1-aril-3-propen-1-onas 67 (Esquema 27). O intermediário α-hidroxiceteno ditiometilacetal 68 é sintetizado a partir da reação de adição à carbonila do composto 67 com o reagente de Grignard (preparado in situ com iodeto de metila e magnésio). Posteriormente, ocorre a desidratação do intermediário 68 induzido pela presença do reagente de Vilsmeier levando à formação in situ do 1,1-ditiometil-3-aril-1,3-butadieno 69 que reage com o sal de iminoclorometileno na presença de acetato de amônio para formar as 2-tiometilpiridinas substituídas 70.

Síntese de piranos

Liu e colaboradores³⁹ sintetizaram di-hidropiranos pela reação de α-oxoceteno ditioacetais com POCl₃-DMF, passando pelo intermediário 72 e posterior ciclização intramolecular à temperatura ambiente por 48 h, formando os di-hidropiranos 73, com rendimento de 61-70% (Esquema 28).

Síntese de pirimidinas

Potts e colaboradores⁴⁰ obtiveram pirimidinas 75 através da reação do α-oxoceteno ditioacetal 74 com carboxiamidina em solução de benzeno e DMF na presença de hidreto de sódio, com rendimentos de moderados a bons (Esquema 29). A carboxiamidina geralmente é usada em forma de sal e a amidina livre, necessária para a reação, foi obtida através da adição de hidreto de sódio.

O trabalho de Mahata e colaboradores⁶ apresenta também a síntese da 2-aminopirimidina 75 em duas etapas. Primeiramente o precursor 7 reage com a guanidina ou a tioureia para formar a 2-aminopirimidina 76 ou a 2-mercaptopirimidina 77, respectivamente. A reação da 2-amino-4-alcoxi-6-(dimetoximetil)pirimidina 76 com solução de ácido clorídrico regenera o grupo aldeído formando a [(2-amino-4-etoxi)pirimidin-6-il]carbaldeído 78 (Esquema 30).

Mellor e colaboradores,³² em 1997, sintetizaram 4-tiopirimidinas 80 contendo o grupo mercapto a partir de reações do α-oxoceteno ditioacetal 79 com hidrazinas, guanidinas e tioureia (Esquema 31).

Mathews e colaboradores⁴¹ promoveram a síntese de 2-amino-6-aril-4-(tiometil)pirimidin-5-il carbaldeído 81 a partir do α-oxoceteno ditioacetal 32 e guanidina (Esquema 32). A formação das pirimidinas 81 mostrou ser dependente do solvente utilizado. As reações tendo acetonitrila como solvente apresentaram rendimentos superiores (70-82%) quando comparadas àquelas reações em que a dimetilformamida foi o solvente (40-54%). Embora as reações com DMF apresentassem rendimentos baixos, os autores concluíram que a técnica é limpa e simples para obter as carbaldeídopirimidinas.

Abdelhaim e colaboradores⁷ descreveram a obtenção dos heterociclos pirimidinona 82 e tiopirimidinona 83 através da reação do α-oxoceteno ditiometilacetal 9 com ureia e tioureia, respectivamente (Esquema 33). Além do estudo de síntese, descreveram a atividade antimicrobiana dos compostos sintetizados.

Síntese de quinolinas

Os α-oxoceteno-N,S-arilaminoacetais (enaminonas) 85 foram sintetizados pela reação de anilinas substituídas com os α-oxoceteno-S,S-ditiometilacetais 84.⁴² As enaminonas 85 reagiram com solução do reagente de Vielsmeier (dimetilformamida-POCl₃ ou dimetilacetamida-POCl₃) através de uma ciclização intramolecular com eliminação de água, obtendo-se as 2-tiometilquinolinas 86 com rendimento de 25-98% (Esquema 34). Além disso, os α-oxoceteno ditioacetais 84 reagiram com a o-fenilenodiamina, a m-fenilenodiamina e o 1,5-diaminonaftaleno para produzir aminoquinolinas.

Síntese de heterociclos condensados

Panda e colaboradores⁴³ sintetizaram pirido[1,2-a]benzoimidazóis 90 e 91 envolvendo a ciclocondensação dos ânions do 2-metilbenzoimidazol e do 2-cianometilbenzoimidazol com uma variedade de α-oxoceteno ditioacetais 87. O ânion derivado do 2-metilbenzoimidazol 88 promoveu adição regiosseletiva, atacando a carbonila do α-oxoceteno ditioacetais 87. Já na reação do anion derivado do 2-cianometilbenzoimidazol 89 com os α-oxoceteno ditioacetais 87 a adição ocorreu seletivamente no carbono β à carbonila (Esquema 35). Piridoindóis também foram sintetizados através da reação do enolato do 1-metil-2-oxoindol com α-oxoceteno ditioacetais com rendimentos moderados a bons.⁴⁴

Suresh e colaboradores,⁴⁵ em 2000, sintetizaram os benzotiofenos 93 e 94 através da reação entre 2-tiofenoacetonitrila e 3-tiofenoacetonitrila, respectivamente (Esquema 36). A reação se dá pela perda do próton α ao grupo ciano, dos 3- ou 2-tiofenoacetonitrila, gerando um nucleófilo que ataca o carbono β do α-oxoceteno ditiometilacetais 92 que, por posterior ciclização intramolecular e eliminação de um grupo tiometanol, produz os benzotiofenos 93 e 94.

Peruncheralathan e colaboradores⁴⁶ sintetizaram os tiometilindazóis 97 em duas etapas, por meio de uma reação envolvendo a adição do 1,3-difenil-5-cianometilpirazol aos α-oxocetenos ditiometilacetais 95 (Esquema 37). Os indazóis 97 foram obtidos através da reação de ciclização intramolecular promovida pela reação do intermediário 96 com o ácido p-toluenossulfônico. O enolato derivado do 4-cianometil-2-feniltiazol também foi utilizado como precursor para a síntese de tioalquilbenzotiazois apresentando rendimentos moderados.⁴⁷

Kishore e colaboradores,⁴⁸ em 1999, promoveram a síntese de pirazolo[1,5-a]piridinas 100 através da reação do lítio pirazol-2-carboxilato formado in situ com o α-oxoceteno ditiometilacetal 98. O reagente organometálico adiciona-se à carbonila dos α-oxoceteno ditioacetais formando o intermediário 99, que sofre ciclização intramolecular com eliminação de CO₂ e MeSH, seguida de desidratação para formar o pirazolopiridina 100 em bons rendimentos (Esquema 38). Benzoisoxazóis foram sintetizados de maneira semelhante, tendo como precursor o 5-litiometil-3-metilisoxazol (gerado in situ). ⁴⁹

Balu e colaboradores⁵⁰ realizaram a reação de anelação de naftalenos partindo dos α-oxoceteno ditiometilacetais com a eliminação de ambos os grupos tioalquilas. O trabalho realizado por Mehta e colaboradores¹⁵ proporcionou a manutenção de um dos grupos tiometil no naftaleno. A reação de α-oxoceteno ditiometilacetal 101 com os reagentes de Grignard cloreto de 4-metoxibenzilmagnésio (R²=H) e cloreto de 3,4-dimetoxibenzilmagnésio (R²=OMe) formou os α-tiometilnaftalenos 103 (Esquema 39).

CONCLUSÃO

Esta revisão mostrou a importância de α-oxoceteno ditioacetais como intermediários em síntese orgânica, tanto por sua variedade de centros reativos como pela sua utilização como precursor na síntese de compostos heterocíclicos funcionalizados. As reações envolvem bons rendimentos e procedimentos experimentais relativamente simples, priorizando técnicas que permitem a introdução direta de átomos de enxofre na estrutura dos compostos. A presença de grupos tioalquil, tioaril ou do átomo de enxofre na estrutura desses heterociclos pode acrescentar uma variação no potencial biológico destes compostos.

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Recebido em 16/7/09; aceito em 1/10/09; publicado na web em 10/3/10

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Abr 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Aceito
  01 Out 2009
• Recebido
  16 Jul 2009