Indicadores de Prognóstico em Câncer de Mama com Axila Negativa: Receptor de Estrógeno e Expressão de P53 e de c-erbB-2

Prognostic Indicators In Lymph Node-Negative Breast Cancer: Estrogen Receptor and P53 and c-erbB-2 Protein Expression

Resumos

Objetivo: avaliar o valor prognóstico do receptor de estrógeno e da expressão das proteínas p53 e c-erbB-2 no câncer de mama com axila negativa. Métodos: foi realizado estudo imuno-histoquímico em material incluido em parafina, do arquivo do Instituto de Pesquisas Cito-Oncológicas (IPCO) da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA), de 50 casos de câncer de mama sem comprometimento dos linfonodos axilares, em mulheres menopausadas, tratadas na Irmandade da Santa Casa de Porto Alegre (ISCMPA) e no Hospital Santa Rita de Porto Alegre (HSR) de janeiro 1990 a dezembro de 1994. Para análise estatística foram utilizados os testes de c² com correção de Yates, teste exato de Fisher e curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier comparados pelo teste log rank. O seguimento médio das pacientes foi de 3,6 anos (3,1-4,5). Dos 50 casos, 14 apresentaram recidiva no período observado. Resultados: a média de idade foi 61 anos (variação de 46 a 78 anos). A mastectomia radical modificada (MRM) foi realizada em 35 pacientes (70%) e 15 (30%) foram submetidas a setorectomia com esvaziamento axilar e posterior radioterapia. Metade das pacientes que apresentaram recidiva apresentaram-na nos três primeiros anos após o diagnóstico. O tamanho médio do tumor foi 2,8 cm (1,98-3,13) e o tipo histológico mais freqüente foi o carcinoma ductal infiltrante de tipo histológico não-especial (92%), conforme a graduação histológica de Bloom e Richardson, sendo 3 grau I (6,6%), 35 grau II (76%) e 8 grau III (17,4%); nos tumores que recidivaram não houve nenhum grau I, 9 (25,7%) eram grau II e 3 (37,5%) eram grau III. Em relação ao prognóstico, a taxa de intervalo livre de doença foi menor quando da associação de tumor pouco diferenciado (grau III) com receptor de estrógeno negativo (p = 0,006), p53 positivo (p = 0,006) e c-erbB-2 positivo (p = 0,001). Conclusão: mulheres menopausadas com câncer de mama sem comprometimento dos linfonodos axilares tem pior prognóstico, em relação ao intervalo livre de doença, quando apresentam associação de tumor pouco diferenciado com RE negativo, p53 positivo e c-erbB-2 positivo.

Mama; Metástases; Receptor para estrógeno; Oncogenes; Câncer; Menopausa

Purpose: to evaluate the prognostic value of estrogen receptor and p53 and c-erbB-2 proteins in lymph node-negative breast cancer. Methods: an immunohistochemical study was made in paraffin-embedded tissues from the file of the Instituto de Pesquisas Cito-Oncológicas of the Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre of fifty cases of postmenopausal women, who were treated at the Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre and at the Santa Rita Hospital from 1990 to 1994. For statistical analysis c² with Yates correction, as well as exact Fisher tests were used and Kaplan Meier curves compared with log-rank test. The mean follow-up of the patients was 3.6 years (3.1-4.5). Of the 50 cases, 14 showed recurrence during the period of follow-up. Results: the mean age was 61 years (46-78). Modified radical mastectomy was performed in 35 patients (70%) and 15 (30%) were submitted to lumpectomy/axillary dissection and postoperative radiation therapy. Fifty percent of the patients who showed recurrence did it in the first three years after the diagnosis. The mean size of the tumor was 2.8 cm (1.98-3.13) and the most frequent histological type was invasive ductal carcinoma of no special type (92%), according to the Bloom and Richardson graduation, 3 being stage I (6.6%), 35 stage II (76%) and 8 stage III (17.4%). In the tumors with recurrence, there was no grade I, 9 stage II (25.7%) and 3 stage III (37.5%). In relation to the prognosis, the disease-free interval was less when there was association of a poorly differentiated tumor with negative estrogen receptor (p = 0.006), positive p53 (p = 0.006) and positive c-erbB-2 (p = 0.001). Conclusion: postmenopausal women with lymph node-negative breast cancer showed worse prognosis in relation to disease-free interval when they presented poorly differentiated tumor associated with negative estrogen receptor, positive p53 and positive c-erbB-2.

Breast; Metastasis; Estrogen receptor; Oncogenes; Cancer; Menopause

Trabalhos Originais

Indicadores de Prognóstico em Câncer de Mama com Axila Negativa: Receptor de Estrógeno e Expressão de P53 e de c-erbB-2

Prognostic Indicators In Lymph Node-Negative Breast Cancer: Estrogen Receptor and P53 and c-erbB-2 Protein Expression

Adriana Harter Teixeira Bolaséll, Cláudio Galleano Zettler, Jeferson Vinholes, Simone Márcia Machado, Cláudia Kliemann

RESUMO

Objetivo: avaliar o valor prognóstico do receptor de estrógeno e da expressão das proteínas p53 e c-erbB-2 no câncer de mama com axila negativa.

Métodos: foi realizado estudo imuno-histoquímico em material incluido em parafina, do arquivo do Instituto de Pesquisas Cito-Oncológicas (IPCO) da Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre (FFFCMPA), de 50 casos de câncer de mama sem comprometimento dos linfonodos axilares, em mulheres menopausadas, tratadas na Irmandade da Santa Casa de Porto Alegre (ISCMPA) e no Hospital Santa Rita de Porto Alegre (HSR) de janeiro 1990 a dezembro de 1994. Para análise estatística foram utilizados os testes de c² com correção de Yates, teste exato de Fisher e curvas de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier comparados pelo teste log rank. O seguimento médio das pacientes foi de 3,6 anos (3,1-4,5). Dos 50 casos, 14 apresentaram recidiva no período observado.

Resultados: a média de idade foi 61 anos (variação de 46 a 78 anos). A mastectomia radical modificada (MRM) foi realizada em 35 pacientes (70%) e 15 (30%) foram submetidas a setorectomia com esvaziamento axilar e posterior radioterapia. Metade das pacientes que apresentaram recidiva apresentaram-na nos três primeiros anos após o diagnóstico. O tamanho médio do tumor foi 2,8 cm (1,98-3,13) e o tipo histológico mais freqüente foi o carcinoma ductal infiltrante de tipo histológico não-especial (92%), conforme a graduação histológica de Bloom e Richardson, sendo 3 grau I (6,6%), 35 grau II (76%) e 8 grau III (17,4%); nos tumores que recidivaram não houve nenhum grau I, 9 (25,7%) eram grau II e 3 (37,5%) eram grau III. Em relação ao prognóstico, a taxa de intervalo livre de doença foi menor quando da associação de tumor pouco diferenciado (grau III) com receptor de estrógeno negativo (p = 0,006), p53 positivo (p = 0,006) e c-erbB-2 positivo (p = 0,001).

Conclusão: mulheres menopausadas com câncer de mama sem comprometimento dos linfonodos axilares tem pior prognóstico, em relação ao intervalo livre de doença, quando apresentam associação de tumor pouco diferenciado com RE negativo, p53 positivo e c-erbB-2 positivo.

PALAVRAS-CHAVE: Mama: câncer. Metástases. Receptor para estrógeno. Oncogenes. Câncer: prognóstico. Menopausa.

Introdução

O câncer de mama é um grave problema de saúde em todo o mundo, atingindo as mulheres preferencialmente após os 40 anos de idade^1,2. Conforme dados do Instituto Nacional do Câncer, o RS é o estado com o maior número de casos, com aproximadamente 8.250 eventos novos em 98. Segundo os dados de Ribas³, 53% dos casos, no RS, ocorrem entre os 41 e 60 anos, sendo que 75% são mulheres menopausadas. O número de fatores relacionados ao câncer, que vêm sendo avaliados para predizer o prognóstico de pacientes com câncer de mama, tem crescido de forma impressionante nos últimos anos^1,4. Alguns aspectos histológicos, tamanho do tumor, receptores hormonais e estado dos linfonodos já são fatores estabelecidos^4-9. A ploidia, fase S, fatores de crescimento, oncogenes e produtos de oncogenes estão em fase de pesquisa^6-10. O interesse por fatores prognósticos tem sido estimulado pelo sucesso relativo da terapia adjuvante em estágios iniciais de câncer de mama^11-14. Atualmente não há um único fator prognóstico que possa ser usado isoladamente para o câncer de mama com axila negativa,então, qualquer fator ou combinação de fatores que indiquem corretamente quais as pacientes que estão destinadas à recorrência e quais as que não estão é de considerável importância, pois assim, pacientes destinadas à recorrência poderiam ser selecionadas para terapia sistêmica adjuvante, ao passo que aquelas com um risco menor poderiam ser poupadas da morbidade desse tratamento¹³.

A compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos no controle da proliferação das células neoplásicas pode identificar os fatores ligados ao processo regulatório, contribuindo para a compreensão dos mecanismos que agem na progressão do tumor¹⁵. Inúmeros trabalhos confirmam que as neoplasias que contêm receptor de estrógeno (RE) apresentam prognóstico mais favorável que as que não o possuem, com período de sobrevida maior e melhor resposta à terapia anti-hormonal^11,13,14,16. A freqüência e a concentração do RE aumentam com a idade da paciente, ambos alcançando seus valores mais altos nas menopausadas^9,17,18.

O gene supressor tumoral p53 está localizado no braço curto do cromossomo 17 e é um regulador negativo da proliferação tumoral. Acredita-se que aje bloqueando as células na fase G1 ou induzindo-as à apoptose. Quando sofre mutações (p53 mutante), adquire comportamento oposto, agindo como estimulador da divisão celular¹⁹. A expressão do gene mutante p53 pode ser detectada em 4 a 26% dos casos de câncer de mama in situ ou invasor, dependo do critério de positividade^20-24. Michalides et al.²⁵, num estudo anatomoclínico da superexpressão de p53 em uma série de 248 pacientes com câncer de mama operável, relataram ausência de significado prognóstico de forma isolada, mas quando associado a tumores pouco diferenciados e à ausência de RE houve forte correlação com diminuição do tempo livre de doença e sobrevida geral. Achados semelhantes a este foram encontrados por outros autores^22,23.

Os proto-oncogenes são genes normais envolvidos com crescimento celular e proliferação cujas formas mutantes promovem transformações neoplásicas¹⁷. Aproximadamente 25% dos tumores de mama mostram superexpressão de c-erbB-2^26,27. É mais freqüentemente encontrado no componente intraductal do tumor que no invasivo⁹. Como uma variável isolada, está associada a mau prognóstico. Em pacientes com câncer de mama com axila negativa, c-erbB-2 não se mostrou um indicador prognóstico quando estudado de forma isolada, sendo dependente dos demais fatores prognósticos^25,26,28. Considerando os dados relatados na literatura e a importância de estudar fatores prognósticos que possam interferir no desfecho da doença, foram escolhidos três dos marcadores tumorais mais referidos na literatura (RE, p53 e c-erbB-2) para serem estudados na nossa população, correlacionando-os com características histológicas em pacientes menopausadas com câncer de mama com linfonodos axilares negativos.

Pacientes e Métodos

Este é um estudo clínico retrospectivo realizado com a revisão dos prontuários de 50 pacientes pós-menopáusicas com câncer de mama sem comprometimento dos linfonodos axilares atendidas e tratadas na ISCMPA e HSR de Porto Alegre, de janeiro de 1990 a dezembro de 1994. Realizou-se estudo imuno-histoquímico do material incluído em parafina do arquivo do IPCO, usando-se a técnica da avidina-biotina-peroxidase. Utilizou-se anticorpo anti-receptor de estrógeno (mouse anti-human) produzido pela Dako Corporation (Cod. M7047 clone 105) na diluição 1:50, anticorpo anti-proteína p53 (mouse) produzido pela Dako Corporation (Cod. 7001 clone DO-7) na diluição 1:50 e anticorpo anti-proteína c-erbB-2 Imunotech (amostra cat. 11591 clone 3Bs) na diluição 1:30. Os cortes foram corados pelo método imuno-histoquímico e foram examinados ao microscópio convencional, sendo a leitura realizada pela observação da positividade ou não. Para o estudo do RE foi considerado positivo o achado de mais de 10% de núcleos corados (Figura 1), ao passo que para p53 e c-erbB-2 considerou-se positivo o achado de 5% de células reagentes coradas no núcleo e na membrana, respectivamente (Figuras 2 e 3). Realizou-se também revisão histológica de todos os casos, para uniformização diagnóstica, sendo utilizada a graduação de Bloom e Richardson para os casos de carcinoma ductal infiltrante de tipo histológico não-especial, em lâmina corada pela técnica de HE. Os casos selecionados foram fotografados ao fotomicroscópio de Zeiss Axioplan. À análise estatística os dados quantitativos foram descritos utilizando-se mediana (amplitude interquartil: P25-P75) e para os dados categóricos empregaram-se percentuais. Foi utilizada análise de sobrevida pelo método de Kaplan-Meier, com comparação entre os grupos, utilizando-se o teste de c² e log rank test. Foram elaboradas tabelas de contingência relacionando os grupos, com a freqüência dos anticorpos observados na imuno-histoquímica. A freqüência destes anticorpos foi expressa como percentual de casos e comparadas pelo teste de c² com correção de Yates e teste exato de Fisher, quando necessário. Também foram calculados os riscos relativos (RR) com seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% utilizando-se método das séries de Taylor.

Resultados

A mastectomia radical modificada foi realizada em 35 pacientes (70%), ao passo que as outras 15 (30%) foram submetidas a setorectomia com esvaziamento axilar e posterior radioterapia. O tempo de seguimento médio foi de 3,6 anos e quatorze pacientes apresentaram recidiva. Neste período o tamanho médio dos tumores foi 2,8 cm (1,98-3,13). Doze pacientes tinham tumor com diâmetro menor que 2 cm (24%), e em 38 (76%) o tumor media 2 cm ou mais. O percentual geral de positividade para RE foi 50%, de p53 14% e de c-erbB-2 18%, representando 25, 7 e 9 casos, respectivamente. O carcinoma ductal invasor de tipo histológico não-especial foi encontrado em 46 pacientes (92%). O estudo do grau de diferenciação histológica pela graduação de Bloom e Richardson, nos casos de carcinoma ductal, mostrou que 3 casos foram classificados como grau I (6,6%), 35 grau II (76%) e 8 grau III (17,4%) entre os casos que apresentaram recidiva, não houve nenhum classificado como grau I, mas 9 deles receberam grau II (25,7%) e 3 grau III (37,5%). Os sítios mais freqüentes de metástases foram os ósseos com 35,7%.

Dos 25 casos com RE positivo, 5 (20%) apresentaram recidiva. Na análise estatística não se encontrou diferença significativa em relação à positividade do RE e o risco de recidiva (p = 0,403) (Tabela 1 - Figura 4). Relacionando-se a positividade do RE com grau de diferenciação histológica, encontramos 3 (100%) casos classificados como grau I, 19 (54,3%) grau II e apenas 1 (12,5%) grau III (p = 0,006) (Figura 5). Dos tumores com expressão da proteína p53 (n = 7), 2 (28,6%) apresentaram recidiva (p = 0,692) (Tabela 1 - Figura 4). Quando p53 foi estudado conjuntamente com o grau de diferenciação histológica, observamos que havia sido negativo em todos os casos grau I, positivo em 3 (8,6%) grau II e em 4 (50%) grau III (p = 0,006) (Figura 5). A expressão da proteína c-erbB-2 foi positiva em 9 casos, sendo que 3 (33,3%) apresentaram recidiva (p = 0,993) (Tabela 1 - Figura 4). Quando relacionamos c-erbB-2 com grau de diferenciação histológica, não encontramos nenhum caso positivo em tumores com grau I, 3 (8,6%) nos casos com grau II e 6 (75%) nos casos com grau III (p = 0,001) (Figura 5).

Discussão

Nos últimos anos, o número de fatores prognósticos para o câncer de mama tem crescido de modo significativo. Porém, nos casos de câncer de mama em estágios iniciais, com linfonodos axilares negativos, os resultados dos trabalhos têm sido divergentes. Com o objetivo de investigar o valor destes marcadores no comportamento do câncer de mama em nossa população, foram estudados 50 casos de câncer de mama com linfonodos axilares negativos, em pacientes menopausadas tratadas na ISCMPA e no HSR de Porto Alegre no período de janeiro de 1990 a dezembro de 1994. Das 50 pacientes selecionadas, 14 (28,6%) sofreram recidiva, local ou a distância, durante o tempo da pesquisa, sendo que metade delas a fez nos três primeiros anos após o diagnóstico.

Nesta pesquisa o percentual de positividade do RE foi de 50%, semelhante ao encontrado na literatura^16,17. A ausência do RE mostrou-se indicador para mau prognóstico somente quando associado a tumores pouco diferenciados. Este achado é concordante com o encontrado na literatura, que mostra maior positividade em pacientes pós-menopáusicas e em tumores bem diferenciados^16,17. Observaram-se ainda maior sobrevida e maior intervalo livre de doença em pacientes com RE positivo quando comparadas com as com tumores de mama com RE negativo e tumores pouco diferenciados^11,13,17.

Stenmark-Askmalm et al.²⁹ estudaram 205 pacientes com câncer de mama com linfonodos axilares negativos, encontrando 11% de positividade para p53 em mulheres que apresentavam RE negativo e grau III, correlacionando tais achados com pior prognóstico. A associação entre a proteína p53 com o prognóstico de pacientes com câncer de mama e axila negativa também foi estudada por Iwaya et al.²⁴, no Japão, que relataram um estudo de tipo controle entre 32 mulheres que tiveram recidiva precoce de câncer de mama e 122 pacientes sem recidiva. Foram analisados o tamanho do tumor, a idade e a data da cirurgia (tempo de seguimento superior a 13 anos). No estudo imuno-histoquímico de p53 e de c-erbB-2 encontraram significado prognóstico somente quando houve a associação de p53 com tumores pouco diferenciados, com a tendência ao aparecimento de recidiva, o mesmo não acontecendo em relação a c-erbB-2.

Neste trabalho o percentual de expressão de p53 foi de 14%, sendo de 28,6% entre os casos que recidivaram; metade destes tumores eram indiferenciados e nenhum era bem diferenciado. Ao estudo estatístico ficou evidenciado pior prognóstico na associação de p53 com tumores pouco diferenciados, com conseqüente diminuição no intervalo livre de doença. Estes achados são compatíveis com os encontrados por outros autores^30,31.

Rosen et al.²⁶ não encontraram valor prognóstico para c-erbB-2 em 440 casos de câncer de mama com axila negativa, em um seguimento de 119 meses. Achados semelhantes também foram relatados por Gusterson et al.²⁸ em 1506 pacientes num seguimento de 10 anos, no qual c-erbB-2 não teve interferência no prognóstico, quando analisado isoladamente. Neste trabalho, o percentual de positividade de c-erbB-2 (18%) coincide com o encontrado na literatura²⁸. Como fator prognóstico independente, c-erbB-2 não mostrou significância estatística, porém quando associado com tumores pouco diferenciados (grau III), apresentou 75% de positividade, mostrando-se um indicador forte para mau prognóstico (p = 0,001).

Revisando os resultados obtidos por vários pesquisadores, pôde-se observar que não há uma uniformidade em relação ao significado dos fatores prognósticos conhecidos com o câncer de mama com axila negativa. Porém, é interessante que o resultado obtido nesta investigação mostrou uma associação entre os marcadores tumorais (RE, p53 e c-erbB-2) e tumores pouco diferenciados da mama. Estes achados reforçam a suposição de que há uma tendência ao pior prognóstico em pacientes com tumores pouco diferenciados quando associados à ausência do RE e à presença de p53 e de c-erbB-2.

SUMMARY

Purpose: to evaluate the prognostic value of estrogen receptor and p53 and c-erbB-2 proteins in lymph node-negative breast cancer.

Methods: an immunohistochemical study was made in paraffin-embedded tissues from the file of the Instituto de Pesquisas Cito-Oncológicas of the Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre of fifty cases of postmenopausal women, who were treated at the Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre and at the Santa Rita Hospital from 1990 to 1994. For statistical analysis c² with Yates correction, as well as exact Fisher tests were used and Kaplan Meier curves compared with log-rank test. The mean follow-up of the patients was 3.6 years (3.1-4.5). Of the 50 cases, 14 showed recurrence during the period of follow-up.

Results: the mean age was 61 years (46-78). Modified radical mastectomy was performed in 35 patients (70%) and 15 (30%) were submitted to lumpectomy/axillary dissection and postoperative radiation therapy. Fifty percent of the patients who showed recurrence did it in the first three years after the diagnosis. The mean size of the tumor was 2.8 cm (1.98-3.13) and the most frequent histological type was invasive ductal carcinoma of no special type (92%), according to the Bloom and Richardson graduation, 3 being stage I (6.6%), 35 stage II (76%) and 8 stage III (17.4%). In the tumors with recurrence, there was no grade I, 9 stage II (25.7%) and 3 stage III (37.5%). In relation to the prognosis, the disease-free interval was less when there was association of a poorly differentiated tumor with negative estrogen receptor (p = 0.006), positive p53 (p = 0.006) and positive c-erbB-2 (p = 0.001).

Conclusion: postmenopausal women with lymph node-negative breast cancer showed worse prognosis in relation to disease-free interval when they presented poorly differentiated tumor associated with negative estrogen receptor, positive p53 and positive c-erbB-2.

KEY WORDS: Breast: cancer. Metastasis. Estrogen receptor. Oncogenes. Cancer: prognosis. Menopause.

Referências

Instituto de Pesquisas Cito-Oncológicas Dr. Heitor Cirne Lima

Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre

Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de Porto Alegre e Hospital Santa Rita de Porto Alegre

Correspondência: Adriana Harter Teixeira Bolaséll

Rua Costa, 361/505

90110-270 ¾ Porto Alegre ¾ RS

Tel.: [phone] - Fax [phone]

e-mail: [e-mail]

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Out 2003
• Data do Fascículo
  Ago 2000