Histoquímica e morfometria da placenta de ratas tratadas com dexametasona

Placental morphometry and histochemistry in rats treated with dexamethasone in early pregnancy

MORFOFISIOLOGIA ANIMAL MORPHOPHYSIOLOGY

Histoquímica e morfometria da placenta de ratas tratadas com dexametasona

Placental morphometry and histochemistry in rats treated with dexamethasone in early pregnancy

Ana J.J.M. Lemos; Fernanda C.A. Silva; Ismaela M.F. Melo; Valdemiro A. Silva-Junior; Álvaro A.C. Teixeira; Valéria Wanderley-Teixeira^*

Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal, Universidade Federal Rural de Pernambuco (UFRPE), Rua Dom Manoel de Medeiros s/n, Dois Irmãos, Recife, PE 52171-900, Brasil. E-mails: [e-mail], [e-mail], [e-mail], [e-mail], [e-mail]

RESUMO

A dexametasona, um glicocorticóide sintético, tem a capacidade de atravessar a placenta aumentando o nível de circulação de corticosteróides da mãe para o feto durante a prenhez. Quando administrada nas fases finais da prenhez pode produzir efeitos indesejáveis na formação da placenta e em vários órgãos da prole. Assim, o presente estudo objetivou investigar o efeito da administração da dexametasona (0,8mg/dia/animal) nos cinco primeiros dias da prenhez, sobre o desenvolvimento placentário de ratas. Utilizou-se 30 ratas albinas, divididas em dois grupos: Grupo I -ratas prenhes sem aplicação de dexametasona, sacrificadas ao 7º e 14º dia; Grupo II -ratas submetidas à aplicação de dexametasona nos cinco primeiros dias de prenhez, sacrificadas ao 7º e 14º dia. Os resultados mostraram que a dexametasona não afetou o número e a histologia dos sítios de implantação, porém, promoveu alteração no disco placentário ocasionando hipertrofia na camada de células trofoblásticas gigantes. Não foram evidenciadas alterações no teor de colágeno, porém houve interferência no metabolismo do glicogênio no espongiotrofoblasto trofospongio. Na morfometria de linhas houve diferença entre os grupos na região de labirinto e células trofoblásticas gigantes, porém a morfometria de pontos só ratificou as alterações percebidas na região do labirinto.

Termos de Indexação: Dexametasona, placenta, histoquímica, morfometria, rata.

ABSTRACT

The dexamethasone, a synthetic glucocorticoid, has the ability to cross the placenta by increasing the level of movement of corticosteroids from mother to fetus during pregnancy. When administered in the late stages of pregnancy can produce effects undesirable on placental formation. The present study aimed to investigate the effect of administration of dexamethasone (0.8mg/day/animal) in the first five days of pregnancy, on placental development in rats. We used 30 albino rats, divided into two groups: Group I -pregnant rats without the application of dexamethasone, sacrificed to the 7^th and 14^th day. Group II -rats subjected to the application of dexamethasone in the first five days of pregnancy, sacrificed to the 7^th and 14^th day. The results showed that dexamethasone did not affect the number and histology of the implantation sites, but promoted changes in the disk placental causing hypertrophy in trophoblastic giant cell layer. No changes were found in the content of collagen, but there was interference with the metabolism of glycogen in spongiotrophoblast. The morphometry of lines showed, a difference between groups in the region of labyrinth and trophoblast giant cell. However, in morphometry of points there was a difference between groups in the region of labyrinth.

Index Terms: Dexamethasone, placenta, histochemical morphometry, rat.

INTRODUÇÃO

Os glicocorticóides são substâncias lipofílicas que afetam o metabolismo dos carboidratos, reduzem a resposta inflamatória e são essenciais no desenvolvimento de inúmeros tecidos, apresentando uma maior influência em órgãos como o fígado, os pulmões e os rins, além de reverter processos inflamatórios estabelecidos na endometriose (Theogaraj et al. 2005, Batista et al. 2006, Moraes et al. 2008). Sua síntese e liberação ocorrem naturalmente pelo organismo, de acordo com sua necessidade, sob influência do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) (Schimmer & Parker 2003).

Dentre os glicocorticóides sintéticos, a dexametasona destaca-se por apresentar atividade farmacológica de dez a 20 vezes maior que o cortisol e a corticosterona, sendo utilizada na terapêutica com várias finalidades, como para reposição hormonal em caso de insuficiência da supra-renal, de imunossupressão, antialérgica e nos tratamentos anticâncer (Bavaresco et al. 2005).

Outras situações em que se costuma aplicar o uso da dexametasona são os casos de gestação com risco de prematuridade, com o intuito de acelerar o desenvolvimento de determinados tecidos e órgãos do feto (Souza et al. 2001, Bruder et al. 2006).

Sabe-se inclusive que os glicocorticóides podem atravessar a barreira placentária aumentando o nível de circulação de corticosteróides da mãe para o feto durante a prenhez (Vackova et al. 2009). Esse evento é mantido pela atividade na placenta da 11beta-Hydroxesteroide dehydrogenase (11beta-HSD) na placenta, uma enzima responsável pela interconversão de cortisol e corticosterona em 11-dehydrocorticosteroide.

Segundo Vackova et al. (2009), existem dois tipos de 11beta-HSD: 11beta-HSD1 e 11beta-HSD2. Ambos os tipos tem sido demonstrados na placenta. No entanto, o tipo 11beta-HSD2 tem sido localizado na camada do sinciciotrofoblasto da placenta, nas trocas materno-fetal (Driver et al. 2001). De acordo com Van-Beek et al. (2004), o tratamento com dexametasona estimula a expressão da enzima 11beta-HSD2 e a atividade desta em culturas de células trofoblásticas da placenta.

Estudos com modelos de ratos sugerem que a placenta é mais sensível à alteração quando exposta à ação de glicocorticóides comparada com o crescimento fetal, aumentando o nível de apoptose nos em células trofoblásticas (Wadell et al. 2000 & Vilaça-Junior et al. 2012). Além disso, segundo Pavek et al. (2007) os glicocorticóides estão envolvidos na síntese de proteínas, pois, os receptores de glicocorticóides estão envolvidos na regulação de glicoproteínas no trofoblasto placentário.

Estudos têm demonstrado ainda que os glicocorticoides atuam interferindo na formação de colágeno pelo efeito estimulatório na síntese de fibroblastos (Aquino-Vega et al. 2013). Além disso, a literatura relata que a exposição excessiva aos glicocorticóides nas fases finais da prenhez pode produzir efeitos indesejáveis na formação da placenta e em vários órgãos da prole (Canlon et al. 2003, Martins et al. 2003, Scavo et al. 2003). Porém não se sabe ao certo qual o efeito da dexametasona sobre desenvolvimento placentário, quando administrada apenas no início da prenhez. Assim, o objetivo deste trabalho foi investigar o efeito da administração da dexametasona nos cinco primeiros dias da prenhez, sobre desenvolvimento placentário quanto a morfologia, histoquímica e morfometria, pois, de acordo com Brito et al. (2005) a morfometria ou histometria tem se mostrado uma ferramenta de grande precisão no estabelecimento de medidas estruturais confiáveis, com aplicações no estudo de alterações patológicas baseadas no grau de lesão tecidual. Inclusive, Mayhew et al., (2008) ressaltam que as análises morfométricas são descritas como um poderoso instrumento, o qual permite determinar a área ocupada pelos tecidos e quantificar os componentes celulares, validando precisamente as análises prévias feitas pela microscopia.

MATERIAL E MÉTODOS

Foram utilizadas 30 ratas albinas (Rattus norvegicus albinus) com 90 dias de idade, virgens, pesando aproximadamente 200g, da linhagem Wistar, procedentes e mantidas no Biotério do Departamento de Morfologia e Fisiologia Animal, da Universidade Federal Rural de Pernambuco. O procedimento experimental foi aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição sob o protocolo número 23081.009130/2010.

Após um período de adaptação, foram colhidos esfregaços vaginais para a determinação do ciclo estral. As fêmeas foram acasaladas na proporção de um macho para duas fêmeas. Foram realizados exames colpocitológicos para a confirmação do acasalamento, tomando-se como parâmetro a presença de espermatozóides nos esfregaços. A dexametasona foi administrada, via intraperitoneal na dosagem de 0,8mg/dia/animal (Vilaça-Junior et al. 2008). Os animais foram divididos, ao acaso, em dois grupos, cada um, constituído por quinze animais, a saber: Grupo I -ratas prenhas sem tratamento e sacrificadas no sétimo e 14º dia após confirmação de acasalamento e Grupo II -ratas tratadas com dexametasona, nos cinco primeiros dias de prenhez e sacrificadas no 7º 14º dia após confirmação de acasalamento.

Cinco fêmeas dos grupos I e II foram eutanasiadas no sétimo dia de prenhez e as restantes no 14º dia. Os animais foram anestesiados com hidrocloridrato de cetamina (80mg/kg) e xilazina (6mg/kg), por via intramuscular. Foram retirados os cornos uterinos contendo sítios de implantação e placentas, e mergulhados imediatamente em líquido de Boüin, permanecendo no mesmo por 48 horas. Ao final do tempo de fixação os cornos uterinos foram colocados, um por um, em uma placa de Petri e levados a uma lupa para contagem dos sítios de implantações. Após os procedimentos iniciais, esses materiais foram processados para inclusão em parafina e corados pela técnica de Hematoxilina-Eosina (HE). O mesmo procedeu-se com as placentas, as quais após remoção ao 14º dia de prenhez, foram processados para inclusão em parafina e corados pelo método de HE e especiais (Ácido periódico de Schiff – PAS, e Tricrômico de Mallory) para análise histoquímica. As médias dos sítios de implantação foram submetidas ao teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, e quando necessário, foram comparadas pelo teste de Mann-Witney (P < 0,05). Para análise morfométrica, foram utilizadas dez lâminas de cada grupo e as regiões do disco placentário foram analisadas. As medidas foram restringidas das regiões do labirinto, trofospongio espongiotrofoblasto e células trofoblásticas gigantes. A captura da imagem foi efetuada por meio de câmera de Vídeo Sony®, acoplada ao microscópio Olympus® Bx50. A morfometria foi realizada através de aplicativo Morfometria de Linhas, calibrado em micrômetros, associado ao do programa Optimas® 6.2 para Windows. A morfometria de pontos foi analisada pela quantificação, através da gratícula de 110 pontos, das células de acordo com seu tipo, as quais foram classificadas em: (1) Vascularização materna; (2) Células trofoblásticas pequenas -indiferenciadas (em contato com vasos fetal); (3) Células intermediárias (em contato com vasos maternos); (4) Células trofoblásticas gigantes (binucleadas); (5) Células sinciciais (proximas a região do espongioblasto)e (6)Mesênquima, na região do espongioblastos na região do trofospongio, e na região do labirinto em: (1) Trofoblasto sincicial; (2) Parede de vasos fetais; (3) Lúmen de vasos fetais e (4) Espaço sanguineo materno Leito vascular labiríntico (vaso materno), sendo analisados na objetiva de 40X, escolhidos 15 campos por região placentária escolhidas aleatoriamente. As médias de cada tipo classificado acima das regiões do disco placentário foram submetidas ao teste paramétrico de T (P<0,05).

RESULTADOS

O número de sítios de implantação foi analisando estatisticamente e verificou-se que não houve diferenças entre os tratamentos (Quadro 1). Histologicamente os sítios de implantação dos grupos I e II não mostraram diferenças, pois se apresentaram bem preservados, totalmente inseridos na parede do útero, bastante desenvolvidos e muito próximos um do outro, sendo separados por uma faixa muito pequena de estroma endometrial (Fig.1A). Foi possível evidenciar ainda citotrofoblastos e algumas lacunas sanguíneas, além de figuras de mitose (Fig.1B).

Nas placentas com quatorze dias de desenvolvimento, no grupo I (Controle), o disco placentário apresentou as camadas do labirinto, espongioblastos trofospongio e células trofoblásticas gigantes bem características (Fig.1C). As placentas das ratas do grupo II, também apresentaram as mesmas camadas, bem características, semelhantes às observadas no grupo controle. No entanto, alterações histológicas foram observadas na camada dos espongioblastos trofospongio, verificando-se a migração de células trofoblásticas gigantes (Fig.1D). Essas células apresentaram-se bem desenvolvidas e algumas contendo dois núcleos bem volumosos (Fig.2A). A análise histoquímica pelo Tricrômico de Mallory revelou reações positivas de mesma intensidade nos discos placentários de ambos os grupos experimentais (Fig. 2B e 2C). No entanto, no grupo II o disco placentário apresentou-se mais intensamente corado pelo P.A.S., principalmente na camada do trofospongio (Fig.2D e 2E). O estudo morfométrico de linhas revelou que as medidas das regiões placentárias das ratas que receberam aplicações de dexametasona diferiram estatisticamente em relação ao controle nas regiões do labirinto e das células trofoblásticas gigantes, apresentando as maiores médias tanto nas extremidades (219,81µm² e 34,75µm²), quanto na região central (268,34µm² e 34,32µm²) não diferindo, no entanto, na região do espongioblasto (Quadro 2). Além disso, analisando o disco placentário como um todo, verificou-se diferença estatística entre os grupos experimentais (Quadro 3).

Na morfometria de pontos, foi observada diferença estatística significativa entre os grupos I e II na região do labirinto (Quadro 4) quanto a vascularização materna, a qual mostrou-se maior no grupo II, tratado. Porém não foram observadas alterações na região do espongioblasto trofospongio do disco placentário (Quadro 5).

DISCUSSÃO

Várias pesquisas relataram os efeitos indesejáveis dos glicocorticóides administrados nas fases finais da gestação (Canlon et al. 2003, Martins et al. 2003, Scavo et al. 2003). Os resultados da presente pesquisa demonstraram que a administração da dexametasona na dosagem de 0,8mg/dia/animal nos cinco primeiros dias de prenhez não afetou o número e a morfologia dos sítios de implantação. Estes resultados estão de acordo com Nevagi & Kaliwal (2001) os quais ressaltaram que a dexametasona na dosagem de 3mg/kg, aplicada até o sétimo dia, não afetou o processo de implantação. No entanto, as placentas coletadas no décimo quarto dia de prenhez verificou-se no grupo tratado hipertrofia das células trofoblásticas gigantes, algumas binucleadas e dispersas no disco placentário. Sabe-se que as células trofoblásticas gigantes binucleadas surgem da endoduplicação (mitoses incompletas) das células trofoblásticas gigantes da zona do labirinto (Klisch et al. 1999, Simmins et al. 2007), as quais estão situadas na parte em contato íntimo com a decídua, sendo considerada uma das principais células endócrinas da placenta por secretarem hormônios esteróides e peptídicos. Tem sido demonstrado ainda que o tratamento com dexametasona promoveu um aumento da secreção de gonadotrofina coriônica pelas células trofoblásticas (Baisden et al. 2007). Dessa forma o tratamento com dexametasona pode ter estimulado a síntese de gonadotrofinas o que pode ter sido o fator primordial para a migração e desenvolvimento das células trofoblásticas da região do labirinto, diferenciando-se assim nas células trofobláticas gigantes sinusoidais. Além disso, as células trofoblásticas da região do labirinto possuem uma capacidade muito restrita na produção de hormônios tendo como funções principais a diferenciação em células trofoblásticas gigantes ou se fundirem para formarem as células trofoblásticas sinciciais, células que têm função de mediar a transferência de nutrientes e dejetos entre o compartimento materno e fetal (Knipp et al. 1999, Dy et al. 2007). Os resultados encontrados nesta pesquisa permitiram concluir que a dexametasona, na dosagem utilizada, não foi prejudicial à prenhez, pois a gonadotrofina coriônica tem por função manter o corpo lúteo e consequentemente os níveis necessários de hormônios importantes para manutenção da prenhez, como o estrógeno e progesterona. Histoquimicamente as placentas dos animais do grupo tratado só apresentaram diferenças quando coradas pelo P.A.S., principalmente na região do espongiotrofoblasto região do trofospongio, sugerindo que a dexametasona alterou metabolicamente a presença de açúcares no disco placentário. Este resultado está de acordo com os relatos de Pavek et al. (2007), os quais mencionaram que os receptores α de glicocorticóides estão envolvidos na regulação de glicoproteínas no trofoblasto placentário. Além disso, as células trofoblásticas apresentam receptores constituídos por proteínas carreadoras de glicose no transporte de nutrientes através da placenta, havendo uma maior reação pelo PAS. no grupo tratado (Jones et al. 2007). Na análise morfométrica de linhas foram encontradas diferenças significativas entre os grupos nas camadas do labirinto e das células trofoblásticas gigantes, conseqüentemente aumentando a espessura do disco placentário. Isto pode ser justificado pela influência desse glicocorticóide, o qual estimula a secreção de gonadotrofina coriônica pelas células trofoblásticas aumentando o desenvolvimento de células trofoblásticas gigantes (Cronier et al. 1998). Além disso, existem trofoblastos na região do labirinto responsáveis pela produção do hormônio Lactogênio Placentário (PL), sintetizado a partir da segunda metade do período gestacional, o qual é estimulado por hormônios glicocorticóides, levando conseqüentemente a um maior desenvolvimento da região do labirinto (Simmons & Cross 2005). Após a análise por morfometria de pontos, quantitativamente houve diferença entre os grupos, de células da região do labirinto, porém não houve diferença estatística na região do trofospongio, região esta, onde foram quantificadas células trofoblásticas gigantes, o que não confirma os resultados percebidos pela análise morfológica e morfométrica de linhas. Isto salienta a importância da utilização da morfometria de pontos como uma ferramenta indispensável às pesquisas que utilizam análise morfológica. Pois, a apresentação das maiores médias na espessura da região do labirinto do grupo tratado pode estar relacionado a maior quantificação de vascularização materna pela morfometria de pontos. Estes achados não corroboram com os resultados de Hewitt et al. (2006) que perceberam uma redução na expressão do mRNA do fator de desenvolvimento de epitélio vascular (VEGF), na área de superfície do sangue materno e capilares fetais, porém estes pesquisadores aplicaram dexametasona apenas na dose de 1µg/ml acrescentados na água de consumo durante 16 dias de prenhez. Além disso, segundo Feng et al. (2009) a dexametasona nas doses de 0,5 e 1mg/kg, doses equivalentes à da presente pesquisa, estimulam a expressão dos fatores de desenvolvimento do epitélio vascular (VEGF). Em adição, Kim et al. (2008a) e Kim et al. (2008b) relataram que a dexametasona estimula a angiopoetina, hormônio que ativa os fatores VEGF, o qual, segundo Ferrara (2004) é um potente estimulador da angiogênese induzindo a permeabilidade vascular e aumento do fator de crescimento placentário.

CONCLUSÕES

A administração da dexametasona na dosagem 0,8mg/dia/animal, em ratas, nos primeiros cinco dias da prenhez, não afetou o número e a histologia dos sítios de implantação, porém promove alteração no disco placentários produzindo hipertrofia das células trofoblásticas gigantes, o que pode comprometer a gestação, pois essas células representam papel central na interação materno-fetal.

Não foram evidenciadas alterações na quantidade de fibras de colágeno, porém houve interferência no metabolismo do glicogênio no espongiotrofoblasto.

A morfometria de linhas mostrou diferenças significativas nas regiões de trofospongio e labirinto entre os grupos. E a morfometria de pontos mostrou diferenças entre os grupos I e II apenas na região do labirinto.

Recebido em 24 de setembro de 2013.

Aceito para publicação em 20 de maio de 2014.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Ago 2014
• Data do Fascículo
  Jul 2014

Histórico

• Recebido
  24 Set 2013
• Aceito
  20 Maio 2014