Biópsia renal em crianças com vasculite por IgA

Resumo

Introdução

A nefrite da púrpura de Henoch-Schönlein (NPHS) é definida como púrpura de Henoch-Schönlein com envolvimento renal, incluindo hematúria e/ou proteinúria. O objetivo deste estudo foi avaliar os dados de pacientes com NPHS que foram submetidos à biópsia renal e comparar os principais parâmetros clínicos e laboratoriais que podem afetar os achados da biópsia renal, os protocolos de tratamento e o desfecho de curto e longo prazo desses pacientes.

Métodos

Foram avaliadas retrospectivamente biópsias realizadas em 72 pacientes com NPHS entre Janeiro de 2007 e Janeiro de 2017. Eles foram divididos em dois grupos de acordo com a classificação de biópsia renal do Estudo Internacional de Doenças Renais em Crianças. O desfecho renal, parâmetros clínicos e laboratoriais, protocolos de tratamento e desfechos foram comparados entre os grupos. Foi avaliado o acompanhamento de pacientes de curto e longo prazo.

Resultados

De 72 pacientes, 47 eram homens (65,3%) e 44 (61,1%) tinham ≤10 anos de idade. A razão neutrófilo-linfócito foi encontrada mais alta em pacientes com envolvimento escrotal (p=0,042). O desfecho desfavorável de curto prazo foi significativamente maior em pacientes com envolvimento escrotal (p=0,038). Constatou-se que pacientes com hipertensão e diminuição da depuração de creatinina apresentaram desfechos mais desfavoráveis no acompanhamento de longo prazo (p=0,029, p=0,040).

Conclusão

A ciclosporina-A e a ciclofosfamida podem ser eficazes em pacientes com NPHS não responsivos a esteroides. Pacientes com envolvimento escrotal, diminuição da depuração de creatinina e hipertensão devem ser monitorados de perto para sequelas de NPHS.

Descritores
Púrpura de Schoenlein-Henoch; Biópsia; Tratamento; Crianças; Desfecho Renal

Abstract

Introduction

Henoch-Schönlein purpura nephritis (HSN) is defined as Henoch-Schönlein purpura with kidney involvement, including hematuria and/or proteinuria. The aim of this study was to evaluate the data of HSN patients who underwent renal biopsy, and compare the main clinical and laboratory parameters that may affect renal biopsy findings, treatment protocols, and short- and long-term outcome of those patients.

Methods

Biopsies performed in 72 HSN patients between January 2007 to January 2017 were retrospectively evaluated. They were divided into two groups according to renal biopsy classification of the International Study of Kidney Disease in Children. Renal outcome, clinical and laboratory parameters, treatment protocols, and outcome were compared between groups. Short- and long-term follow-up of patients were evaluated.

Results

Of 72 patients, 47 were male (65.3%) and 44 (61.1%) were ≤10 years of age. Neutrophil-lymphocyte ratio was found higher in patients with scrotal involvement (p=0.042). Short-term unfavorable outcome was significantly higher in patients with scrotal involvement (p=0.038). Patients with hypertension and decreased creatinine clearance were found to have more unfavorable outcomes in long-term follow-up (p=0.029, p=0.040).

Conclusion

Cyclosporin-A and cyclophosphamide could be effective in steroid unresponsive HSN patients. Patients with scrotal involvement, decreased creatinine clearance, and hypertension should be closely monitored for sequelae of HSN.

Keywords
Purpura, Schoenlein-Henoch; Biopsy; Therapeutics; Child; Treatment Outcome

Introdução

A Púrpura de Henoch-Schönlein (PHS) é a vasculite autolimitada mais comum na infância¹. Esta angeíte leucocitoclástica sistêmica afeta principalmente os pequenos vasos da pele, articulações, trato gastrointestinal e rins. No entanto, outros órgãos como cérebro, pulmões e escroto também podem estar envolvidos durante a doença². É caracterizada pela deposição de complexos imunológicos contendo imunoglobulina A (Ig A) e componentes do complemento dentro das paredes de pequenos vasos e no mesângio renal³. A incidência anual de PHS é relatada como sendo de aproximadamente 14-18 por 100.000 crianças⁴. É mais comum em homens e visto com mais frequência durante os meses de inverno. Embora haja frequentemente um histórico de infecção do trato respiratório superior, a etiologia é desconhecida⁵. Púrpura palpável, artrite/artralgia, dor abdominal e manifestações renais são as principais características da doença⁶. A nefrite de Henoch-Schönlein (NHS) definida como PHS com envolvimento renal, incluindo hematúria e/ou proteinúria, é a complicação mais grave e frequentemente determina o prognóstico do paciente⁷.

O objetivo deste estudo foi avaliar os dados de pacientes com NHS que foram submetidos à biópsia renal e comparar os principais parâmetros clínicos e laboratoriais que podem afetar os achados da biópsia renal, protocolos de tratamento, desfecho de curto e longo prazo desses pacientes.

Materiais e Métodos

Foram avaliadas retrospectivamente todas as crianças com NHS submetidas à biópsia renal entre Janeiro de 2007 e Janeiro de 2017. O diagnóstico de PHS foi definido de acordo com os critérios de PHS aceitos pela Liga Europeia contra o Reumatismo (EULAR)⁸. Os sinais e sintomas de 75 pacientes foram observados e a frequência das manifestações gastrointestinais, escrotais e renais foi documentada. Foram determinados o nível de hemoglobina (Hb), número de leucócitos, linfócitos, razão neutrófilo-linfócito (RNL), trombócitos, volume plaquetário médio (VPM), imunoglobulina A (Ig A) e proteína C reativa (PCR).

A hipertensão foi definida como pressão arterial (PA) sistólica ou diastólica média maior ou igual ao percentil 95 para idade, sexo e altura, de acordo com o Relatório da Força Tarefa sobre Pressão Alta em Crianças e Adolescentes⁹. A estimativa da depuração de creatinina a partir da altura e do nível de creatinina sérica foi feita usando a fórmula de Schwartz 2009 (0,413x (altura/creatinina sérica)). A baixa depuração de creatinina foi definida como uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de <90 mL/min per 1,73 m² de área de superfície corporal¹⁰.

A nefrite foi definida como a presença de hematúria microscópica ou grosseira com ou sem proteinúria. A hematúria foi definida como pequena quantidade de positividade de hemoglobina no teste de fita reagente ou, maior que cinco glóbulos vermelhos por campo microscópico de alta potência em uma urina centrifugada. A proteinúria foi definida ou pela presença de pequena quantidade de proteína no teste de fita reagente, ou proteinúria nas faixas nefrítica (4-40 mg/m² por hora ou proteína/creatinina na urina isolada: 0,2-2 mg/mg) ou nefrótica (superior a 40 mg/m² por hora ou proteína/creatinina na urina isolada ≥ 2 mg/mg).

Pacientes com NHS foram classificados em cinco graus de acordo com a apresentação inicial. A seguir, foi utilizada a classificação de Meadow modificada como: Grau 1, hematúria microscópica; Grau 2, proteinúria leve persistente (<20 mg/m²/h) e/ou hematúria; Grau 3, síndrome nefrítica (hematúria, diminuição da TFGe), oligúria, hipertensão, edema); Grau 4, síndrome nefrótica (proteinúria >40 mg/m²/h, hipoalbuminemia, hiperlipidemia e edema); Grau 5, quadro concomitante de síndrome nefrítica e nefrótica (síndrome mista)^2,11. As indicações para biopsia renal foram proteinúria e/ou hematúria persistente, síndrome nefrótica e nefrítica, ou hematúria com comprometimento funcional renal.

Biópsias renais, todas contendo mais de dez glomérulos, foram processadas para microscopia de luz e imunofluorescência. As biópsias renais foram classificadas de I a VI de acordo com a classificação do Estudo Internacional de Doenças Renais em Crianças (ISKDC, do inglês International Study of Kidney Disease in Children), como segue: Grau I, anormalidades glomerulares mínimas; Grau II, proliferação mesangial pura, focal ou difusa; Grau III, crescentes/ lesões segmentares <50%, focais ou difusas; Grau IV, crescentes/ lesões segmentares 50-75%, focais ou difusas; Grau V, crescentes/ lesões segmentares >75%; Grau VI, alterações pseudo mesangiocapilares¹². Os estudos imunohistoquímicos foram feitos utilizando anti-soros monoespecíficos com fluoresceína para imunoglobulina humana IgG, IgA, IgM, C3, C1q, e fibrinogênio.

O desfecho clínico foi classificado de acordo com os critérios de Meadow: A, normal (sem hipertensão, anormalidade urinária, e proteinúria com concentração normal de creatinina plasmática); B, anomalias urinárias menores (proteinúria <20 mg/m²/h com ou sem hematúria microscópica-recorrente ou macroscópica); C, doença renal ativa (proteinúria >20 mg/m²/h, hipertensão ou nível elevado de creatinina plasmática); e D, insuficiência renal (TFG abaixo de 60 mL/min/1,73 m²). A remissão completa foi considerada como grau A de acordo com os critérios de Meadow para um desfecho favorável. Os achados dos graus B, C e D foram considerados como não havendo remissão com desfecho desfavorável^2,13.

De acordo com o ISKDC, os pacientes de grau I e grau II foram classificados como grupo I, e os de grau III a VI foram classificados como grupo II. Sexo, idade, envolvimento gastrointestinal, articular e escrotal, presença de hipertensão, apresentação clínica, acompanhamento de curto e longo prazo (de acordo com os critérios de Meadow), diminuição da depuração de creatinina, nível de Hb, RNL, glóbulos brancos (GB), VPM, PCR, e níveis de Ig A juntamente com o desfecho do paciente foram comparados entre os grupos. Todos os parâmetros clínicos e laboratoriais também foram avaliados de acordo com os desfechos de curto e longo prazo dos pacientes.

O protocolo de tratamento inicial preferido foi o de esteroides orais. Se os pacientes não respondessem ao tratamento com esteroides ao final de 6 a 8 semanas, era iniciado o tratamento com ciclofosfamida ou ciclosporina-A (Cy-A). Os pacientes que tinham doença renal classe IV e V com insuficiência renal foram tratados primeiramente com pulso de metilprednisolona (pMP) (30 mg/kg/dia por três ou seis dias consecutivos). O esteroide oral foi administrado a 2 mg/kg/dia (máximo de 60 mg/dia) e a ciclofosfamida foi administrada a 2 mg/kg/dia por 8 a 12 semanas, o Cy-A foi administrado a 3-5 mg/kg/dia por 12-24 meses.

Análise estatística

A análise estatística foi realizada com SPSS (Inc. Chicago Illinois EUA) para Windows versão 22.0. A distribuição de variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de Shaphiro Wilk. Os testes t de Student e U de Mann-Whitney foram utilizados para comparar dados paramétricos e não paramétricos, respectivamente. Foi utilizado o teste Qui-quadrado para avaliar a relação entre duas variáveis categóricas e um valor de p < 0,05 foi considerado significativo.

Resultados

A biopsia foi realizada em 75 pacientes com NHS. Foram realizadas biópsias renais em 58 pacientes durante o primeiro mês de admissão, enquanto os 17 pacientes restantes foram submetidos à biópsia no segundo mês após o aparecimento dos achados de PHS. Como 3 dos 75 pacientes não foram atendidos no ambulatório, eles foram excluídos do estudo. Setenta e dois pacientes foram avaliados durante pelo menos seis meses. As principais características, características demográficas e resultados laboratoriais de 72 pacientes são apresentados na Tabela 1. A relação RNL foi significativamente mais elevada em pacientes com envolvimento escrotal (p=0,042). Foram detectadas hipertensão e diminuição da depuração de creatinina em 4% (3 pacientes) e 5,3% (4 pacientes) dos pacientes, respectivamente. A TFGe média foi de 59,27 nestes quatro pacientes. A apresentação clínica inicial dos pacientes é dada na Tabela 1. Três pacientes com hematúria microscópica isolada apresentaram proteinúria de gama nefrótica no acompanhamento e, portanto, a biópsia foi realizada.

Tabela 1
Características demográficas, clínicas e laboratoriais dos pacientes com nefrite de Henoch-Schönlein

Idade (anos)	9,09 ±3, 38
Intervalo	3-17
≤ 10 anos	44 (61,1)
> 10 anos	28 (38,9)
Gênero
Feminino	25 (34,7)
Masculino	47 (65,3)
Período de acompanhamento (meses)	49,58 ±30, 01
Envolvimento de outros Órgãos/Sistemas
Envolvimento cutâneo	72(100)
Envolvimento Gastrointestinal	71(98,6)
Manifestação Articular	45(62,5)
Envolvimento Escrotal	7(14,8)
Hipertensão	3(4)
Resultados laboratoriais
Aumento da Proteína C-reativa (>0,5 mg/dL)	41 (56,9)
Aumento da Ig A (>400 mg/dL)	1 (1,4)
Hemoglobina (gr/dL)	12,3±1,4
Plaquetas (103/µL)	393,3±102,5
Volume plaquetário médio (fL)	8,91±1,02
Glóbulos brancos (103/µL)	11,5±4,9
Neutrófilo (103/µL)	7,74±4,4
Linfócito (103/µL)	2,87±1,23
RNL	3,25±2,48
TFGe <90 ml/min per 1,73 m2	4 (5,3)
Albumina (mg/dL)	3,47 ±0, 58
Apresentação clínica inicial (Classificação de Meadow modificada)
Grau 1: Hematúria microscópica	3(4,2)
Grau 2: Proteinúria leve+hematúria	44 (61,1)
Grau 3: Síndrome nefrítica	1 (1,4)
Grau 4: Síndrome nefrótica	22 (30,6)
Grau 5: Síndrome nefrítica+nefrótica	2 (2,7)
Achados da biópsia renal (ISKDC)
Grau I	3(4,2)
Grau II	39(54,2)
Grau III	28(38,9)
Grau IV	1 (1,4)
Grau V	1 (1,4)
Critérios de Meadow (curto prazo)
A	28 (38,8)
B	40(55,5)
C	4 (5,64)
D	0 (0)
Critérios de Meadow (longo prazo)
A	64(88,8)
B	7 (9,72)
C	0 (0)
D	1 (1,38)

• NHS: Nefrite da púrpura de Henoch-Schönlein; RNL: Razão neutrófilo/linfócito; IgA: Imunoglobulina A, ISKDC: Estudo Internacional de Doenças Renais em Crianças; TFGe, taxa de filtração glomerular estimada. Os resultados são apresentados como média±DP e porcentagens (%).

Na avaliação da biopsia renal, três pacientes (4,2%) tinham achados de grau I, 39 pacientes (54,2%) de grau II, 28 pacientes (38,9%) de grau III, um paciente (1,4%) de grau IV, e um paciente (1,4%) de grau V, de acordo com o ISKDC. De acordo com a classificação ISKDC, 42 pacientes foram classificados como grupo I (graus 1-2) e, de acordo com a patologia renal, 30 pacientes foram classificados como grupo 2 (graus 3-5). Idade, sexo, duração do acompanhamento e os outros resultados clínicos, laboratoriais, desfechos clínicos e protocolos de tratamento de acordo com o ISKDC e comparações são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2
Comparação de traços característicos de grupos de pacientes classificados de acordo com o Estudo Internacional de Doenças Renais em Crianças (ISKDC)

	Grupo 1(Graus I-II) N=42	Grupo 2(Graus III-IV-V) N=30	p
Acompanhamento (meses) (média±DP)	35,76±29,42	37,53±31,30	0,721
Gênero (Feminino/Masculino)	17/25	8/22	0,225
Idade
≤10 year	25	19	0,744
>10 year	17	11
Hipertensão
Envolvimento articular	37/7	25/6	0,698
Envolvimento escrotal	2/40	5/25	0,120
Envolvimento gastrointestinal	44/0	30/1	0,233
Resultados laboratoriais
Proteína/creatinina urinária	5,88±5,33	7,45±5,62	0,050
Albumina (mg/dL)	3,57±0,56	3,33±0,58	0,082
Contagem de glóbulos brancos (103/µL)	11,34±4,54	11,917±5,44	0,62
Razão neutrófilo/linfócito	3,09±2,51	3,48±2,46	0,526
Nível elevado de proteína C-reativa (mg/dL)	24/42	17/30	0,968
Volume plaquetário médio (fL)	8,91±1,072	8,93±0,98	0,934
Apresentação clínica (Classificação de Meadow Modificada)
Grau 1: Hematúria Microscópica	3	0	0,001
Grau 2: Proteinúria leve+hematúria	34	10
Grau 3: Síndrome nefrítica	1	0
Grau 4: Síndrome nefrótica	4	18
Grau 5: Síndrome nefrítica+nefrótica	0	2
Critérios de Meadow (Acompanhamento de curto prazo)
A	26	2	0,001
B, C, D	16	28
Critérios de Meadow (Acompanhamento de longo prazo)			0,060
A	40	24
B, C, D	2	6
Tratamento
ECA-I/BRAs	14	16	0,090
Esteroides orais*	42	30	-
Pulso+esteroides orais	5	13	0,002
Ciclofosfamida	7	8	0,303
Ciclosporina	4	12	0,002

• ECA-I/BRAs: Inibidores da enzima conversora da angiotensina; BRAs: Bloqueadores de receptores da angiotensina;
• ^*
  Os esteroides orais foram utilizados em todos os pacientes.

Todos os pacientes receberam esteroides como tratamento inicial. Pacientes que apresentavam doença renal classe IV e V com insuficiência renal foram primeiramente tratados com pMP e, em seguida, foi continuado o uso de esteroide oral com uma droga imunossupressora. Cinco pacientes do grupo I e treze do grupo II receberam pMP, com diferença significativa entre os grupos (p=0,02). Outras terapias entre grupos, tais como inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA-I) ou bloqueadores de receptores da angiotensina (BRAs), Cy-A e ciclofosfamida são apresentadas na Tabela 2. Quando os grupos foram comparados de acordo com os estágios da biopsia renal, verificou-se que a Cy-A era mais frequentemente utilizada em pacientes do grupo II (p= 0,02).

Setenta e dois pacientes foram avaliados aos seis meses da doença (acompanhamento de curto prazo) e a partir de 12 meses até ao fim da duração da doença (acompanhamento de longo prazo). O acompanhamento médio foi de 48,28 meses, variando entre 12-168 meses. No acompanhamento de curto prazo, de acordo com os critérios de Meadow, 28 pacientes (38,8%) estavam no grau A, 40 pacientes no grau B (55,5%), e quatro pacientes (5,64%) estavam no grau C. No acompanhamento de longo prazo, sete dos pacientes (9,72%) eram grau B, um paciente (1,38%) era grau D, enquanto os demais (88,8%) tinham desfechos favoráveis. Um paciente com grau B havia sido operado por estenose ureterovesical direita, e o outro paciente com grau D tinha bexiga neurogênica com rim em ferradura cicatrizado. No acompanhamento de curto prazo, o grupo I teve um desfecho muito mais favorável quando comparado ao grupo II e foi estatisticamente significativo (p=0,001). Não houve diferença significativa em quaisquer parâmetros clínicos e laboratoriais, tanto nos resultados de acompanhamento de curto como de longo prazo de 72 pacientes (Tabela 3 e Tabela 4). Contudo, o desfecho desfavorável de curto prazo foi significativamente maior em pacientes com envolvimento escrotal (p=0,038), enquanto pacientes com hipertensão e diminuição da depuração de creatinina tiveram desfechos mais desfavoráveis no acompanhamento de longo prazo (p=0,029 e p=0,040, respectivamente).

Tabela 3
C omparação de traços característicos, achados laboratoriais, achados de biópsia e tratamentos de grupos de pacientes de acordo com desfecho de curto prazo

	Desfecho de curto prazo
	Desfecho favorável (A)N=28	Desfecho desfavorável(B-C-D) N=44	p
Gênero (Feminino/Masculino)	10/18	15/29	0,888
Idade
10 anos	16	28	0,582
>10 anos	12	16
Hipertensão	0	3	0,277
Envolvimento articular	22	37	0,553
Envolvimento escrotal	0	7	0,038
Envolvimento gastrointestinal	28	43	>0,999
Resultados laboratoriais
Proteína/creatinina urinária	6,4±5,7	6,5±5,3	0,720
Albumina (mg/dL)	3,57±0,62	3,40±0,56	0,232
Contagem de glóbulos brancos (103/µL)	11,06±3,6	11,9±5,5	0,899
Razão neutrófilo/linfócito	2,8±1,7	3,5±2,8	0,463
Nível elevado de proteína C-reativa (mg/dL)	14	27	0,342
Volume plaquetário médio (fL)	9,1±0,9	8,7±1,0	0,170
Apresentação clínica (Classificação de Meadow Modificada)			0,117
Grau 1: Hematúria Microscópica	1	2
Grau 2: Proteinúria leve+hematúria	22	22
Grau 3: Síndrome nefrítica	0	1
Grau 4: Síndrome nefrótica	5	17
Grau 5: Síndrome nefrítica+nefrótica	0	2
Tratamento
ECA-I/BRAs	10	20	0,414
Esteroides orais	28	44	-
Pulso+esteroides orais	0	18	< 0,001
Ciclofosfamida	5	10	0,620
Ciclosporina	4	12	0,196

Tabela 4
Comparação de traços característicos, achados laboratoriais, achados de biópsia e tratamentos de grupos de pacientes de acordo com desfecho de longo prazo

	Desfecho de longo prazo
	Desfecho favorável (A)N=64	Desfecho desfavorável (B-C-D)N=8	p
Gênero (Feminino/Masculino)	24/40	1/7	0,248
Idade
≤10 anos	39	5	>0,999
>10 anos	25	3
Hipertensão	1	2	0,031
Envolvimento articular	53	6	0,629
Envolvimento escrotal	5	2	0,171
Envolvimento gastrointestinal	63	8	>0,999
Resultados laboratoriais
Proteína/creatinina urinária	6,0±4,8	10,4±8,5	0,146
Albumina (mg/dL)	3,57±0,62	3,40±0,56	0,343
Contagem de glóbulos brancos (103/µL)	11,4±4,6	12,8±7,0	0,572
Razão neutrófilo/linfócito	3,2±2,5	3,6±2,4	0,548
Nível elevado de proteína C-reativa (mg/dL)	36	5	>0,999
Volume plaquetário médio (fL)	8,9±1,0	8,4±0,9	0,181
Apresentação clínica (Classificação de Meadow Modificada)
Grau 1: Hematúria Microscópica	2	1	0,014
Grau 2: Proteinúria leve+hematúria	41	3
Grau 3: Síndrome nefrítica	1	0
Grau 4: Síndrome nefrótica	20	2
Grau 5: Síndrome nefrítica+nefrótica	0	2
Tratamento
ECA-I/BRAs	26	4	0,711
Esteroides orais	64	8	-
Pulso+esteroides orais	14	4	0,101
Ciclofosfamida	12	3	0,350
Ciclosporina	13	3	0,364

Discussão

No presente estudo, os pacientes com NHS tiveram biópsia renal analisada retrospectivamente por 10 anos. A idade média dos pacientes foi de 9,09±3,38 anos. O estudo de Sano et al. (2002)¹⁴ demonstrou que os pacientes com envolvimento renal eram significativamente mais velhos que os pacientes sem envolvimento renal com uma mediana de idade de 6,7±2,4 anos. Jauhola et al. (2010)¹⁵ mostraram em seu estudo que pacientes com nefrite eram significativamente mais velhos que aqueles sem manifestação renal, com uma idade média de 8,2±3,8 anos. Nesta coorte, descobrimos também que a maioria dos pacientes que realizaram biópsia tinha mais de 6 anos de idade, de forma semelhante aos estudos realizados pelos autores acima mencionados^14,15. Além disso, dividimos os pacientes com NHS em dois grupos de acordo com o ISKDC e comparamos as idades ≤10 anos e >10 anos. Nenhum resultado estatisticamente significativo foi obtido entre os grupos (p=0,744).

A maioria das séries para pacientes com PHS mostra que meninos têm maior risco de envolvimento renal do que meninas^16,17. No entanto, tínhamos incluído apenas pacientes com biópsias e analisado a diferença de gênero entre os grupos. Nenhum resultado estatisticamente significativo foi obtido (p=0,225). Chan et al. (2016)¹³ também não encontraram nenhuma diferença significativa de gênero entre grupos de acordo com os estágios da biópsia renal.

Há muitos estudos na literatura comparando a presença e a gravidade do envolvimento de outros órgãos juntamente com os rins. Embora alguns estudos demonstraram que o envolvimento gastrointestinal é maior em pacientes com envolvimento renal, também há estudos que não mostram diferenças^13,18,19. Outro estudo sugere que 26,1% dos 107 pacientes com PHS tinham envolvimento renal, e os rins foram mais afetados em pacientes com envolvimento escrotal³. Wang et al. (2016)²⁰ também encontraram uma relação semelhante entre os envolvimentos escrotal e renal. Encontramos uma associação significativa entre o envolvimento escrotal e o acompanhamento de curto prazo de nossos pacientes (p=0,038) e a RNL foi encontrada significativamente maior naqueles com envolvimento escrotal. A RNL tem sido amplamente utilizada para definir a gravidade da inflamação²¹. Yakut et al. (2020)^{(22 )}demonstraram que pacientes com PHS com sangramento gastrointestinal tinham uma RNL significativamente maior do que aqueles sem sangramento gastrointestinal. Ozturk et al. (2016)²³ também concluíram que a alta RNL está relacionada ao sangramento gastrointestinal e ao envolvimento renal. Considerando os achados acima juntamente com os nossos, a maior taxa de RNL pode ser atribuída à gravidade da doença e à inflamação. No entanto, não há nenhum estudo na literatura que mostre a relação entre a RNL e o envolvimento escrotal na PHS. Além disso, não conseguimos encontrar nenhuma relação entre o envolvimento escrotal e o desfecho renal. Huang et al. (2018)²⁴ descreveram 698 pacientes com PHS acompanhados por uma mediana de 54 meses, dos quais 31 pacientes (4,6%) tinham desenvolvido doença renal em estágio terminal (DRET). Os autores concluíram que a proteína urinária basal, a insuficiência renal, a esclerose glomerular e a atrofia tubular/fibrose intersticial foram preditores independentes dos desfechos renais. Tanto a pressão arterial média como a proteinúria média durante o acompanhamento influenciaram o prognóstico renal. Coppo et al. (2006)²⁵ descobriram que o comprometimento renal funcional, proteinúria, hipertensão e nefrite crescêntica estavam significativamente relacionados a desfechos desfavoráveis. Em nosso estudo também encontramos uma correlação significativa entre a hipertensão e o comprometimento renal com desfechos desfavoráveis. Infelizmente, não pudemos comparar os achados patológicos de acordo com a nova classificação semiquantitativa com o desfecho renal.

O envolvimento renal tem sido relatado em 20-50% das crianças com PHS; entre estes, 1-7% podem sofrer de DRET, e a incidência de progressão para DRET é maior em adultos do que em crianças^2,26,27. Em geral, concluiu-se que os desfechos de curto e longo prazo são bons e os pacientes se recuperam da doença sem sequelas e que o risco de DRET é muito baixo²⁸.

Apesar da alta incidência de PHS, os resultados de desfechos de longo prazo são mal explicados na literatura². O artigo de Pillebout et al. (2002)²⁹ descreveu retrospectivamente uma coorte de 250 pacientes adultos com PHS com uma mediana de 14,8 anos de acompanhamento e encontraram DRET em 11% dos pacientes, enquanto 13% tinham insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min) e 14% tinham insuficiência renal moderada (clearance de creatinina <50 mL/min). Da mesma forma, Ronkainen et al. (2003)³⁰ relataram que todos os pacientes com PHS e sintomas renais graves no início precisam de acompanhamento de longo prazo. Koskimies et al. (1981)³¹ apontam 114 pacientes com PHS não selecionados acompanhados por 3-14 anos, dos quais apenas 39 tinham doença renal e apenas um paciente desenvolveu DRET. Também há um debate em andamento sobre qual fator de risco está mais relacionado à NHS e à DRET. Coppo et al. (2006)²⁵ revelaram que o risco de progressão de NHS associado ao aumento do nível de proteinúria durante o acompanhamento foi maior do que os riscos associados à diminuição da função renal, proteinúria grave, hipertensão, ou crescentes presentes no início. As diferentes taxas de DRET na literatura podem estar relacionadas com as diferenças no tempo de acompanhamento. Os pacientes foram acompanhados durante quase 4 anos (mediana de 48,2 meses) em nosso estudo. Apenas um paciente sofreu de doença renal crônica estágio III (DRC) (1,38%). Este paciente tinha bexiga neurogênica com rins em ferradura cicatrizados e já apresentava proteinúria de gama nefrítica devido aos rins cicatrizados no momento do diagnóstico. Portanto, é difícil sugerir que a DRC só pode ser atribuída à NHS.

O tratamento da NHS pode variar dependendo da experiência dos centros e da gravidade da doença. Corticosteroides e múltiplos agentes combinados, incluindo drogas imunossupressoras como Cy-A e a ciclofosfamida têm sido utilizados³². Em um estudo randomizado, 11 pacientes foram tratados com Cy-A demonstrando sua eficácia com uma resolução de 100% de proteinúria de gama nefrótica e 100% de taxa de sobrevida renal³³. Park et al. (2011)³⁴ trataram 23 dos 29 pacientes com NHS com apenas um curso de tratamento com CyA e alcançaram remissão estável após um acompanhamento médio de 3,2 anos. A duração ideal do tratamento com Cy-A para pacientes com NHS não é conhecida. Embora varie de acordo com o curso da doença, os autores planejaram a duração do tratamento de um ano, em média, neste estudo. Em um ensaio clínico realizado por Ronkainen et al. (2003)³⁵, 7 pacientes foram tratados por Cy-A durante 1,7-2,1 anos. Em nosso estudo, 15 pacientes foram tratados com Cy-A por um período médio de 21,5 meses. Todos eles foram cuidadosamente acompanhados durante o tratamento no qual o nível sanguíneo de Cy-A foi mantido em 50-150 ng/mL. Devido à dependência de CyA, realizamos uma biópsia renal de acompanhamento em apenas um paciente e ela não apresentou nefrotoxicidade proeminente induzida por CyA. Após um período médio de um ano a partir da segunda biópsia, ela havia melhorado completamente nos seis meses seguintes e a Cy-A foi retirada com segurança. A Cy-A foi bem tolerada por todos os pacientes, e não foram observados casos de infecção oportunista, hiperplasia gengival, hipertensão ou toxicidade neurológica. Houve hirsutismo leve apenas em três pacientes (20%). Kawasaki et al. (2004)³⁶ sugeriram que a terapia com metilprednisolona e uroquinase combinada com a ciclofosfamida foi útil em pacientes com NHS grave. A prednisolona oral combinada com oito semanas de terapia com ciclofosfamida causou remissão completa em nove crianças japonesas³⁷. Há também alguns relatos de casos de tratamento com pulso de ciclofosfamida em pacientes com NHS³⁸. Quinze dos pacientes com NHS neste estudo foram tratados com ciclofosfamida oral por 8-12 semanas, e dois pacientes foram tratados com pulso de ciclofosfamida. Estes dois pacientes em uso de pulso de ciclofosfamida não foram incluídos no estudo devido à admissão não regular para acompanhamento após o tratamento. Embora tenhamos usado mais frequentemente Cy-A em pacientes do grupo II (p=0,02), a remissão completa foi alcançada dentro de 3-6 meses após o início da ciclofosfamida ou Cy-A em todos os pacientes e nenhuma diferença significativa foi encontrada nos efeitos de ambos os medicamentos nos resultados de curto e longo prazo (p=0,680, p=0,999).

Há poucos dados sobre biópsia renal na NHS. Embora este estudo seja importante desta maneira, ensaios randomizados controlados prospectivos com amostras maiores de pacientes seriam ideais.

Conclusão

Em conclusão, a PHS tem um bom prognóstico na infância, mas alguns pacientes podem ter envolvimento renal grave. Nossos resultados sugerem que nenhum dos pacientes cujo diagnóstico de NHS foi confirmado por biópsia progrediu para o estágio final da doença renal. Os parâmetros clínicos ou laboratoriais não estavam disponíveis para prever os resultados do acompanhamento de curto e longo prazo. Entretanto, pacientes com envolvimento escrotal, diminuição da depuração de creatinina e hipertensão devem ser monitorados de perto para desfechos clínicos. Tanto a Cy-A quanto a ciclofosfamida podem ser eficazes em pacientes com NHS não responsivos a esteroides. Os futuros ensaios randomizados controlados fornecerão indicações de melhores opções de tratamento e podem identificar fatores de prognóstico clínico e histológico na predição de desfechos renais.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Jul 2021
• Data do Fascículo
  Jan-Mar 2022

Histórico

• Recebido
  16 Fev 2021
• Aceito
  02 Maio 2021