Medicação antipânico e função pulmonar em pacientes com transtorno de pânico

Antipanic drugs and pulmonary function in panic disorder patients

ARTIGO ORIGINAL

Medicação antipânico e função pulmonar em pacientes com transtorno de pânico

Antipanic drugs and pulmonary function in panic disorder patients

Isabella Nascimento^I; Valfrido Leão de Melo-Neto^I; Alexandre Martins Valença^I; Fabiana Leão Lopes^I; Rafael Christophe da Rocha Freire^I; Laura Andréa Cassabian^II; Cristiane Sousa Nascimento Baez Garcia^III; Walter Araújo Zin^IV; Antonio Egidio Nardi^I

^ILaboratório de Pânico e Respiração, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro (IPUB – UFRJ)

^IILaboratório de Função Pulmonar, Instituto de Doença do Tórax, Hospital Universitário Clementino Fraga Filho (HUCFF), UFRJ

^IIILaboratório de Investigação Pulmonar, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF), UFRJ

^IVLaboratório de Fisiologia da Respiração, IBCCF, UFRJ

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

CONTEXTO: Estudos sugerem uma associação entre transtorno de pânico (TP) e prejuízos na função pulmonar.

OBJETIVOS: Avaliar a função pulmonar em 11 pacientes com TP assintomáticos e investigar efeitos da medicação antipânico na função respiratória.

MÉTODO: A função pulmonar foi avaliada em duas ocasiões diferentes (com medicação antipânico e após "washout"). Consistiu de uma avaliação espirométrica e do teste de broncodilatação (inalação de salbutamol). Subjective Units of Disturbance Scale (SUDS) foi aplicada antes e após cada teste espirométrico.

RESULTADOS: Um paciente apresentou obstrução leve de vias aéreas. Antes do teste de broncodilatação, o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) e o fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da capacidade vital forçada (FEF_25-75) foram significativamente maiores em pacientes com medicação antipânico do que no período de "washout". Após a inalação de salbutamol, apenas o VEF₁ foi significativamente maior em pacientes com medicação antipânico em comparação ao outro grupo, embora tenha sido detectado aumento significativo em VEF₁ e FEF_25-75 em pacientes sem medicação antipânico depois da inalação de salbutamol. O nível de ansiedade subjetiva não foi diferente entre os pacientes em ambos os dias de testes.

CONCLUSÃO: Os resultados sugerem uma possível ação benéfica da medicação antipânico na função pulmonar em pacientes com TP.

Palavras-chave: Função pulmonar, espirometria, respiração, salbutamol, transtorno de ansiedade.

ABSTRACT

BACKGROUND: Studies suggest an association between panic disorder (PD) and impairment of lung function.

OBJECTIVES: To evaluate lung function in 11 asymptomatic PD patients and to investigate antipanic drug effects on respiratory function.

METHOD: Lung function was evaluated on two different occasions (with antipanic drugs and after drug washout). It was comprised of a spirometric evaluation and a bronchodilation test (salbutamol inhalation). Subjective Units of Disturbance Scale (SUDS) was applied before and after each spirometric assessment.

RESULTS: One patient showed mild obstructive airway impairment. Before bronchodilation test forced expiratory volume in 1 sec (FEV₁) and forced expiratory flow between 25% and 75% of the forced vital capacity (FEF_25-75) were significantly higher in patients on antipanic drugs than in those in the washout period. After salbutamol inhalation, only FEV₁ was significantly higher in patients with antipanic drugs in comparison to the other group, whereas a significant increase in FEV₁ and FEF_25-75 after salbutamol inhalation was detected in patients without antipanic drugs. The subjective anxiety level was not different among PD patients in both test days.

DISCUSSION: These results suggest a possible beneficial effect of the antipanic drug on lung function in PD patients.

Keywords: Lung function, spirometry, respiration, salbutamol, anxiety disorder.

Introdução

As teorias do alarme de falsa sufocação¹ e dispneia-medo² para o transtorno de pânico (TP) enfatizam o papel central do sintoma dispneia/sufocação nos ataques de pânico. Recentemente vários estudos testaram essas hipóteses relacionando o TP com o sistema respiratório^3-6. O giro cingulado e o córtex límbico são estruturas suprabulbares envolvidas na regulação da respiração⁷. O giro cingulado anterior produz um efeito inibitório sobre a respiração, e a serotonina pode agir como um transmissor sináptico em neurônios respiratórios, podendo modificar a sensibilidade deles de acordo com as influências reguladoras externas e afetar a resposta respiratória à estimulação do córtex límbico⁷.

Um crescente número de estudos clínicos^8,9 e epidemiológicos¹⁰ sugere associação entre transtornos de ansiedade e asma, embora os aspectos subjacentes dessa inter-relação sejam pouco claros.

Para explicar a maior prevalência, ao longo da vida, de TP em pacientes com doenças respiratórias, alguns estudos avaliaram as possíveis diferenças na função pulmonar ou na cognição em pacientes asmáticos com ou sem TP^11-13. Van Peski-Oosterbaan et al.¹⁴ observaram que o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁), antes do teste de broncoprovocação, e a responsividade brônquica à histamina não foram significativamente diferentes em pacientes asmáticos com ou sem TP. Eles sugerem que a presença de uma doença de vias aéreas ou o grau de prejuízo na função pulmonar não estão relacionados aos sintomas do pânico. Perna et al.¹⁵ avaliaram a função pulmonar em 17 pacientes com TP com ou sem agorafobia e em 20 controles saudáveis. Eles observaram que os pacientes com TP apresentaram valores significativamente mais baixos em alguns parâmetros dinâmicos pulmonares, chamados pico de fluxo expiratório – peak flow (FEF_max), fluxo expiratório forçado em 75% da capacidade vital forçada (FEF₇₅) e o valor máximo do fluxo expiratório médio (FEF_25-75), sugerindo alguma anormalidade subclínica em vias aéreas pulmonares. Esses achados, contudo, não foram replicados¹⁶. Carr et al.¹⁷ avaliaram a impedância das vias aéreas em resposta a estressores psicológicos em 113 sujeitos alocados em 4 grupos: 61 asmáticos, 10 asmáticos com TP, 24 com TP e 18 controles saudáveis. Eles concluíram que pacientes com TP (com ou sem asma) apresentaram menor impedância de vias aéreas (vias aéreas mais dilatadas) do que aqueles sem TP, sugerindo um sistema respiratório mais preparado para reagir ao estresse.

Desde que dados clínicos demonstraram que a suscetibilidade à ansiedade espontânea, assim como à induzida pelo dióxido de carbono (CO₂) e pela hiperventilação, é atenuada pelos antidepressores da classe dos inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS), Olsson et al.¹⁸ investigaram o possível efeito da paroxetina (ISRS) em ratos, antes do teste respiratório e após hiperventilação induzida pelo CO₂. Sugerem que a serotonina pode influenciar a regulação central da frequência respiratória e a resposta ventilatória à hipercapnia. Cabe salientar que o volume corrente não foi influenciado pelo tratamento com a paroxetina. Em outro estudo animal¹⁹ foi sugerido que a serotonina poderia induzir contrações em células de músculo liso de arteríolas intrapulmonares via receptores 5-HT2. Yeragani et al.²⁰ avaliaram a influência da paroxetina na frequência respiratória de ratos e no volume corrente em indivíduos com TP. Eles observaram que a paroxetina diminuiu algumas medidas de variabilidade dos volumes pulmonares após o tratamento²⁰.

O presente estudo foi desenhado para avaliar a função pulmonar em pacientes com TP com ou sem agorafobia, assintomáticos, isto é, sem ataques de pânico ou sintomas agorafóbicos nos últimos três meses que antecederam ao estudo. Os objetivos são: 1) investigar possíveis diferenças na função pulmonar e nos níveis de ansiedade subjetiva em duas ocasiões, com e sem a medicação antipática; 2) avaliar a influência da medicação antipática na responsividade brônquica à inalação do salbutamol em pacientes com TP. Foi levantada hipótese de que pacientes com TP não apresentam qualquer prejuízo em sua função pulmonar.

Métodos

Foram selecionados consecutivamente 12 pacientes com TP, com ou sem agorafobia, em tratamento no Laboratório de Pânico e Respiração da Universidade Federal do Rio de Janeiro, entre 18 e 65 anos de idade, que concordaram em participar deste protocolo. O diagnóstico foi confirmado pelo Structured Clinical Interview²¹ versão DSM-IV²². Os pacientes deveriam estar clinicamente em boas condições físicas e assintomáticos, isto é, sem ataques de pânico e sintomas agorafóbicos nos últimos três meses consecutivos antes do primeiro dia de teste da função pulmonar. O período mínimo de três meses foi exigido por ser satisfatório para a remissão dos sintomas e, consequentemente, seguro, reduzindo o risco de recorrência dos sintomas de pânico tanto durante a diminuição da medicação antipânico como no período de washout. Os critérios de exclusão foram a existência de outro transtorno psiquiátrico atual, além do TP, história de transtorno bipolar ou psicótico, epilepsia, abuso de substância nos últimos seis meses, diagnóstico atual ou pretérito de doenças respiratórias ou de outra condição médica significante, tabagismo, gravidez ou aleitamento materno. O desenho do estudo foi explicado aos pacientes, que assinaram o termo de consentimento voluntário informado para sua participação neste protocolo. Eles foram informados de que o objetivo era avaliar a possível relação entre pânico e função pulmonar. O protocolo, que cumpriu com os princípios estabelecidos na Declaração de Helsinki, foi aprovado por nosso Comitê de Ética Hospitalar.

A função pulmonar foi avaliada em dois dias diferentes e consistiu da avaliação espirométrica e do teste de broncodilatação (inalação de salbutamol). No primeiro dia de teste todos os pacientes estavam fazendo uso regular de medicação antipânico (antidepressores e/ou benzodiazepínicos). É importante ressaltar que nossa amostra clínica seguia o protocolo de tratamento do Laboratório de Pânico e Respiração da Universidade Federal do Rio de Janeiro, que, na ocasião, indicava a imipramina como antidepressor de primeira escolha e o clonazepam como a segunda opção no tratamento de pacientes com TP. Essas medicações foram reduzidas gradualmente para evitar os sintomas de descontinuação e a recorrência dos ataques de pânico. Foi solicitado aos pacientes que interrompessem o uso da medicação antipânico pelo menos sete dias antes do segundo dia de teste. O protocolo foi conduzido de modo simples-cego, logo os técnicos que realizaram a prova de função pulmonar desconheciam se os pacientes faziam uso ou não da medicação antipânico.

Procedimento e análise estatística

A função pulmonar foi avaliada pela espirometria (curvas fluxo-volume e volume-tempo), de acordo com as recomendações da Sociedade Torácica Americana²³, no Laboratório de Função Pulmonar do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho. Todos pacientes foram avaliados pela manhã, em posição sentada, sendo o procedimento realizado por um pneumologista e um enfermeiro treinados (Pulmonary Function System – Modular GS e DSIIA, Warren E. Collins Inc., Braintree, MA, USA). Foi solicitado aos pacientes que realizassem três manobras de capacidade vital forçada, e os maiores valores foram usados na análise. O máximo de oito tentativas foi permitido para se obter três curvas aceitáveis, de acordo com os critérios de aceitabilidade e reprodutibilidade²³. Os seguintes parâmetros foram medidos: capacidade vital forçada (CVF); volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁); razão entre VEF₁ e CVF (VEF₁/CVF); fluxo expiratório forçado entre 25% e 75% da capacidade vital forçada (FEF_25-75); maior fluxo instantâneo durante a manobra (FEF_Max) e fluxo expiratório forçado entre 25% (FEF₂₅), 50% (FEF₅₀) e 75% (FEF₇₅) da capacidade vital forçada. Todas as variáveis (exceto VEF₁/CVF) foram expressas em valores absolutos, assim como em porcentagens do valor predito, de acordo com Knudson et al.²⁴ Após a primeira avaliação espirométrica, os pacientes inalaram 400 µg de um broncodilatador beta 2-agonista (salbutamol), dividido em quatro doses a cada cinco minutos. Após 15 minutos, a segunda avaliação espirométrica foi realizada. Os pacientes foram informados de que poderiam apresentar algum desconforto, como cefaleia, tontura, tremores, palpitações ou sintomas de ansiedade, com a administração do broncodilatador.

A Subjective Units of Disturbance Scale (SUDS)²⁵, que reflete o grau de ansiedade global subjetiva (variando de 0 = nenhuma a 10 = ansiedade extrema), foi aplicada imediatamente antes da primeira avaliação espirométrica (SUDS 1), imediatamente após ela (SUDS 2), imediatamente antes da segunda avaliação espirométrica (após inalação do broncodilatador) (SUDS 3) e ao final do experimento (SUDS 4).

Para comparar os resultados, primeiramente, a normalidade dos dados (teste de Kolmogorov-Smirnov com correção de Lilliefors) e a homogeneidade das variáveis (teste de medianas de Levene) foram testadas. Nos casos em que ambas as condições foram satisfeitas, foi realizada a análise de variância simples (one-way ANOVA); em caso negativo, como alternativa, ANOVA para medidas repetidas em classes de Friedman foi usada. Nos casos em que foram necessárias múltiplas comparações, o teste de Student-Newman-Keuls (paramétrico) ou o teste de Dunn (não paramétrico) foram aplicados. O nível de significância estatística estipulado foi de 5%.

Resultados

Um paciente não participou do segundo dia de teste (sem medicação antipânico) e foi excluído. A amostra final foi composta por 6 homens (54,5%) e 5 mulheres (45,5%), com idade variando de 26 a 47 anos, com a média (± DP) de idade de 35,6 (± 7,2) anos. Dez pacientes (90,9%) também tinham diagnóstico de agorafobia.

As tabelas 1 e 2 mostram as variáveis clínicas dos 11 pacientes com TP antes do primeiro e do segundo dia de teste, respectivamente.

Dois pacientes relataram sintomas limitados de pânico durante o período de washout (casos 6 e 8).

Apenas um paciente (caso 2) relatou sintomas logo após a inalação de salbutamol no segundo dia de teste (sem medicação antipânico). Esses sintomas foram tontura, sudorese, tremores e palpitação, mas ele não referiu sintomas de ansiedade ou pânico.

Um paciente (caso 4) apresentou um distúrbio obstrutivo leve de vias aéreas em ambos os dias de teste, que foi reversível com a administração do broncodilatador no segundo dia de teste.

Os níveis do SUDS não foram significativamente diferentes entre os dois dias de teste, antes e após a inalação do broncodilatador (Figura 1).

A tabela 3 mostra a média (± DP) dos valores de todos os parâmetros da função pulmonar.

Considerando % do valor predito, antes do teste de broncodilatação VEF₁ e FEF_25-75 foram significativamente maiores em pacientes com medicação antipânico do que naqueles no período de washout (Tabela 3). Após inalação de salbutamol, somente VEF₁ foi significativamente maior em pacientes com medicação antipânico do que naqueles no período de washout (Tabela 3). Observou-se também aumento significativo no VEF₁ e FEF_25-75 após inalação de salbutamol nos pacientes sem a medicação antipânico (Tabela 3).

Considerando os valores absolutos, antes do teste de broncodilatação VEF₁ e FEF_25-75 foram significativamente maiores em pacientes com medicação antipânico do que naqueles no período de washout (Tabela 3). Observou-se aumento significativo no VEF₁ e FEF_25-75 após inalação de salbutamol nos pacientes sem a medicação antipânico (Tabela 3).

Discussão

Nossos resultados sugerem que a função pulmonar em pacientes com TP é normal, como mencionado por Verburg et al.¹⁶. Somente um paciente apresentou obstrução leve de vias aéreas reversível à inalação de 400 µg de salbutamol. Esse achado poderia ser resultado de um erro amostral ou da presença de asma assintomática²⁶.

Observaram-se valores maiores de VEF₁ e FEF_25-75 em pacientes com medicação antipânico do que quando eles estavam no período de washout. Esse achado persistiu no VEF₁ mesmo após a inalação do broncodilatador. O salbutamol teve uma ação maior nos pacientes sem medicação antipânico, que apresentaram aumento significativo em VEF₁ e FEF_25-75.

Olsson et al.¹⁸ observaram em ratos um aumento significativo da frequência respiratória antes do teste, em comparação com 5 e 15 semanas de tratamento com paroxetina. Após 15 semanas de tratamento, os ratos apresentaram redução da frequência respiratória em resposta à exposição ao CO₂. Sugeriram que a regulação da respiração pode ser um importante fator para o efeito antipânico da paroxetina. Olsson et al.¹⁸ não mencionaram a mudança na resposta à hiperventilação induzida pelo CO₂ como efeito da paroxetina em reduzir a ansiedade, pois consideraram que as concentrações do CO₂ não poderiam provocar ansiedade em ratos.

Alguns estudos preliminares observaram que a sertralina (ISRS) foi útil no manejo da dispneia na doença pulmonar obstrutiva crônica e nos transtornos de ansiedade e do humor comórbidos^27,28. Tem sido relatado que os níveis plasmáticos de serotonina livre estão aumentados em pacientes com asma sintomáticos^29,30. Lechin et al.²⁹ selecionaram randomicamente 69 crianças com asma para usar tianeptina (antidepressor) e/ou placebo em um estudo duplo-cego sequencial (crossover) que durou 52 semanas. A tianeptina causou uma redução súbita tanto na mensuração clínica como nos níveis plasmáticos de serotonina livre, além de melhora na função pulmonar. Nardi e Perna³¹ também discutiram o papel serotonérgico do clonazepam.

Perna et al.¹⁵ especularam que a obstrução subclínica de pequenas vias aéreas em seu estudo poderia estar relacionada a anormalidades em mecanismos que controlam o tônus brônquico, especialmente o tônus da musculatura lisa de pequenas vias aéreas, finamente regulada pelo sistema nervoso autonômico (há influências colinérgicas, adrenérgicas e não colinérgicas e não adrenérgicas). Por outro lado, Carr et al.¹⁷ observaram que os pacientes com TP apresentaram vias aéreas mais dilatadas tanto em resposta a tarefas estressantes como não estressantes.

Embora as manobras de capacidade vital forçada pudessem aumentar os níveis de ansiedade em pacientes com TP por causa da hiperventilação e das interpretações catastróficas dos sintomas respiratórios³², principalmente após a inalação do salbutamol, observou-se que a mediana do SUDS variou de 1 a 3 (Figura 1), sem uma diferença significativa. Os pacientes com TP apresentaram níveis de ansiedade subjetiva similares, com ou sem medicação antipânico. Talvez o controle dos sintomas de pânico e agorafóbicos tenha sido responsável pelo baixo índice de ansiedade nesta amostra.

Do nosso conhecimento, o presente estudo difere dos demais por incluir pacientes com TP assintomáticos, cujos testes da função pulmonar foram realizados com e sem medicação antipânico. Alguns estudos observaram associação entre ataques de pânico e sensibilidade à ansiedade^11,13, que reflete uma preocupação do indivíduo sobre as consequências dos sintomas experimentados relacionados à ansiedade. Carr et al.¹³ demonstraram que os pacientes com TP, asmáticos e não asmáticos, exibiam um medo maior de sensações corporais no Body Sensations Questionnaire³³ e mais crenças negativas sobre as consequências da ansiedade no Anxiety Sensitivity Index³⁴ em comparação àqueles sem TP. Além disso, a presença de asma pura não teve efeito nessas medidas cognitivas relacionadas ao pânico, visto que somente os asmáticos com TP apresentaram escores elevados. Para finalizar, os escores entre asmáticos com TP tenderam a ser menores do que nos não asmáticos com TP. Carr et al.¹³ observaram que a sensibilidade à ansiedade não foi relacionada a quaisquer dos parâmetros pulmonares medidos (CVF, VEF₁, VEF₁/CVF ou FEF₅₀), logo sugerindo que a relação entre sensibilidade à ansiedade e TP não foi mediada pelo prejuízo extra na função pulmonar. Romano et al.³⁵ observaram redução significativa da sensibilidade à ansiedade após seis semanas de tratamento com citalopram (ISRS), sugerindo que o medo das consequências de sensações corporais poderia ser normalizado pelo tratamento farmacológico e que um mecanismo serotonérgico poderia estar envolvido na modificação de uma distorção cognitiva presente no TP. Eles concluem que essa redução da sensibilidade à ansiedade após tratamento exclusivo com medicação contesta a ideia de que a diminuição da sensibilidade à ansiedade seja seletivamente mediada pelo tratamento cognitivo comportamental³⁶.

As limitações do estudo foram: 1) pequeno tamanho amostral. Nossos resultados precisam ser interpretados cautelosamente, pois o poder do teste realizado está abaixo do desejado. O tamanho da amostra também determinou a não estratificação dos pacientes em grupos de acordo com suas prescrições, por exemplo: um grupo com pacientes medicados somente com ISRS e outro somente em uso de antidepressor tricíclico; 2) os pacientes com TP não foram submetidos a uma avaliação médica completa; 3) não foi possível discriminar quais medicações atuaram na função pulmonar (antidepressor, benzodiazepínico ou ambos) em virtude da pequena amostra.

Estudos futuros são necessários para avaliar se a melhora na função pulmonar em pacientes com TP assintomáticos se deve ao efeito antipânico no controle do tônus brônquico ou à redução da sensibilidade à ansiedade e de cognições relacionadas ao pânico. Estudos de seguimento com amostras de pacientes asmáticos com TP também poderiam mostrar o impacto do tratamento do TP nos sintomas respiratórios da asma. Além disso, estudos prospectivos, duplos-cegos, para avaliar a função pulmonar em pacientes com TP são necessários, desde a fase aguda até a fase de recuperação, e estratificados em grupos de acordo com a medicação em uso (apenas ISRS, apenas tricíclico, ou a associação desses com benzodiazepínico).

Agradecimentos

Financiado pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq), subsídio 304671/03-7.

Recebido: 14/9/2008

Aceito: 3/3/2009

Instituição onde o trabalho foi elaborado: Laboratório de Pânico e Respiração, Instituto de Psiquiatria, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Set 2009
• Data do Fascículo
  2009

Histórico

• Aceito
  03 Mar 2009
• Recebido
  14 Set 2008