Estudos transcriptômicos no contexto da conectividade perturbada em esquizofrenia

Resumos

Schizophrenia is a severe neurobiological disease with genetic and environmental factors playing a role in the pathophysiology. Several brain regions have been implicated in the disease process and are connected in complex neuronal circuits. On the cellular and molecular level, affected connectivity between these regions, involving dysfunctional myelination of neuronal axons, as well as alterations on the synaptic level and energy metabolism of neurons leading to disturbances in synaptic plasticity are major findings in post-mortem studies. Microarray studies investigating genome-wide gene expression have contributed to the findings of alterations in complex pathways in relevant brain regions in schizophrenia. Moreover, first Laser-capture Microdissection studies allowed the investigation of gene expression in specific groups of neurons. However, it must be kept in mind that in post-mortem studies confounding effects of medication, mRNA quality as well as the capability of the brain for neuroplastic regenerative mechanisms in individuals with a lifetime history of schizophrenia may influence the complex pattern of alterations on the molecular level. Despite these limitations, hypothesis-free transcriptome studies in brain tissue from schizophrenia patients offer a unique possibility to learn more about underlying mechanisms, leading to new insights in the pathophysiology of the disease.

Schizophrenia; gene expression; microarray; RT-PCR; in situ hybridization; brain regions

Estudos transcriptômicos no contexto da conectividade perturbada em esquizofrenia

Andrea Schmitt^{I, II, III}; Daniela Reich-Erkelenz^{I, II}; Peter Gebicke-Härter^IV; Peter Falkai^{I, II}

^IDepartamento de Psiquiatria e Psicoterapia, Universidade de Göttingen, Alemanha

^IIDepartamento de Psiquiatria, Universidade Ludwig Maximilians de Munique (LMU), Alemanha

^IIILaboratório de Neurociências (LIM-27), Instituto de Psiquiatria, Universidade de São Paulo (USP), Brasil

^IVDepartamento de Psicofarmacologia, Instituto Central de Saúde Mental, Mannheim, Alemanha

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Esquizofrenia é uma severa doença neurobiológica com fatores genéticos e ambientais desempenhando um papel na fisiopatologia. Diversas regiões cerebrais têm sido implicadas no processo da doença e estão conectadas em complexos circuitos neuronais. Nos níveis molecular e celular, a conectividade afetada entre essas regiões, envolvendo mielinização disfuncional dos axônios neuronais, bem como as alterações no nível sináptico e metabolismo energético levando a distúrbios na plasticidade sináptica, são os maiores achados em estudos post-mortem. Estudos de microarranjos investigando a expressão gênica contribuíram para os achados de alterações em vias complexas em regiões cerebrais relevantes na esquizofrenia. Além disso, estudos utilizando microdissecção e captura a laser permitiram a investigação da expressão gênica em grupos específicos de neurônios. Entretanto, deve ser mantido em mente que em estudos post-mortem, confusos efeitos de medicação, qualidade de RNAm, bem como capacidade de mecanismos regenerativos neuroplásticos do cérebro em indivíduos com história de vida de esquizofrenia, podem influenciar o complexo padrão de alterações no nível molecular. Apesar dessas limitações, estudos transcriptômicos livres de hipóteses em tecido cerebral de pacientes esquizofrênicos oferecem uma possibilidade única para aprender mais sobre os mecanismos subjacentes, levando a novas ópticas da fisiopatologia da doença.

Palavras-chave: Esquizofrenia, expressão gênica, microarranjo, RT-PCR, hibridização in situ, regiões cerebrais.

Introdução

A esquizofrenia é uma debilitante desordem crônica neurocognitiva que afeta principalmente jovens adultos. Sua prevalência é de 1% ao redor do mundo, independentemente de identidade cultural ou etnicidade. A desordem é caracterizada por diversas características comportamentais motora, afetiva e cognitiva anormais. A maioria dos indivíduos afetados (> 80%) é incapaz de manter uma vida profissional autossustentável¹, e sua expectativa de vida é encurtada em uma média de 10 anos². Juntamente com frequentes hospitalizações, a progressiva piora neurocognitiva impacta profundamente as vidas daqueles afligidos e de suas famílias. A carga financeira acumulada ao sistema social e de saúde europeu é alta (€ 35.229.000.000 anualmente)³.

Apesar de tremendos avanços na ciência e na medicina, a desordem permanece um mistério. Na ausência de consistentes marcadores neurobiológicos para esquizofrenia, o diagnóstico ainda depende, em avaliações subjetivas, de um conjunto de sinais e sintomas, baseados nos critérios ICD-10 ou DSM-IV-R, e os atuais tratamentos farmacológicos são baseados empiricamente. A identificação da fisiopatologia, associada com parâmetros biológicos utilizados para diagnosticar de maneira inequívoca ou avaliar o curso e tratamento, permanece um desafio.

Até esta data, a hipótese da esquizofrenia está baseada em interações multifatoriais, as quais impactam o desenvolvimento cerebral inicial e tardio prevalece. Diversas linhas de evidência suportam essa hipótese do neurodesenvolvimento; entre elas está a associação entre complicações obstétricas, tais como o comum fator hipóxia e esquizofrenia^4,5. Há forte evidência de uma base genética para a esquizofrenia com um polimorfismo funcional na região promotora de um gene, resultando em mudanças quantitativas da expressão gênica, ou polimorfismo na região codificante, resultando em alterações qualitativas do produto gênico. Entretanto, interações anormais entre gene-ambiente durante o desenvolvimento poderiam ser devidas também a mecanismos epigenéticos no remodelamento de cromatina, os quais regulam a transcrição de genes em vias neuronais complexas, e tais mecanismos têm sido demonstrados em esquizofrenia^6,7.

Circuitos neuronais envolvidos em esquizofrenia

Investigações recentes sugerem que não somente um déficit em uma região circunscrita está envolvendo sintomas cognitivos ou positivos-negativos em esquizofrenia, mas alterações em redes neurais controlam cognição e processos sensitivos superiores.

Metanálise de estudos de imagem por ressonância magnética estrutural revela déficit de volume de massa cinzenta em um número de diferentes regiões cerebrais em pacientes esquizofrênicos. As regiões afetadas são o lobo medial temporal, incluindo o hipocampo e o córtex entorrinal, e o córtex de associação heteromodal, incluindo o córtex pré-frontal, parietal e temporal superior. O grau da redução da massa cinzenta é da faixa de 5%-10% na rede fronto-temporo-límbica^8,9.

MRI estrutural e estudos post-mortem mostraram perda do volume no lobo temporal medial, especialmente no hipocampo, como uma das mais consistentes anormalidades estruturais, bem como déficits na memória verbal e espacial¹⁰. Adicionalmente, estudos post-mortem mostraram perda do volume em sub-regiões hipocampais, as quais estão relacionadas a sintomas positivos^11,12. Novos desenvolvimentos em técnicas de neuroimagem como imagem de tensor de difusão (DTI) permitiram a investigação de distúrbios em conectividade e redes neurais. Estudos de DTI de tratos de substância branca do fórnix e hipocampo em esquizofrenia mostram diminuída anisotropia fracional e suportam a hipótese de desconectividade funcional e estrutural^13-16, a qual está correlacionada a déficit em função cognitiva, por exemplo, memória declarativa verbal¹⁷.

O córtex pré-frontal tem sido reconhecido como uma região-chave para a fisiopatologia da doença, por causa do seu envolvimento em função executiva e memória de trabalho, as quais são afetadas na esquizofrenia¹⁸. Investigações por MRI descobriram reduções principalmente no córtex pré-frontal dorsolateral em 70% dos estudos, reportando volumes diminuídos^19,20. Um sinal posterior de déficit no desenvolvimento inicial consiste no índice de girificação perturbado como uma medida de enovelamento cortical perturbado^21-25. Uma absorção pré-frontal e hipofrontalmente diminuída de glicose tem sido relacionada a sintomas negativos e disfunção cognitiva^26,27. O córtex anterior cingulado é parte do córtex pré-frontal medial e recebe informação sensorial da associação dos córtices insular, temporal e parietal mais a informação emocional da amígdala e córtex orbitofrontal. Essa região cerebral é moduladora do córtex pré-frontal dorsolateral^28,29 e tem mostrado mediar urbanidade como um fator de risco ambiental em esquizofrenia³⁰. O córtex pré-frontal, bem como o giro temporal superior, o córtex anterior cingulado e o córtex parietal inferior, pertence ao córtex de associação heteromodal, o qual é responsável pelo processamento cognitivo e influencia o comportamento complexo³¹. Uma disfunção em um desses córtices tem sido descrita em pacientes com esquizofrenia crônica que moram em lares temporários, uma população que serve como base para a maioria das investigações post-mortem³². Uma metanálise de estudos de fMRI de função executiva em esquizofrenia revelou reduzida ativação do córtex pré-frontal, do córtex cingulado anterior e do tálamo³³.

Uma redução do volume talâmico em esquizofrenia foi mostrada em estudos estruturais utilizando MRI^34,35. O tálamo atua como uma estação central de repasse, transferindo informação sensorial periférica de entrada ao córtex. Ele possui um papel crítico na filtragem de informação sensorial, na regulação de entrada cognitiva ao córtex, e mediando conexões corticocorticais entre áreas particularmente implicadas na esquizofrenia, tais como as regiões frontal e temporal. Em pacientes esquizofrênicos, estudos de tomografia de emissão positrônica (PET) mostram uma disfunção do circuito neuronal córtico-cerebelar-talâmico-cortical, contribuindo para a dismetria cognitiva, i.e., cognição prejudicada e outros sintomas da doença^36,37. Em adição, uma perturbada rede pré-fronto-parietal-talâmica foi mostrada estar envolvida em déficits de memória de trabalho relacionados à doença em esquizofrenia³⁸. Em resumo, alterações da conectividade estão presentes em circuitos neuronais complexos, causando não somente uma disfunção em regiões específicas do cérebro, mas também estabelecendo déficits em complexas vias em nível molecular.

Princípios de métodos de expressão gênica em tecidos post-mortem

Para revelar os distúrbios neurológicos por trás da ativação alterada da perda de volume de regiões cerebrais, durante os últimos anos, estudos transcriptômicos usando uma abordagem livre de hipótese com investigação por microarranjo de milhões de genes e estudos dirigidos por hipótese usando reação em cadeia da polimerase em tempo real quantitativa (qRT-PCR) ou hibridização in situ foram conduzidos. Cada um desses métodos provê vantagens em biologia molecular: a alta quantidade de genes detectados com estudos de microarranjos e a alta sensibilidade na detecção de um limitado número de genes em estudos por qRT-PCR, o que faz desse método adequado para a verificação da expressão gênica alterada em experimentos de microarranjo. A resolução espacial de sub-regiões, camadas corticais ou populações celulares é a vantagem da investigação utilizando a hibridização in situ. O desenvolvimento de tecnologias de aquisição de dados massiva como microarranjos genome-wide, proteômica ou, recentemente, sequenciamento de nova geração tem aumentado a compreensão do envolvimento de vias moleculares complexas na fisiopatologia da doença, aumentando, assim, o conhecimento sobre a disfunção de certas moléculas em particular³⁹. Novas técnicas microscópicas como microdissecção e captura a laser (LCM), usada para a coleta de populações celulares de neurônios ou sub-regiões com integridade de RNAm preservada em secções histológicas coradas, permitem novas perspectivas na compreensão das interações entre redes celulares e moleculares^40,41.

Entretanto, muitas amostras derivadas de autópsias humanas estão em condições subótimas para estudos de expressão gênica, e múltiplos fatores influenciam a qualidade do RNAm extraído de tecido cerebral. Eles incluem principalmente o estado agonal com hipóxia, causa de morte e atraso post-mortem. O pH do tecido é influenciado por esses fatores e pode servir como um marcador subsequente da qualidade do RNA. Adicionalmente, transcritos individuais de RNAm podem exibir taxas de decaimento e meia-vidas diferentes. Dessa forma, o atraso post-mortem e o pH deveriam ser documentados, e a qualidade do RNAm do tecido deveria ser sempre determinada usando, por exemplo, o Agilent 2100 BioAnalyzer (Agilent, Palo Alto, CA)^42,43. Adicionalmente, a maioria dos pacientes esquizofrênicos crônicos foi tratada com antipsicóticos por décadas, assim os efeitos de doses de antipsicóticos calculados em equivalentes de clorpromazina deveriam ser correlacionados aos níveis individuais de RNAm⁴⁴.

Macroconectividade perturbada: evidência de estudos celulares e moleculares

Conectividade perturbada em esquizofrenia está associada a déficits de mielinização de axônios neuronais. A mielinização possui um papel importante na propagação em células nervosas e também integra a sincronia estrutural do cérebro, resultando em conectividade estrutural e funcional. Oligodendrócitos são as células da glia construtoras de mielina no cérebro. Outras funções dos oligodendrócitos são sinalização trófica a neurônios adjacentes, síntese de fatores de crescimento, sobrevivência e desenvolvimento neuronal, neurotransmissão e função sináptica⁴⁵. Reduzido número, disfunção ou morte de oligodendrócitos podem influenciar a integridade neuronal. Em diversos estudos estereológicos, um diminuído número de oligodendrócitos tem sido reportado no córtex pré-frontal e na sub-região CA4 do hipocampo^46-48; mapas de densidade de oligodendrócitos mostram um menor agrupamento no córtex pré-frontal⁴⁷. Anormalidades estruturais da camada de mielina e mudanças regressivas nos oligodendrócitos no córtex pré-frontal e hipocampo podem estar baseadas em distúrbios do neurodesenvolvimento ou morte celular por apoptose^49-51. Interessantemente, o córtex de associação heteromodal tem seu principal período na vida adulta jovem com os primeiros sintomas da esquizofrenia aparecendo⁵². Ao nível molecular, evidência de uma mielinização desordenada foi fornecida por diversos estudos de microarranjo em regiões cerebrais de pacientes esquizofrênicos^53-57. Estudos de RT-PCR quantitativo^57,58 confirmam a implicação de oligodendrócitos e mielina na patogênese pela descoberta da expressão reduzida de múltiplos genes de oligodendrócitos e/ou mielina-relacionados em diferentes regiões cerebrais⁵⁹. Adicionalmente, estudos proteômicos reportaram disfunção de oligodendrócitos e perturbações relacionadas à mielinização. Proteína básica de mielina (MBP) é o principal constituinte da camada de mielina produzida pelos oligodendrócitos, e a glicoproteína da mielina do oligodendrócito (MOG) foi encontrada menos expressa no córtex pré-frontal e temporal, hipocampo e córtex entorrinal, onde foi associada a anormalidades migracionais de células pré-alfa^60-63. Adicionalmente, o marcador de oligodendrócito 2',3'-nucleotídeo cíclico-3'-fosfodiesterase (CNP) foi menos expresso nessas regiões, e reduzido número de neurônios CNPase-corados foi relatado no córtex pré-frontal⁴⁷. Outros genes mielina-relacionados comumente alterados são a proteína periférica de mielina 22 (PMP22), glicoproteína associada a mielina (MAG), proteína de mielina e leucócito (MAL), transferrina (TF), claudina 1, claudina 5, proteína de proteolipídeo (PLP), gelsolina (GSN), plasmolipina (PLLP, TM4SF11) e quaking (QKI)^56,57,59, a qual promove um importante papel no neurodesenvolvimento, crescimento e manutenção da mielina em axônios⁶⁴. Essas proteínas poderiam ser também potenciais biomarcadores para a esquizofrenia⁶⁵. A proteína de oligodendrócito ermina também foi encontrada sendo mais expressa no córtex pré-frontal e menos expressa no córtex temporal em dois estudos proteômicos por abordagem shotgun utilizados^66,67. Brockschnieder et al.⁶⁸ concluíram que a ermina provavelmente contribui para a manutenção e a estabilização da camada de mielina no cérebro adulto.

Esquizofrenia como uma desordem de plasticidade sináptica perturbada

Sinapses estão localizadas nos espinhos dendríticos, os quais foram relatados como reduzidos no córtex pré-frontal de pacientes esquizofrênicos⁶⁹. Possivelmente, uma hipofunção do receptor NMDA glutamatérgico agindo em potenciação em longo prazo perturba a plasticidade sináptica⁷⁰. Em nível molecular, há forte evidência para uma diminuída plasticidade sináptica, principalmente afetando a expressão de proteínas de vesícula pré-sinápticas, incluindo a proteína associada a sinaptossoma 25 e sintaxina, formando o complexo receptor proteico de fixação de fator sensível à N-etilmaleimida solúvel (SNARE)^71-79. O complexo trimérico SNARE está envolvido na fusão de membrana e exocitose de neurotransmissores. Níveis de RNAm, como têm sido relatado, estão aumentados no córtex temporal superior do grupo mais jovem de pacientes esquizofrênicos⁷⁹. Um estudo de microarranjo no córtex pré-frontal mostrou expressão alterada de genes associados com a reciclagem de vesículas sinápticas em esquizofrenia⁸⁰. Em conformidade com isso, no nível proteico reduzida imunorreatividade de sinaptofisina e SNAP-25 foi detectada no córtex pré-frontal^60,69,81-83. Entretanto, os resultados não são consistentes e variam bastante entre diferentes regiões cerebrais^83,84. Nas áreas terminais das projeções do córtex entorrinal, a expressão de SNAP-25 foi diminuída⁸⁵. No hipocampo, foi mostrado que populações de neurônios possuíam menos espinhos dendríticos e arborizações dendríticas reduzidas⁸⁶. Essa observação foi suportada por estudos detectando marcadores moleculares a proteína microtúbulo-associada 2 (MAP2) e espinofilina^87,88. Evidência de redução de marcadores pré-sinápticos também foi reportada. Um achado mais consistente dentro do hipocampo é a anormal conectividade sináptica, como mostrado pela diminuída expressão de proteínas pré-sinápticas sinapsina, sinaptofisina e SNAP-25⁷³. Em adição, perturbações de complexinas no hipocampo foram associadas à severidade do dano cognitivo ante-mortem⁷⁸. Posteriores perspectivas em plasticidade sináptica perturbada foram apoiadas por um estudo de microarranjo do córtex temporal superior, mostrando que uma diminuída expressão de genes imunorrelacionados pode afetar a força sináptica e a transmissão⁴⁴. De modo geral, quando combinados os achados no nível proteico e os RNAm, isso suporta fortemente a noção de expressão de genes sinápticos regionalmente distinta.

Expressão alterada de proteínas de citoesqueleto em regiões cerebrais relacionadas à esquizofrenia pode influenciar a plasticidade sináptica durante o neurodesenvolvimento e na vida adulta, com consequências na neurotransmissão. Em nervos terminais, o cristalino mu modula proteínas de citoesqueleto⁸⁹. Em um estudo proteômico, proteínas de citoesqueleto foram relatadas como mais expressas no córtex pré-frontal em esquizofrenia⁶⁶. Expressão aumentada de cristalino mu em esquizofrenia também foi relatada em estudos transcriptômicos^53,90. Entretanto, uma investigação mais detalhada de genes de citoesqueleto em regiões cerebrais post-mortem é necessária. Interessantemente, um estudo de microdissecção e captura a laser em neurônios granulares dentados isolados reportou diminuída expressão de genes relacionados a proteínas de citoesqueleto, plasticidade sináptica e metabolismo energético⁹¹, então suportando a hipótese de microconectividade perturbada.

Metabolismo energético perturbado: evidência de estudos transcriptômicos

Em esquizofrenia, diversos genes alterados estão envolvidos em processos relacionados ao metabolismo energético de glicose. Por exemplo, hexoquinase foi encontrada mais expressa no córtex temporal superior e pré-frontal. Ela participa de diferentes processos celulares, seja ele a glicólise ou metabolismo de frutose, galactose, sacarose e manose⁶⁵. Algumas outras proteínas reportadas alteradas em nível proteico também estão descritas como diferencialmente expressas em estudos transcriptômicos. Elas estão envolvidas no metabolismo energético, tais como o precursor mitocondrial da cadeia alfa de ATP sintase, transferrina e aldolase C^53,92. Mitocôndrias neuronais são conhecidas por produzir a maior parte da energia celular. Sendo assim, alterações nas proteínas mitocondriais, causadas por fatores exógenos ou endógenos, podem resultar em desregulação da produção de energia. Vias envolvidas no metabolismo energético envolvem processos internos como a glicólise, ciclo de Krebs e fosforilação oxidativa. Mudanças na fosforilação oxidativa mitocondrial no cérebro⁹³ e em plaquetas⁹⁴ de pacientes esquizofrênicos já foram relatadas. Genes associados a funções mitocondriais essenciais ao desenvolvimento normal do cérebro e função sináptica têm se mostrado anormais^95,96. Ben-Shachar e Karry⁹⁵ acharam uma ligação fisiopatológica entre a função mitocondrial e a esquizofrenia. Isso foi demonstrado no nível da função mitocondrial, respiração mitocondrial e atividade do complexo I e no nível da expressão gênica e proteica. A doença exibe também uma interação anormal entre dopamina e a mitocôndria^95,97. Levantou-se a hipótese de que alterações em proibitina estão envolvidas na plasticidade sináptica perturbada⁹⁸. É conhecido controle da desacetilação de histona⁹⁹, que pode estar localizada na membrana interior da mitocôndria.

Conclusão

Estudos transcriptômicos indicam forte evidência para uma sinaptopatia, e déficits na função de oligodendrócitos e metabolismo energético fundamentam déficits cognitivos e domínios de sintomas na esquizofrenia. Estes podem ser fundamentais para déficits de volume em circuitos neuronais distintos, bem como para ativação cerebral alterada durante tarefas cognitivas. Entretanto, apesar dessas perspectivas fisiopatológicas, em estudos post-mortem efeitos confusos de medicação, qualidade de RNAm, causa da morte bem como capacidade do cérebro por mecanismos regenerativos neuroplásticos em indivíduos com um histórico de vida de mecanismos de interação por processos próprios da doença, mas também por ativação física e cognitiva, podem levar a um complexo padrão de alterações cerebrais. Apesar dessas limitações, estudos transcriptômicos e proteômicos de tecido post-mortem oferecem a possibilidade única de identificação em vias complexas para revelar o cenário complexo da fisiopatologia da esquizofrenia e desenvolver novas estratégias de tratamento neuroprotetor.

Recebido: 23/9/2012

Aceito: 7/11/2012

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Dez 2012
• Data do Fascículo
  2013

Histórico

• Recebido
  23 Set 2012
• Aceito
  07 Nov 2012