Óxido nítrico exalado no diagnóstico e acompanhamento das doenças respiratórias

Exhaled nitric oxide for the diagnosis and monitoring of respiratory diseases

ARTIGO DE REVISÃO

Óxido nítrico exalado no diagnóstico e acompanhamento das doenças respiratórias

JOSÉ MIGUEL CHATKIN¹,², PER DJUPESLAND², WEI QIAN², JAMES HAIGHT³, NOE ZAMEL³

O presente trabalho apresenta uma sucinta revisão sobre o papel do óxido nítrico na fisiologia respiratória e na fisiopatologia de algumas pneumopatias. A perspectiva de seu uso para diagnóstico e acompanhamento de inúmeras situações clínicas é discutida.

Exhaled nitric oxide for the diagnosis and monitoring of respiratory diseases

This paper reviews in brief the role of nitric oxide in the respiratory physiology and in the pathology of some pulmonary diseases. The potential diagnostic and monitoring uses in several clinical situations are also discussed.

Descritores ¾ doenças respiratórias; pneumopatias obstrutivas; asma; tabagismo; fibrose cística; bronquiectasia; pulmão; transplante de pulmão

Key words ¾ respiratory tract diseases; lung diseases, obstructive; asthma; smoking; cystic fibrosis; bronchiectasis lung; lung transplantation

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho
EDRF ¾ Endothelium derived relaxant factor
NO ¾ Óxido nítrico
SARA ¾ Síndrome de angústia respiratória aguda
NOS ¾ Sintase do óxido nítrico
NADPH ¾ Nicotinamida adenina fosfato dinucleotídeo
cNOS ¾ Sintase do óxido nítrico constitutiva
eNOS ¾ Sintase do óxido nítrico endotelial
nNOS ¾ Sintase do óxido nítrico do neurônio
iNOS ¾ Sintase do óxido nítrico indutível
cGMP ¾ Guanosina 3'5'-monofosfato cíclico
NANC ¾ Sistema não-adrenérgico não-colinérgico
iNANC ¾ Inibidor do sistema não-adrenérgico não-colinérgico
FE_NO¾ Fração expirada de óxido nítrico
DPOC ¾ Doença pulmonar obstrutiva crônica
TNF ¾ Fator de necrose tumoral
FC ¾ Fibrose cística

INTRODUÇÃO

Furchgott e Zawadzki⁽¹⁾, em 1980, descreveram vasodilatação em conseqüência da ação de uma substância produzida no endotélio, pelo que foi denominada de EDRF (endothelium derived relaxant factor). Em 1987, foi sugerido que esse fator tinha características semelhantes às do óxido nítrico (NO)^(2-4).

Desde então, o crescente número de estudos sobre o NO e seus metabólitos permitiu que fossem sendo progressivamente entendidas algumas de suas principais funções biológicas: participação no sistema imunológico, neurotransmissão, vasodilatação e broncodilatação^(5,6). Em 1992, a revista Science, reconhecendo a importância dessa substância em várias áreas da Medicina, denominou-a como Molecule of the Year em um editorial introdutório ao artigo "NO news is good news"⁽⁷⁾. Em 1996, Murad, Ignarro e Furchgott, em reconhecimento aos seus trabalhos com o NO, receberam o Albert Lasker Award, e, em 1998, os mesmos pesquisadores foram agraciados com o Prêmio Nobel de Medicina.

Assim, situações clínicas tão freqüentes e tão díspares como gravidez, eclampsia, sepse, asma, SARA, hipertensão, cistite, glomerulonefrite, transplantes de órgãos, cirrose, fissura anal, impotência e provavelmente neoplasias, entre outras, parecem ter o NO, seus precursores ou seus metabólitos envolvidos em sua fisiopatogenia^(8-14) .

O NO era considerado, até pouco tempo atrás, somente como um agente sabidamente poluidor da atmosfera, como elemento participante da chamada chuva ácida, dos mecanismos de destruição da camada de ozônio e da formação de alguns compostos carcinogênicos. Com as descobertas atuais, passou a ser visto como um item provavelmente fundamental em quase todos as reações biológicas em inúmeros sistemas e aparelhos humanos^(15-18).

O presente artigo pretende discutir o papel do NO como parte do arsenal pneumológico. É possível que, em breve, os pneumologistas possam dispor de mais um instrumento para o diagnóstico ou acompanhamento de inúmeras pneumopatias, com a grande vantagem de ser um método não invasivo e por isso mesmo facilmente repetido. O papel terapêutico dessa substância começa a ser avaliado e seu real benefício também está em plena discussão^(19-21).

COMO O NO É FORMADO E COMO AGE?

A síntese ocorre durante a transformação do aminoácido semi-essencial L-arginina em L-citrulina, em uma reação mediada pela enzima sintase do óxido nítrico (NOS), devendo estar presentes oxigênio, NADPH, cálcio (dependendo do tipo de NOS), entre várias outras substâncias⁽²²⁾.

Vários tipos de isômeros da sintase do NO já foram demonstrados, inclusive com suas respectivas diferentes características e seus distintos determinantes genéticos⁽²³⁾. As isoformas ditas constitutivas (cNOS), basicamente encontradas nas células endoteliais (eNOS ou tipo I) e nos neurônios (nNOS ou tipo III), mas também em outras células, produzem NO em pequenas quantidades, em ritmo fisiológico. O terceiro tipo de isômero, denominado de indutível (iNOS ou tipo ll), expressa-se sob a ação de citoquinas, endotoxinas, interleucinas e outros mediadores inflamatórios. Manifesta-se principalmente em macrófagos, neutrófilos, fibroblastos, células endoteliais e musculares lisas dos vasos mediante a produção de grandes quantidades de NO⁽²⁴⁾. A indução deste isômero é demorada e a produção de NO só é percebida muitas horas após a exposição ao agente estimulante, porém, uma vez iniciada, perdurará enquanto houver substrato. É possível que existam ainda outras variantes dessas sintases. Já foi descrita no epitélio que recobre os seios da face uma isoforma com algumas características da forma constitutiva (não resposta a corticóides e expressão contínua) e outras da indutível (produção em grande quantidade)⁽²⁵⁾.

O NO assim produzido difunde-se, em uma ação típica de segundo mensageiro, para as células alvo, onde ativa o sistema da guanilciclase, com o aumento da produção de cGMP, através do qual ocasiona seu efeito biológico^(22,23).

Assim, dependendo do local de síntese, da quantidade produzida, do tipo de isoenzima envolvida e do microambiente onde vai atuar, o NO exercerá diferentes ações. Por exemplo, quando pequenas quantidades são liberadas nos terminais nervosos, o NO atua como neurotransmissor, regulando desde o relaxamento de esfíncteres no sistema gastrintestinal até a transmissão de estímulos no sistema nervoso central, em áreas como a memória ou o olfato. Quantidades similares, porém se liberadas pelas células endoteliais, regulam o relaxamento da musculatura lisa adjacente, promovendo vasodilatação. As quantidades maiores produzidas sob ação do sistema enzimático iNOS podem ocasionar ou ampliar processos inflamatórios em vários órgãos^(6,23,24). Essa produção excessiva resulta em efeitos citotóxicos, possivelmente mediados por peroxinitrito, produto da reação entre o NO e superóxido, o real agente tóxico de grande poder oxidante⁽²⁶⁾.

O fato de que um gás como o NO tenha sido identificado como mensageiro intra e extracelular levantou a possibilidade, até recentemente pouco valorizada, de que outros gases pudessem também ter funções semelhantes. Outras substâncias voláteis, como monóxido de carbono, etano, pentano e outras não voláteis, como o peróxido de hidrogênio e algumas citoquinas, estão sendo avaliadas como outros possíveis marcadores de doença de vias aéreas^(27-31).

PAPEL DO ÓXIDO NÍTRICO NO SISTEMA RESPIRATÓRIO

Está bem definido que o NO é um constituinte normal do ar exalado na respiração humana e de animais⁽³²⁾.

As funções biológicas do NO descritas anteriormente repetem-se no aparelho respiratório.

Assim, o NO funciona como broncodilatador ao agir como neurotransmissor da parcela broncodilatadora do sistema NANC (iNANC), em oposição aos estímulos colinérgicos broncoconstritores⁽³³⁾.

Além disso, uma substância, que se acredita ser o NO, produzida pelo epitélio brônquico, possui também ação relaxadora da musculatura brônquica^(34,35).

Ao ser produzido também pelo endotélio vascular pulmonar, o NO tende a provocar vasodilatação na mucosa brônquica. Com isso facilita a exsudação de plasma para a via aérea, podendo resultar em um efeito final de aumento de resistência das vias aéreas⁽³⁵⁾.

Se além desses mecanismos dependentes das formas constitutivas das sintases, a quantidade produzida for muito maior, graças à ação da iNOS, a alteração promovida na via aérea será muito mais significativa. Concentrações altas de NO na árvore traqueobrônquica induzem a hiperemia, exsudação plasmática, secreção de muco e proliferação de linfócitos TH₂, os responsáveis pela proliferação eosinofílica, em uma seqüência de acontecimentos que caracteriza os fenômenos inflamatórios⁽³⁵⁾.

Várias das etapas dos processos bioquímicos e fisiológicos descritos acima ainda não estão totalmente entendidos⁽⁶⁾. Além disso, há muitos fatores que influenciam na mensuração do NO e de seus metabólitos no ar exalado ou nos líquidos humanos em geral, não só em função da técnica utilizada⁽³⁶⁾, mas também das condições clínicas subjacentes do paciente. Algumas dessas situações estão descritas a seguir.

O ÓXIDO NÍTRICO EM VIAS AÉREAS INFERIORES

1) Na asma

O acompanhamento do grau de inflamação presente nas vias aéreas, fundamental para o controle da asma⁽³⁷⁾, está sendo proposto que seja feito também pelo controle seriado dos níveis da fração de NO no ar exalado (FE_NO)^(9,38). As relações entre os diversos marcadores de inflamação já em uso, como eosinofilia no escarro e estudo da responsividade brônquica, com a FE_NO somente agora começam a ser estudadas e vários pontos ainda precisam ser melhor avaliados. Há uma relação positiva entre a FE_NO e a presença de eosinófilos no escarro e a de eosinófilos ativados no lavado broncoalveolar e uma relação negativa com marcadores específicos de neutrófilos, sugerindo um papel maior na inflamação eosinofílica^(39-42).

Aumentos da FE_NO em asmáticos têm sido demonstrados em vários estudos, fundamentalmente à custa da parcela tardia da reação^(43-46). Além disso, a fração diminui rapidamente com o uso de corticosteróides, em relação direta com a dose usada, provavelmente por ação na sintase iNOS^(41,47-49). Em indivíduos hígidos, o uso de corticosteróides não altera a FE_NO, já que nesta situação é mantida à custa do gás produzido via cNOS⁽⁵⁰⁾.

A administração aguda de salbutamol a asmáticos tende a aumentar leve e fugazmente os níveis de FE_NO. Porém alguns indivíduos podem apresentar aumentos de até 30% de seu valor inicial. Essa rápida modificação no nível de FE_NO sugere que seja devida a efeito mecânico, como o recrutamento de vias aéreas desobstruídas pelo uso do broncodilatador ou o aumento da área de difusão do gás através do aumento da área na mucosa brônquica^(51,52). Dentro dessa mesma linha de raciocínio, broncoconstrição aguda, induzida por estímulos diretos ou indiretos, está associada à redução da FE_NO, reforçando a sugestão de que o calibre da via aérea deva sempre ser considerado quando se está avaliando a FE_NO^(53,54).

Essa relação entre a FE_NO, grau de inflamação brônquica e resposta à corticoterapia, fez com que a mensuração da FE_NO fosse apregoada como uma forma de acompanhamento do grau de inflamação existente na via aérea. Para tanto, critérios metodológicos bem estritos necessitaram ser definidos. Com essa perspectiva, a American Thoracic Society⁽⁵⁵⁾ e a European Respiratory Society⁽³⁸⁾ já prepararam sugestões para o uso adequado do NO como instrumento diagnóstico e de acompanhamento de pacientes.

Entretanto, antes que essa prática possa vir a ser difundida em uso rotineiro, algumas etapas ainda precisam ser ultrapassadas e situações clínicas melhor entendidas. Entre elas, a de que alguns asmáticos apresentam FE_NO muito próxima à dos controles normais⁽⁵⁶⁾, a de que a dose de corticóide inalatório utilizada clinicamente é muitas vezes superior à necessária para a redução total da FE_NO, com o que se perde a sensibilidade do método, a de que várias situações confirmadas de inflamação de vias aéreas não apresentam níveis aumentados de NO no ar exalado⁽⁵⁷⁾. Além disso, ainda não se tem certeza de que o valor medido corresponde ao que realmente está sendo produzido na via aérea, nem por qual a célula a ser considerada a principal fonte produtora⁽⁵⁷⁾.

2) Em DPOC/tabagismo

Há muitos anos sabe-se que a fumaça do cigarro contém grandes concentrações de NO⁽⁵⁸⁾.

Mais recentemente, com o aprimoramento das técnicas para medição do gases expirados, verificou-se que tabagismo provoca significativa diminuição da FE_NO^(45,59,60), em relação direta com a quantidade de cigarros fumados^(60,61) e com o grau de obstrução brônquica⁽⁶⁰⁾. Ainda não há uma explicação única para esse achado. Poderia ser resultante de retroalimentação negativa em função da alta concentração de NO na fumaça do cigarro, de um efeito tóxico direto induzido nas células produtoras de NO, alterando a ação da cNOS epitelial, ou ainda pela oxidação do NO liberado por ânions contidos na fumaça do cigarro^(62-64). Por qualquer desses processos, o resultado é a alteração nos mecanismos de defesa das vias aéreas, facilitando ocorrência de infecções⁽⁶⁵⁾.

Nos últimos anos, ficou bem estabelecida a importância dos fenômenos inflamatórios em DPOC, principalmente durante as exacerbações⁽⁶⁶⁾. Isso fez com que a medida seriada da FE_NO fosse proposta também para o acompanhamento do grau de inflamação nesses pacientes⁽⁶²⁾.

Os resultados, entretanto, têm sido conflitantes. Os primeiros trabalhos mostraram diminuição da vasodilatação em pacientes com cor pulmonale por deficiência de EDRF⁽⁶⁷⁾, posteriormente identificado como sendo o NO. Posteriormente, inúmeros trabalhos mostraram ora aumento^{(60,62,68,69)}, ora diminuição da FE_NO em pacientes com DPOC^(70-72).

Apesar de o tabagismo levar à diminuição da FE_NO, o fator de necrose tumoral (TNF), uma citoquina pró-inflamatória que reconhecidamente induz a expressão da iNOS, está aumentada em pacientes com DPOC, em comparação com os fumantes sem a referida doença. Isso sugere que o aumento da expressão dessa sintase pudesse estar envolvido na progressão da doença e com os níveis aumentados de FE_NO detectados durante as exacerbações⁽⁶⁰⁾. Outros estudos têm mostrado, entretanto, que a FE_NO em ex-fumantes com DPOC não está aumentada, nem mesmo os seus metabólitos ¾ nitritos e nitratos ¾ medidos no sobrenadante de escarro induzido^(70-72).

Há sugestão de que as discrepâncias entre esses achados possam ser explicadas pelos diferentes critérios de seleção de pacientes nos vários estudos, com o que os grupos avaliados incluiriam percentuais distintos de doentes com DPOC com predomínio de inflamação eosinofílica, representando nítido componente asmatiforme, ou com inflamação neutrofílica, como nos casos de diagnóstico mais estrito de DPOC⁽⁷³⁾. Desse modo, altas concentrações de NO exalado em pacientes com DPOC poderiam indicar uma eventual resposta à corticoterapia por sugerir a presença de um componente eosinofílico⁽⁶²⁾.

Além disso, diferenças entre os graus de limitação do fluxo aéreo e diferentes técnicas metodológicas para medir a FE_NO fazem com que os trabalhos publicados, antes de apontarem para uma controvérsia, simplesmente indiquem estudos não comparáveis⁽⁶⁴⁾.

3) Em infecções respiratórias

O NO possui reconhecidas ações na defesa não específica das vias aéreas, tendo sido demonstrada atividade antimicrobiana contra uma grande variedade de bactérias e vírus, além de um possível papel na atividade mucociliar^(74-76).

A FE_NO está aumentada na fase sintomática de infecções virais de trato superior, com a posterior normalização à medida que ocorre a recuperação do doente⁽⁷⁷⁾. Especula-se que a indução da iNOS pelos vírus, seja pelo aumento de produção de citoquinas pró-inflamatórias, seja pela ativação através do fator nuclear, poderia contribuir para a inflamação das vias aéreas, com o conseqüente aumento do NO na via aérea. Ao atingir determinada concentração, a FE_NO poderia então passar a limitar a replicação viral, levando à defervescência do quadro.

Altos níveis de metabólitos do NO, como os nitritos, foram encontrados em lavado broncoalveolar de crianças com pneumonia, indicando o envolvimento daquele gás nas infecções respiratórias⁽⁷⁸⁾. Em otites e sinusites também já foram descritas alterações na FE_NO^(79,80).

4) Em doenças supurativas crônicas (fibrose cística/bronquiectasias)

Apesar da presença indiscutível de fenômenos inflamatórios em fibrose cística (FC), não se tem detectado aumento do NO em vias aéreas, como seria de esperar^(81,82). Enquanto as concentrações detectadas no ar exalado são similares às dos controles, os níveis de NO nasal estão bastante diminuídos. Mais recentemente, outros estudos revelaram que inclusive os níveis de NO exalado podem estar reduzidos^(82-84).

Assim, mesmo que ocorra aumento da expressão das NOS em pulmões de pacientes com FC⁽⁸⁵⁾, não são detectados níveis elevados de FE_NO nos casos estáveis nem durante as exacerbações⁽⁸¹⁾. As possíveis explicações incluem a destruição do NO por mecanismos oxidativos e a eventual dificuldade de difusão do gás através da secreção espessada^(86,87). A reforçar esta última possibilidade, foram detectados níveis aumentados de nitritos e nitratos no vapor exalado desses pacientes, acompanhados das habituais baixas concentrações de NO no ar expirado⁽⁸⁸⁾.

Os baixos níveis de FE_NO em portadores de FC poderiam, pelos mecanismos descritos anteriormente, contribuir para a recorrência das infecções em vias aéreas, típicas destes quadros.

Kharitonov et al., em 1995, demonstraram aumento de FE_NO em casos de bronquiectasias⁽⁸⁹⁾. Esse achado foi contestado recentemente por Ho et al.⁽⁸⁸⁾, que encontraram níveis de FE_NO não diferentes dos registrados em controles normais. Possivelmente, essa divergência se deva a diferenças nas manobras utilizadas para a mensuração do gás ou ainda à dificuldade de difusão do NO em presença de grande quantidade de pus na via aérea. Como já foi referido, esse tipo de situação também foi descrito em sinusites agudas, com a presença de nível hidroaéreo⁽⁹⁰⁾.

5) Câncer de pulmão

Foram detectados níveis significativamente mais altos de FE_NO em pacientes portadores de neoplasia pulmonar do que nos controles. Usando citometria de fluxo para medir a intensidade de expressão da iNOS, foram também encontrados níveis mais altos nos pacientes do que nos controles hígidos. Não houve, entretanto, diferenças entre o lado afetado pela neoplasia e o lado sadio⁽⁹¹⁾. Isso provavelmente indica que a produção de NO em portadores de neoplasia pulmonar está aumentada por ação da iNOS. A falta de correspondência com o hemitórax onde a neoplasia se localiza pode ser atribuída a alterações imunológicas associadas ao tumor que ocorram em toda a árvore respiratória.

Esses resultados não foram confirmados em outro estudo, que encontrou significativa redução das sintases constitutivas em tumores não pequenas células e aumento de expressão da iNOS em alguns dos casos de carcinoma de pequenas células⁽⁹²⁾.

Portanto, a relação entre o NO e as neoplasias pulmonares ainda está por ser melhor entendida.

6) Angústia respiratória/hipertensão pulmonar

A FE_NO está reduzida em pacientes com síndrome de angústia respiratória aguda (SARA), apesar de a existência de inflamação nos pulmões estar bem definida nesses casos⁽⁹³⁾. Sabe-se também que há significativo aumento da produção de peroxinitrito nesses casos, indicando um papel deste composto oxidativo na gênese desse processo⁽²⁶⁾.

O interesse despertado pela inalação de NO em pacientes com hipertensão pulmonar ou com SARA resulta da distribuição preferencial deste gás para as regiões bem ventiladas dos pulmões e não colapsadas. Em virtude de seu efeito vasodilatador, o fluxo sanguíneo regional é redirecionado para essas áreas, com a conseqüente melhora da relação ventilação/perfusão. Além disso, por ter meia-vida muito curta e ligar-se avidamente à hemoglobina, esses efeitos são muito fugazes, não ocasionando vasodilatação sistêmica. Estudos mostram significativa melhora na oxigenação e diminuição da pressão arterial pulmonar média em pacientes com SARA sob efeito de NO inalado^(19,94-96).

Essa forma de tratamento é diferente das até agora utilizadas, uma vez que os vasodilatadores usualmente promovem diminuição generalizada do tônus vasomotor, inclusive para as áreas não ventiladas, piorando a relação V/Q, além de ocasionarem hipotensão arterial sistêmica.

O uso continuado e controlado de NO a partir de fontes exógenas por períodos longos não promove taquifilaxia, nem efeitos deletérios maiores, podendo vir a tornar-se uma medida terapêutica importante para esta situação. Entretanto, a rápida melhoria obtida na relação PaO₂/FiO₂⁽⁹⁶⁾ não é sustentada por muito tempo, nem promove mudanças significativas na mortalidade ou número de dias em ventilação mecânica^(19,94,95).

Portanto, o real papel do NO inalado nesses quadros ainda precisa ser melhor estabelecido⁽¹⁹⁾.

7) Nos transplantes de pulmão

O NO, seja a partir de fontes endógenas ou exógenas, possivelmente apresenta papel importante nas várias etapas pré, trans e pós-operatório de transplantes pulmonares.

Assim, a sua inalação a partir de fontes exógenas, pelos efeitos vasodilatadores, tem sido apontada como uma alternativa na avaliação pré-operatória da função cardíaca e pulmonar de pacientes candidatos a transplante de pulmão, através do estudo da redução dos níveis de hipertensão pulmonar. Entretanto, para que haja algum grau de resposta, o pulmão doente necessita possuir ainda certo grau de reversibilidade em seus vasos contraídos^(97,98).

Trabalhos iniciais também são estimulantes em mostrar que substâncias precursoras de NO, como a L-arginina, melhoram a preservação do pulmão doado até sua implantação⁽⁹⁹⁾.

Quanto ao uso no transoperatório, os primeiros estudos do uso de NO inalado parecem indicar melhora dos níveis de oxigenação durante o ato cirúrgico⁽¹⁰⁰⁾.

O uso de NO inalado para o tratamento da hipertensão pulmonar e da hipoxemia que ocorrem em alguns pacientes após o transplante reduz, em significativo número de pacientes, a necessidade de oxigênio durante o período pós-operatório de ventilação mecânica. Entretanto, como o NO tende a inibir a agregação plaquetária e a gerar meta-hemoglobina, com prolongamento do tempo de coagulação, seu uso não deve ultrapassar mais de 72 horas após o procedimento⁽⁹⁹⁾.

Em transplantados de pulmão, a medida da FE_NO parece ser um excelente marcador de inflamação na via aérea transplantada, à semelhança do que já foi discutido neste texto⁽¹⁰¹⁾. Parece facilitar o diagnóstico diferencial de casos de rejeição aguda com infecção e bronquiolite obliterante. Em pacientes estáveis, os níveis de FE_NO são próximos aos dos controles sadios⁽¹⁰²⁾.

O real uso de NO inalado e da avaliação seriada de seus níveis no ar exalado em pacientes transplantados ainda requer confirmação. É possível que venha a desempenhar um papel importante por ser um método não invasivo e facilmente repetível⁽¹⁰³⁾.

8) Outras situações

Fibrose intersticial: Pacientes portadores de fibrose pulmonar intersticial apresentam nas fases precoce e intermediária da doença um significativo aumento da expressão da iNOS e de peroxinitrito nas células inflamatórias e no epitélio alveolar. Isso provavelmente é conseqüente da indução da enzima iNOS por citoquinas inflamatórias produzidas pelas células epiteliais. Esses achados indicam um importante papel desses radicais na injúria celular e no remodelamento que ocorre nessa patologia. Estudos futuros utilizando inibidores do sistema L-arginina/NO poderão determinar o exato papel dos oxidantes derivados deste sistema na fisiopatogenia da doença⁽²⁶⁾.

Sarcoidose: Não foi encontrada alteração na FE_NO nem nas concentrações de nitratos e nitritos no lavado broncoalveolar de pacientes com sarcoidose quando comparados com controles hígidos⁽¹⁰⁴⁾.

O ÓXIDO NÍTRICO EM VIAS AÉREAS SUPERIORES

O achado de altos níveis de NO nas cavidades nasais e nos seios paranasais em pessoas hígidas⁽¹⁰⁵⁾ e também em animais⁽¹⁰⁶⁾ em comparação com a árvore traqueobrônquica renovou o interesse na fisiologia das vias aéreas superiores e suas inter-relações com as vias aéreas inferiores. É possível que um dos elos fisiológicos e mesmo fisiopatológicos entre as duas porções do aparelho respiratório seja o NO.

A origem do NO nasal ainda é controversa. Alguns estudos postulam que as altas concentrações sejam conseqüentes à difusão do gás através dos óstios dos seios paranasais para as cavidades nasais. Punções de seios da face mostraram altas concentrações de NO, reforçando a hipótese de que seriam a fonte principal de produção do gás. A ausência de NO em pacientes portadores da síndrome de Kartagener pode ser considerada como outro argumento a favor dessa possibilidade^{(25,105,107,108)}. Entretanto, estudos em neonatos, nos quais os seios da face ainda não se desenvolveram, mostraram também altas concentrações de NO nasal⁽¹⁰⁹⁾. Além disso, foi demonstrado que as concentrações não se modificam de modo significativo com bloqueio da comunicação de alguns seios paranasais com as cavidades nasais, fortalecendo a hipótese de que a fonte possa não ser exclusivamente os seios da face⁽¹¹⁰⁾.

O NO acumula-se fisiologicamente na cavidade nasal nos períodos de não ventilação, como os que ocorrem em uma narina durante o ciclo nasal, fala, deglutição ou respiração bucal. Pode-se especular que uma das funções do ciclo nasal seria a de criar alternância de altas concentrações de NO nas narinas, capazes de alcançar níveis que interfiram no crescimento bacteriano, replicação viral e atividade mucociliar^(111-114). Acredita-se que, com o reinício da ventilação, como na fase cíclica normal de desobstrução de uma narina, ocorra auto-inalação de quantidades maiores de NO, assim acumuladas, para as vias aéreas inferiores⁽¹¹⁵⁾.

Altos níveis de NO têm sido encontrados em seios paranasais e cavidades nasais depois de poucos minutos de interrupção do fluxo aéreo. Mesmo considerando que possa haver um certo grau de reabsorção durante essas manobras, níveis tão altos como 20 a 30ppm foram detectados em alguns trabalhos, o que reforça a possibilidade de existirem mecanismos para o acúmulo de NO nas vias aéreas, como as acima descritas^(107,116).

A redução da freqüência de infecções do trato respiratório superior, incluindo a de otites, observada após a remoção de adenóides obstrutivas, pode ser em parte atribuída à restauração da respiração nasal, com o conseqüente melhor efeito protetor do NO auto-inalado das vias aéreas superiores. Nesta mesma linha de raciocínio, cirurgias de seios da face, com amplas antrostomias, ao promoverem a aeração dos seios, podem dificultar o acúmulo de NO intrasinusal. Esta situação talvez explique a não erradicação da repetição de infecções em alguns casos, apesar de um aparente sucesso cirúrgico⁽¹¹⁷⁾.

Em situações de doença em vias aéreas superiores, a concentração de NO nasal, à semelhança do que ocorre nas vias aéreas inferiores, também se altera. Assim, em rinite alérgica, os níveis de NO nasal estão muito aumentados, com diminuição progressiva pelo uso de corticosteróides tópicos ou sistêmicos^(49,118,119). Em sinusites agudas, a concentração de NO nasal está significativamente diminuída, mas com retorno à normalidade após o tratamento⁽⁹⁰⁾. Por outro lado, em sinusites crônicas, o nível de NO nasal está mais baixo⁽⁸⁰⁾.

Assim, apesar de a mensuração do NO exalado ter sido preconizada como um novo teste de função pulmonar⁽⁹⁾, muitas indagações precisam ainda ser respondidas. Não há informações definitivas quanto às fontes celular e anatômica principais do NO no ar expirado, nem segurança em afirmar se o que está sendo medido representa o que foi realmente produzido, uma vez que as variações individuais ainda não foram adequadamente estudadas. Algumas situações clínicas com definidos processos inflamatórios que apresentam FE_NO com valores baixos ou normais são ainda de difícil interpretação. O encaminhamento dessas e de outras questões, inclusive as de padronização metodológica, já sugeridas pela American Thoracic Society⁽⁵⁵⁾ e pela European Respiratory Society⁽³⁸⁾, poderá tornar, em breve, a medida do NO exalado uma importante ferramenta de trabalho.

2. Post Doctoral Fellow, University of Toronto.

3. Professor of Medicine, University of Toronto.

Endereço para correspondência ¾ José Miguel Chatkin, Rua Luiz Voelker, 351 ¾ 91330-190 ¾ Porto Alegre, RS. Tel. [phone]. E-mail: [e-mail]

Recebido para publicação em 28/9/99. Aprovado, após revisão, em 6/10/99.

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1

. Professor Titular de Pneumologia da Faculdade de Medicina da PUCRS.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  06 Out 2003
• Data do Fascículo
  Fev 2000

Histórico

• Aceito
  06 Out 1999
• Recebido
  28 Set 1999