Disfunção cognitiva após cirurgia cardíaca

Resumos

Postoperative cognitive dysfunction is frequent in cardiac surgeries leading to major consequences. The physiopathological processes involved in this condition are still not completely elucidated, despite the multifactor character. Besides pre-operative factors such as age and education, some intra-operative factors are also of extreme importance. However, according to a vast literature on the subject, these factors are not capable to clarify the totality of the cases, taking us to a genetic base for this neurological sequel. In this revision, we briefly assess the factors involved in this cognitive dysfunction as well as discuss the pharmacotherapy in the prevention of this event.

Myocardial revascularization; Extracorporeal circulation; Cognition; Cognition disorders; Cardiac surgical procedures

ARTIGO DE REVISÃO

Disfunção cognitiva após cirurgia cardíaca

José Fernando Vilela Martin^I; Renan Oliveira Vaz de Melo^II; Letícia Pinheiro de Sousa^III

^IDoutor; Prof. Adjunto, Subchefe do Departamento de Medicina da FAMERP e Coordenador da Clínica de Hipertensão da FAMERP

^IIAcadêmico de Medicina da FAMERP

^IIIAcadêmica de Farmácia da Universidade Federal de Juiz de Fora

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Disfunção cognitiva pós-operatória é situação freqüente em cirurgias cardíacas, o que pode levar a conseqüências imensuráveis para os indivíduos acometidos. Os processos fisiopatológicos envolvidos nessa condição ainda não se encontram totalmente elucidados, apresentando um caráter multifatorial. Além de fatores pré-operatórios, como idade e escolaridade, alguns fatores intra-operatórios também são de extrema importância. Entretanto, conforme ampla literatura sobre o tema, esses fatores não são capazes de esclarecer etiologicamente a totalidade dos casos, remetendo a uma base genética para essa seqüela neurológica. Nessa revisão, avaliamos fatores envolvidos na disfunção cognitiva e a terapia farmacoprotetora empregada em sua prevenção.

Descritores: Revascularização miocárdica. Circulação extracorpórea. Cognição. Transtornos cognitivos/etiologia. Procedimentos cirúrgicos cardíacos/efeitos adversos.

INTRODUÇÃO

Nos últimos anos, tem-se observado grande interesse pelo estudo das morbidades decorrentes do pós-operatório das intervenções cirúrgicas cardíacas devido à crescente queda das suas taxas de mortalidade. Nesse contexto, uma das áreas que mais desperta atenção é o impacto desses procedimentos sobre o cérebro e funções cognitivas, responsável clínica e financeiramente por problemas de intensa gravidade.

No âmbito da cirurgia cardiovascular, desde a introdução da circulação extracorpórea (CEC) há cinco décadas, começaram relatos de que certos pacientes desenvolviam algum tipo de seqüela neurológica, apresentando desde comprometimentos cognitivos a acidentes vasculares cerebrais (AVC) fatais [1], cujas taxas de incidência variam entre 20-83% [2-4] e 1,5-5,2% [5,6], respectivamente. Como visto, são conseqüências comuns que geram altos custos para o sistema público de saúde.

Conforme podemos observar, existe uma grande discrepância entre os resultados encontrados sobre o tema. Isso decorre, em maior parte, do desenho do estudo (prospectivo ou retrospectivo), das cirurgias cardíacas com cavidade aberta ou fechada, da presença de comorbidades, do método e do momento utilizado para avaliar o tipo e o grau dos distúrbios neurológicos [7-9]. Nesse contexto, entre os procedimentos cardíacos mais estudados destacam-se as cirurgias de revascularização do miocárdio.

Comprometimentos da memória, concentração, linguagem, compreensão e integração com a sociedade são algumas das áreas afetadas mais freqüentemente pelas intervenções cirúrgicas, caracterizando a chamada disfunção cognitiva (DC), fato que pode ocorrer desde dias a semanas após a cirurgia e permanecer pelo resto da vida [1]. Muitas dessas mudanças cognitivas são transitórias, com resolução entre seis semanas a seis meses após o procedimento, o que acaba minimizando a atenção médica sobre a importância dos déficits cognitivos transitórios para a qualidade de vida do paciente [10].

A principal etiologia das DC pós-operatória permanece em aberto, reforçando a hipótese de um problema multifatorial [1,8,10,11]. Entre os fatores de risco envolvidos estão os pré-operatórios (idade, escolaridade, doenças prévias), intra-operatórios (número de êmbolos, duração do procedimento, pressão arterial, temperatura, etc) e pós-operatórios (temperatura) [1]. Além disso, alguns pesquisadores relataram influência genética sobre esse desfecho cirúrgico, merecendo especial destaque a presença do alelo e4 da apolipoproteína E [12-17].

O objetivo dessa revisão é discutir os principais fatores envolvidos na lesão neurológica em cirurgia cardíaca e relatar os avanços da terapia medicamentosa na proteção de futuros desfechos neurológicos.

Fatores pré-operatórios

a) Idade

A idade representa o fator de risco demográfico menos controverso para o declínio cognitivo, com comprovada relação entre aumento da idade e disfunção cognitiva (Tabela 1). Entretanto, o mecanismo pelo qual maior idade estaria relacionada à DC pós-operatória ainda permanece desconhecido. Aterosclerose progressiva associada à doença cerebrovascular oculta e fatores intrinsecamente relacionados ao risco de embolização parecem ser a explicação mais aceitável para a DC associada ao aumento da idade [4,10]. Além disso, indivíduos mais idosos são predispostos a apresentar alteração da vasculatura e da auto-regulação do fluxo cerebral [23], uma resposta anormal a fármacos [21] e uma redução natural do nível cognitivo, o que associado a uma pequena diminuição cognitiva no pós-operatório pode acarretar um significante impacto sobre a qualidade de vida [10].

b) Escolaridade

Outro fator pré-operatório que merece importante destaque na patogênese da DC é o grau de escolaridade. O efeito protetor de um maior tempo de estudo, segundo alguns autores (Tabela 1), parece similar àquele sugerido em recentes estudos sobre a Doença de Alzheimer, embora o mecanismo pelo qual isso seja possível ainda necessita de maiores esclarecimentos [24]. Ainda não se conhece plenamente o modo como um maior grau de escolaridade implicaria em maior reserva cognitiva, em melhora nas habilidades às avaliações ou em um aumento na homeostase neuronal, situações que tornariam os pacientes mais resistentes ao insulto neurológico [10]. Uma hipótese que explicaria essa associação está baseada no fato que a escolaridade aumenta a densidade sináptica no neocórtex, aumentando a comunicação neuronal e minimizando os sinais de comprometimento cognitivo e funcional [27].

c) Doenças prévias

Da mesma forma que a idade e o grau de escolaridade, história de comorbidades como diabete mellito (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS) e insuficiência renal crônica (IRC) são fatores que têm sido relacionados a desfechos neurológicos pós-operatórios.

A história de DM tem recebido maior destaque, conforme estudos apresentados na Tabela 1. Um possível mecanismo que explicaria essa associação seria o fato de que indivíduos diabéticos possuem uma auto-regulação do fluxo cerebral comprometida, caracterizada por maior extração do oxigênio durante a CEC [19,22] e, conseqüentemente, menor disponibilidade para o cérebro. Da mesma forma, HAS e a terapia anti-hipertensiva também podem se relacionar a desfechos cognitivos (Tabela 1), reflexo da auto-regulação comprometida do fluxo sangüíneo cerebral, enrijecimento das pequenas artérias cerebrais e da doença aterosclerótica generalizada presente em indivíduos hipertensos.

Fatores intra-operatórios

a) Embolização

A formação de êmbolos, cuja gênese estaria em ateromas da parede da aorta, agregados plaquetários, bolhas de ar oriundas do oxigenador e/ou das câmaras cardíacas podem ser a causa primária da lesão encefálica ou do agravamento de lesões preexistentes [8]. Estes se subdividem em micro e macroêmbolos, sendo os primeiros mais relevantes para o surgimento da DC.

Dentre os tipos de êmbolos, a microembolia gasosa destaca-se como uma possível fonte dos distúrbios cognitivos, sendo evento de difícil diagnóstico no intra-operatório. Existem três causas principais para a origem das microbolhas: o próprio oxigenador; o processo de resfriamento dos gases, que altera a solubilidade destes predispondo à formação de bolhas na corrente sanguínea; e a abertura das câmaras cardíacas durante o procedimento cirúrgico [8].

O entendimento de que êmbolos ocorridos durante a CEC estariam relacionados à DC possibilitou a adoção de técnicas como a filtração e processamento do sangue, diminuindo dessa forma os danos causados pelo fenômeno embólico. Entretanto, os possíveis efeitos benéficos dessas novas tecnologias não se reproduziram nos resultados de Rubens et al. [28], os quais não apresentaram diferença na incidência de DC em indivíduos submetidos a CEC com e sem processamento do sangue, o que reforça a necessidade de um contínuo processo de evolução tecnológica.

b) Duração do procedimento cirúrgico

A hipótese de que a CEC e a duração do procedimento cirúrgico estariam relacionadas à maior obstrução microvascular por êmbolos sugere uma relação entre estes fatores e o desenvolvimento de DC (Tabela 2).

Em uma recente revisão, Hogue et al. [39] discutem o impacto da CEC no desenvolvimento de disfunção cognitiva pós-operatória, ressaltando a importância dos avanços tecnológicos sofridos por esse procedimento nos últimos anos e a prevenção de novos eventos neurológicos. Dessa forma, o contínuo aperfeiçoamento técnico do circuito de CEC torna-se essencial para a diminuição da migração de êmbolos, colaborando significativamente para a redução da incidência de DC.

c) Pressão arterial

O valor da pressão arterial média (PAM) durante o procedimento cirúrgico também é fonte de pesquisas (Tabela 2), sendo a hipotensão intra-operatória e conseqüente hipoperfusão cerebral causas potenciais de comprometimento neurológico [4]. É provável que uma área do cérebro irrigada por uma artéria ocluída seja exposta à hipoperfusão se o sistema de artérias colaterais estiver em regime de hipotensão sistêmica [40], culminando dessa forma em desfecho cognitivo desfavorável.

Entretanto, existem trabalhos que não sustentam tal hipótese, fato que pode estar relacionado à idade da população analisada [31]. Uma grande atenção na manutenção adequada da PAM deve ser empregada em indivíduos mais idosos, por serem mais susceptíveis à lesão cerebral.

d) Inflamação

Outro fator intra-operatório que pode contribuir para a lesão neurológica é a resposta inflamatória, sendo de conhecimento geral que a exposição do sangue a superfícies estranhas, como a CEC, estimula uma resposta inflamatória sistêmica [40]. Em áreas que sofreram algum tipo de hipoperfusão, a exposição do sangue à superfície não endotelial ativa a cascata de coagulação, o sistema fibrinolítico e complemento, além de favorecer a liberação de radicais livres, fatores que possibilitam o agravamento das lesões preexistentes [8].

A liberação de mediadores inflamatórios via CEC parece ser temperatura-dependente, com diminuição da resposta inflamatória em CEC hipotérmica. Dessa forma, o aperfeiçoamento dos fatores envolvidos na CEC e a adoção de intervenções terapêuticas com objetivo de atenuar a resposta inflamatória poderão ser estratégias úteis para diminuir a lesão cerebral [1].

e) Hiperglicemia

Outro fato comum em cirurgias cardíacas é a hiperglicemia (glicose >200 mg/dl), fenômeno cujas conseqüências neurológicas, embora não totalmente esclarecidas, pode influenciar largamente o metabolismo cerebral [34]. Primeiramente, altos níveis de glicose levam a um aumento da disponibilidade de substrato para a produção de lactato durante metabolismo anaeróbico, fenômeno freqüente durante processo isquêmico. Como conseqüência disso, a acidose resultante interfere na glicólise, na síntese protéica, na homeostase, na função enzimática e em outros processos celulares [41], que acabam levando a uma expansão da área isquêmica [42]. Além disso, existem evidências que ligam a hiperglicemia a um aumento da liberação de aminoácidos excitatórios, a uma maior resposta inflamatória, e a um aumento na produção de corticosteróides, fatos que aliados a fatores descritos posteriormente podem contribuir para uma maior incidência de DC pós-operatória [34].

f) Temperatura: hipertermia

O efeito da temperatura durante e após a CEC no desfecho cognitivo pós-operatório permanece como uma área de grande interesse para a classe médica. Com os efeitos adversos decorrentes da hipertermia, a importante influência da temperatura na resposta cerebral aos danos instalados parece ser de grande valor.

Diversos mecanismos tentam explicar o papel da hipertermia e sua influência sobre o cérebro [43]. Sternau et al. [44], em estudo experimental, demonstraram que a liberação de neurotransmissores em quantidades tóxicas estaria acentuada pela hipertermia. Igualmente, a hipertermia quando comparada à normotermia, associar-se-ia a maior liberação de radicais livres [45]; exagerado aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica [46] e ampliação das áreas isquêmicas por aumento das despolarizações isquêmicas [47]. Além desses efeitos visualizados em modelos experimentais, hipertermia após AVC relaciona-se a aumento da área de infarto, contribuindo para maior morbidade e mortalidade [43].

Entre os fatores neuroprotetores, a hipotermia é o único que reduz o consumo energético, fato diretamente relacionado à manutenção da integridade celular. Assim, melhora a tolerância cerebral e miocárdica ao processo isquêmico [48]. Em moderada hipotermia, a auto-regulação do fluxo cerebral está intimamente relacionada à taxa metabólica cerebral, fato não encontrado em situações de extrema hipotermia [4]. Entretanto, os efeitos benéficos da manutenção de baixas temperaturas ainda são controversos e apresentam desvantagens segundo alguns autores (Tabela 2), sendo a necessidade de reaquecimento à temperatura normotérmica a mais importante destas.

Fatores pós-operatórios

Entre os fatores pós-operatórios relacionados à DC, destacam-se estudos relacionando hipóxia e temperatura de reaquecimento da CEC a esse evento [31,43,48,49]. Browne et al. [49] encontraram que hipóxia pós-operatória seria um fator de risco para o desenvolvimento de DC precoce, fato confirmado por Hopkins et al. [50], que demonstraram, em indivíduos submetidos a hipóxia cerebral, alterações na estrutura hipocampal relacionadas à DC. Entretanto, esses achados não foram encontrados por Moller et al. [51], que ao excluírem indivíduos submetidos à cirurgia cardíaca em seu trabalho, não avaliaram um importante fator relacionado à disfunção cognitiva que é a CEC e conseqüente hipóxia pós-operatória. Desse modo, evidências mais claras são necessárias para esclarecer o papel dessa condição sobre o desenvolvimento de disfunção cognitiva.

Por outro lado, conforme discutido nos fatores intraoperatórios, o mais importante efeito adverso da manutenção de baixa temperatura na CEC é a necessidade da elevação desta para níveis normais. Durante o reaquecimento da CEC hipotérmica, pode haver uma sobrecarga da temperatura cerebral devido ao agressivo reaquecimento realizado com o objetivo de diminuir o tempo de CEC e do procedimento cirúrgico [40]. Além disso, a velocidade de reaquecimento está diretamente relacionada à dessaturação jugular [52], o que por sua vez associa-se ao desempenho cognitivo [53]. Outro fato importante na patogênese do dano cerebral é a velocidade com que essa taxa de reaquecimento é estabelecida, fato que se relaciona ao desenvolvimento de DC numa fase muito precoce do período pós-operatório (Tabela 3).

Fatores genéticos

Embora um grande número de fatores seja capaz de predizer o risco de DC após procedimentos cirúrgicos, esses fatores contribuem em cerca de 10% a 40% dos modelos analisados, achados que indicam que outros fatores podem influenciar esse declínio [10]. Entre os possíveis polimorfismos genéticos candidatos a fatores de risco para DC pós-operatória, merece destaque especial a presença do alelo ε4 da apolipoproteína E (apo-e4). Esse polimorfismo é reconhecido e bem estabelecido como fator de risco para doença de Alzheimer e por desordens neurodegenerativas relacionadas [54]. Na análise sobre a associação da presença de apo-e4 com DC, os resultados são controversos (Tabela 4) e justificam a necessidade de estudo dos demais fatores etiológicos relacionados ao desenvolvimento do DC.

Em virtude disso, diversos outros fatores genéticos foram relacionados a desfechos cerebrais, embora muitos desses novos estudos sejam limitados ora por amostras muito pequenas, ora por análise de genes isolados (em vez de vários genes) ou pela metodologia empregada [55]. Outro polimorfismo estudado foi o da fosfolipase A2, que quando presente associou-se a menor escore no exame de avaliação do estado mental [56].

Somando-se aos polimorfismos genéticos antes apresentados, a influência genética sobre a resposta inflamatória à CEC também ganhou destaque, como no caso da interleucina-6, proteína C-reativa (PCR) e fator de necrose tumoral alfa, sendo o estudo dessas variantes importante não só por ligarem um polimorfismo a uma resposta inflamatória aumentada, mas por ligarem conseqüentemente essa resposta inflamatória aos efeitos colaterais conseqüentes à cirurgia cardíaca [55]. Assim, merece destaque especial recente trabalho publicado por Mathew et al. [57], no qual 513 pacientes submetidos a revascularização do miocárdio com CEC tiveram 37 polimorfismos de nucleotídeos simples (PNS) genotipados. A associação entre esses PNS e déficit cognitivo seis semanas após a cirurgia foi testada por regressão logística múltipla ajustada para idade, escolaridade, nível cognitivo basal e estrutura populacional, obtendo relação significante entre portadores de alelos menores da PCR e uma redução do risco de DC (odds ratio=0,37, IC 95%:0,16-0,78; p=0,013). Nos portadores desses alelos menores, os níveis préoperatórios de PCR eram menores, ratificando o suporte biológico para a observada associação alélica.

Com o avanço tecnológico, o estudo simultâneo de vários genes tornar-se-á mais viável científica e economicamente, permitindo estabelecer como um fator genético é capaz de afetar um desfecho.

Terapia farmacoprotetora

Com o conhecimento dos fatores de risco, é possível predizer aqueles indivíduos que terão uma maior chance de desenvolvimento de DC e, dessa forma, instituir mecanismos protetores, reduzindo seqüelas e evitando a instalação de lesões cerebrais irreversíveis. A terapia neuroprotetora procura minimizar a ativação de vias tóxicas e incrementar os mecanismos endógenos de proteção [1].

Esforços iniciais foram concentrados em anestésicos (tiopental e propofol), baseados na hipótese de que adiminuição da demanda metabólica cerebral proporcionaria uma maior resistência ao evento isquêmico [39]. Entretanto, tais resultados não foram muito satisfatórios [58,59]. Já outros ensaios clínicos encontraram resultados promissores [60-62], sugerindo que fármacos, tais como a remacemida, um antagonista do neurotransmissor glutamato (liberado durante o processo isquêmico e responsável pelo rápido influxo de cálcio para as células) e a lidocaína (em dose antiarrítmica), podem ser úteis na terapia neuroprotetora (Tabela 5).

Com a exceção de alguns anestésicos, muitos dos fármacos neuroprotetores estudados em cirurgia cardíaca foram desenvolvidos originalmente para o tratamento do AVC [4]. Infelizmente, a divergência de fatores relacionados ao dano cerebral implica em uma dificuldade na sua utilização e, na maioria dos casos, resultados desapontadores. Uma possível explicação para esses resultados, além da limitada casuística, é que o tratamento é direcionado a um alvo específico, em detrimento de um processo muito mais complexo que acontece simultaneamente.

CONCLUSÃO

Embora os procedimentos cirúrgicos cardíacos tenham passado por enorme desenvolvimento tecnológico nas últimas décadas, podemos notar que a disfunção cognitiva pós-operatória ainda é um evento comum e acarreta lesões graves, caracterizadas por perda cognitiva de variadas intensidades, em um número expressivo de indivíduos submetidos à cirurgia cardíaca. Apesar de muito estudada, a fisiopatologia deste evento neurológico ainda não se encontra claramente determinada, remetendo à presença de fatores de risco pré-operatórios, intra-operatórios e pós-operatórios, além de uma base genética para a doença. Outra observação importante a ser considerada é a indefinição quanto a um fármaco ideal capaz de diminuir a incidência da disfunção cognitiva, o que remete a uma maior necessidade de pesquisas nessa área, visto que o número de intervenções cirúrgicas cardíacas é altamente relevante.

Quanto à análise dos eventos mais graves (por exemplo, o AVC), embora não seja o foco dessa revisão, algumas breves considerações merecem ser feitas. A elucidação do exato mecanismo fisiopatológico da disfunção cognitiva pós-operatória permitirá a compreensão também dos fatores relacionados à ocorrência de eventos mais graves, assim como o desenvolvimento de uma terapia farmacoprotetora para a disfunção cognitiva também contribuirá para o desenvolvimento de medidas profiláticas para o desenvolvimento de AVC.

Por fim, torna-se necessário um contínuo processo de aperfeiçoamento dos instrumentos e técnicas utilizadas durante os processos cirúrgicos, fato esse que contribuirá para uma menor agressão ao organismo do paciente e uma progressiva diminuição da incidência de complicações neurológicas. Dessa forma, a associação entre medidas profiláticas e um maior conhecimento dos fatores de risco associados à disfunção cognitiva pós-operatória levará a intervenções cirúrgicas com menor incidência de complicações e conseqüente redução dos custos hospitalares e melhora na qualidade de vida.

Artigo recebido em 25 de fevereiro de 2008

Artigo aprovado em 13 de maio de 2008

Trabalho realizado na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP), São José do Rio Preto, SP, Brasil.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Set 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2008

Histórico

• Aceito
  13 Maio 2008
• Recebido
  25 Fev 2008