Estudo de fatores morfológicos prognósticos do câncer colo-retal extirpado

Study of morphologic prognostic features in resected colorectal cancer

13 – ARTIGO ORIGINAL

ESTUDO DE FATORES MORFOLÓGICOS PROGNÓSTICOS DO CÂNCER COLO-RETAL EXTIRPADO. ¹

Sansom Henrique Bromberg ²

Elci Barreto ³

José Eduardo Cajado Moncau ⁴

Saul Goldenberg ⁵

BROMBERG, S.H.; BARRETO, E.; MONCAU, J.E.C.; GOLDENBERG, S. - Estudo de fatores morfológicos prognósticos do câncer colo-retal extirpado. Acta Cir. Bras.,12(3):206-12, 1997.

RESUMO: O valor prognóstico das variáveis morfológicas constituintes da Classificação de DUKES - nível de invasão parietal e comprometimento dos linfonodos - e o padrão de crescimento da margem invasiva da neoplasia foi estudado em 320 doentes com câncer colo-retal. O padrão de crescimento expansivo associou-se significantemente à presença de linfonodos livres (90,2%), ao estádio A de DUKES (70,4%) e a menor número de casos metastáticos (12,5%). O padrão infiltrativo associou-se a casos de neoplasias não confinadas à parede intestinal (85,7%) e a presença de metástases (87,5%). A sobrevivência de cinco anos foi de 83,5% para doentes com o padrão expansivo, significantemente maior que a de 49,8% para os com o padrão infiltrativo Na mesma classe de DUKES, a sobrevida mostrou-se sempre maior quando associada ao padrão expansivo de crescimento, caracterizando grupos de risco no mesmo estádio da doença.

DESCRITORES: Colón. Reto. Neoplasias. Prognóstico.

INTRODUÇÃO

O nível de penetração neoplásica na parede intestinal e o comprometimento ou não dos linfonodos, segundo a classificação de DUKES, vêm sendo utilizados com sucesso no prognóstico de portadores de câncer colo-retal .(DUKES,1932).⁷

No entanto, aproximadamente 1/3 dos doentes submetidos a exerese curativa de suas neoplasias, catalogadas na categoria B da classificação, apresentam evolução pós-operatória tardia desfavorável, contrastando com a dos demais . O mesmo acontece com 1/3 dos doentes da categoria C, com evolução mais favorável que a dos 2/3 restantes.

Por essas razões, torna-se desejável a pesquisa de outros parâmetros morfológicos, capazes de, no mesmo estádio da doença, influenciar o prognóstico dos portadores de tumores malignos colo-retais.

Uma dessas variáveis, o padrão de crescimento da margem invasiva tumoral, parece refletir o comportamento biológico da neoplasia e assim , influir no prognóstico (SPRATT e SPJUT,1967 ²²; THYNNE, WEILAND, MOERTEL e SILVERS, 1980). ²⁴

JASS, ATKIN, CUZICK, BUSSEY, MORSON, NORTHOVER e TODD (1986) ¹⁰ reconheceram a independência estatística desta variável após estudo multifatorial de vários parametros morfológicos no câncer retal. Mais recentemente porém, ADACHI, MORI, KUROIWA, SUGIMACHI e ENJOJI (1989) ¹ não conseguiram associar este parâmetro com melhores índices de sobrevivência ao estudarem neoplasias malignas colo-retais.

O objetivo do presente trabalho é estudar, em uma série de doentes com tumores colo-retais operados, os parâmetros anátomo-patológicos que compõem a Classificação de DUKES e o padrão de crescimento da margem invasiva do tumor, relacionando-os ao prognóstico.

MÉTODO

Foram estudados 320 portadores de adenocarcinoma colo-retais do Serviço de Gastroenterologia Cirúrgica do Hospital do Servidor Publico Estadual de São Paulo - Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO), entre 1964 e 1980, submetidos a exerese considerada curativa de suas neoplasias.

Foram excluidos do estudo os enfermos com seguimento inferior a cinco anos, os que faleceram nos dois primeiros meses de pós-operatorio por complicações cirúrgicas e aqueles falecidos por causas não relacionadas à neoplasia.

O acompanhamento clínico desses doentes foi feito pela análise de seus prontuários e mediante contatos pessoais com os mesmos ou seus aparentados. O período máximo de acompanhamento foi de 295 meses e o mínimo de 3 meses.

Dos 320 doentes, 300 (93,75%) eram brancos, 10 (3,12%) eram pardos, 6 (1,88%) amarelos e 4 (1,25%) eram negros. A idade dos mesmos variou de 28 a 86 anos, com média de 58,1 anos.O sexo feminino foi o mais acometido pela doença -199 ( 62,2% ), que no sexo masculino incidiu em 121( 37,8 % ) doentes.

Foram efetuados os seguintes procedimentos operatórios : 64 colectomias direitas, 87 colectomias esquerdas, 14 sigmoidectomias, 96 amputações abdomino-perineais de reto, 21 reto-colectomias abdominais, 15 reto-colectomias abdomino-perineais, 16 transversectomias, 4 colectomias totais e 3 procto-colectomias totais.

O estudo anátomo-patológico foi realizado por uma patologista do mesmo hospital, que revisou todas as lâminas estocadas desconhecendo a evolução clínica dos doentes. Sempre que necessário , os blocos de parafina foram reprocessados para o estudo por hematoxilina e eosina. As lâminas foram estudadas em objetivas de pequeno (40 vezes), médio (100 vezes) e grande aumento (400 vezes).

A invasão neoplásica foi avaliada conforme atingisse até a sub-mucosa, a muscular, a serosa e o tecido adiposo peri-intestinal respectivamente. Os tumores que não ultrapassaram a última camada do segmento em que se alojavam foram chamados de confinados à parede intestinal.

Os linfonodos foram estudados em relação ao seu comprometimento ou não pela neoplasia; em nove das peças ressecadas não foram encontrados nodos linfáticos.

A margem invasiva dos tumores foi analisada de acordo com os critérios de MING (1977) ¹⁵ que caracteriza o crescimento neoplásico pela presença dos padrões expansivo e infiltrativo.

Considerou-se como DUKES A aquelas neoplasias que não atingiam a túnica externa do segmento intestinal; como DUKES B , as que se estendiam por toda a parede, atingindo inclusive a gordura adventícia e como DUKES C, aquelas com comprometimento dos linfonodos. O estadiamento anátomo-patológico segundo DUKES classificou como A 44 (13,8%) das neoplasias, como B a 156 (48,8%) e como C a 120 (37,4% ) delas.

Para análise dos resultados deste trabalho foram utilizados testes estatísticos não paramétricos : qui ao quadrado e partição do quiquadrado ( COCHRAN, 1954⁶ SIEGEL, 1975 ²¹ e LEE, 1980 ¹² . Em todos os cálculos adotou-se um nível mínimo de significância de 95%. Os valores significantes foram assinalados com asterístico (*)

RESULTADOS

A distribuição dos parametros morfológicos estudados pode ser observada na Tabela I.

A sobrevivência de cinco anos, conforme o acometimento dos diferentes parâmetros morfológicos pode ser analisada na Tabela II.

Neoplasias que não ultrapassaram a túnica muscular da parede intestinal associaram-se a um menor comprometimento dos linfonodos, como pode ser observado na Tabela III.

A correlação entre sobrevida, nível de invasão parietal e comprometimento dos linfonodos, permitiu concluir que o acometimento dos linfonodos de tumores que invadem a sub-mucosa e a túnica muscular não impediu a sobrevida prolongada de seus portadores; o avanço neoplásico na parede intestinal, além daqueles limites, associou-se a um maior número de enfermos com nodos linfáticos comprometidos e com menor sobrevida, conforme mostra a Tabela IV.

O padrão expansivo de crescimento neoplásico associou-se a menor invasão da parede pelo tumor; neoplasias que atingiram a serosa e o tecido adiposo peri-intestinal associaram-se ao padrão infiltrativo, como pode ser observado naTabela V.

A sobrevida mostrou-se sempre maior para os enfermos com o padrão de crescimento expansivo, em quaisquer dos níveis da parede intestinal, como é mostrado na Tabela VI.

O padrão de crescimento expansivo associou-se a presença de nodos linfáticos livres (Tabela VII).

Portadores de linfonodos livres associados ao padrão expansivo de crescimento neoplásico apresentaram os maiores índices de sobrevivência. Os menores foram observados naqueles enfermos com linfonodos comprometidos associados ao padrão infiltrativo de crescimento tumoral (Tabela VIII).

O padrão expansivo de crescimento tumoral associou-se ao estádio A da classificação de DUKES e o infiltrativo aos estádios B e C. A análise estatística destas associações mostrou-se significante (Tabela IX).

A sobrevida dos doentes com este tipo de associação mostrou-se sempre melhor na presença do padrão expansivo de crescimento neoplásico. A análise estatística destas associações foi significante no estádio B de DUKES (Tabela X).

DISCUSSÃO

Apesar dos avanços propedêuticos, a maioria dos enfermos com tumores colo-retais tem suas neoplasias diagnosticadas e tratadas em adiantada fase evolutiva da doença.

O nível de penetração da neoplasia na parede intestinal é reconhecido como um dos mais importantes parâmetros prognósticos.

Os tumores limitados à sub-mucosa são encontrados em pequeno número : 22 (2,6%) na experiência de SPRATT e SPJUT (1967)²² , 4 (2,7%) na de SCHMITZ-MOORMANN, HIMMELMANN, BAUM, NILLES (1987) ²⁰ e 11 (3,4%) no presente estudo (Tabela I)

Já aqueles que atingem o tecido adiposo peri-intestinal, constituem-se na maioria dos tumores extirpados com intenção curativa; orçaram em 421 (50,4%), 108 (72%) e 230 (71,9%) respectivamente,na experiência dos autores já citados .

Considerando a grande maioria dos pacientes e na ausência de comprometimento extra-intestinal, o limite divisório de importância prognóstica parece ser a invasão mesotelial (NEWLAND, CHAPUIS e SMYTH,1987 ¹⁷; JASS e MORSON, 1987 ¹¹.

SPRATT e SPJUT (1967) ²² encontraram 35,1% dos tumores colo-retais confinados a parede intestinal e SCHMITZ-MOORMANN e col. 28% (1987) ²⁰. No presente estudo, 28,1% dos tumores situavam-se no mesmo nível de invasão, valor semelhante aos relatados por aqueles pesquisadores.(Tabela I)

A sobrevida estimada de cinco anos destes pacientes foi de 82,4 ± 17,4% para SCHMITZ-MOORMANN e col.(1987) ²⁰ e de 87,3% neste trabalho (Tabela II). Enfermos com tumores extra-parietais apresentaram sobrevivência de 37,3 ± 11,4% e 48,3% respectivamente. (Tabela II)

Estes resultados demonstram claramente a necessidade de diagnosticar cuidadosamente a invasão neoplásica nos diferentes níveis parietais,visto ser esta variável uma das mais significantes no prognóstico da doença.

COMPROMETIMENTO DOS LINFONODOS E SOBREVIDA - Uma das variáveis mais importantes no prognóstico do câncer colo-retal é a presença ou não do comprometimento dos linfonodos. À medida que aumenta o número de nodos linfáticos comprometidos diminui a sobrevivência.

DUKES e BUSSEY (1958) ⁸ assinalaram uma sobrevida corrigida de cinco anos de 83,7% para aqueles pacientes sem acometimento dos linfonodos , que, quando presente, correspondeu a uma sobrevivência de 32%. Para SPRATT e SPJUT(1967)²² estes dados foram respectivamente de 47% e 20%; para SCHMITZ-MOORMANN e col.(1987) ²⁰, de 72,8% e 30,9% e no presente estudo de 71,7% e 36,7% (Tabela II).

PADRÃO DE CRESCIMENTO NEOPLÁSICO E SOBREVIDA – Segundo MING, no tipo expansivo as células neoplásicas crescem em massa e por expansão, resultando na formação de tumores nodulares. No infiltrativo as células penetrariam os tecidos vizinhos individual e extensamente, resultando em comprometimento mais difuso do órgão ; muitas áreas da neoplasia não apresentam arranjo glandular. ¹⁵

Esta variável morfológica é pouco estudada e por isso os dados existentes na literatura referentes a incidência dos diferentes padrões de crescimento da margem neoplásica são contraditórios.

SPRATT e SPJUT (1967) ²², estudando 813 neoplasias colo-retais, assinalaram a presença de 63,8% de tumores com o padrão infiltrativo, 12,7% com o padrão expansivo e os restantes 23,5% ou apresentavam padrão misto ou não puderam ser determinados.

CARLON, FABRIS, PAGNINI, PLUCHINOTTA, CHINELLI e CARNIATO (1985)⁴ estudando 124 neoplasias colo-retais, encontraram predomínio do padrão expansivo - 65,3%, à semelhança de ADACHI e col.(1989) ¹, que referiram incidência de 85,5% .

JASS e col.(1986) ¹⁰, em câncer retal, também encontraram nítido predomínio do padrão expansivo, que incidiu em 72% de seus espécimes.

Neste estudo, a incidência foi próxima a de SPRATT e SPJUT (1967) ²² : 75,3% para o padrão infiltrativo e 24,7% para o expansivo.(Tabela I)

A contraditoriedade destes dados, além de dificultar comparações quanto a incidência, não permite o confronto de estudos que associam esse parâmetro histológico aos seus resultados.

O modo de crescimento da margem neoplásica é variável histológica de importância, pelo melhor prognóstico observado nos portadores do padrão expansivo (QUIRKE, DIXON, CLAYDEN, DURDEY, DYSON, WILLIAMS e BIRD ,1987 ¹⁹; LING, YANPING, YUNYUAN, XINRU e ZHIRANG ,1989) ¹³.

No estudo de CARLON e col. (1985) ⁴ 75% dos enfermos com o padrão expansivo sobreviveram mais de cinco anos, ao passo que somente 40% daqueles com o padrão infiltrativo apresentaram a mesma sobrevivência.

ADACHI e col.(1989) ¹ não conseguiram detectar maior sobrevivência em doentes com o padrão expansivo, ao compararem um grupo com sobrevida de até dois anos com outro de dez anos, em estudo multifatorial.. Na experiência desses autores, o padrão de crescimento mostrou ser dependente da gradação histológica e do estádio clínico, fatores que influenciaram o prognóstico destes doentes.

No entanto, JASS et col.(1986) ¹⁰ ao selecionarem quatro variáveis microscópicas independentes, em estudo multifatorial, incluiram o padrão de crescimento da margem neoplásica entre elas.

Os resultados desta série assemelham-se aos de CARLON e col. (1985) ⁴, mostrando sobrevivência de cinco anos de 83,5% para os doentes com o padrão expansivo e de 49,8% para aqueles com o padrão infiltrativo. (Tabela II)

O padrão expansivo está associado a tumores polipoides , que apresentam melhor prognóstico que os ulcerados, que quase sempre estão associados ao padrão infiltrativo (STEINBERG,BARWICK e STABLEIN ,1986). ²³

O pior prognóstico deste parâmetro anátomo-patológico pode ser explicado pelo estudo de QUIRCKE e col.(1987)¹⁹ , que demonstraram correlação significante entre atividade proliferativa e o caráter invasivo da margem neoplásica em espécimes de câncer colo-retal. Altos índices proliferativos associaram-se à aneuploidia e ao padrão infiltrativo de crescimento.

Esses mesmos pesquisadores acreditam que múltiplas biópsias pré-operatórias, submetidas a citometria de fluxo , conseguem refletir o conteúdo em D.N.A. desses tumores. A avaliação dos índices proliferativos neste material determinaria o potencial de malignidade neoplásica,de aplicação prática na terapêutica a ser instituída.

CLASSIFICAÇÃO DE DUKES E SOBREVIDA - Na literatura, a sobrevida de cinco anos, quase sempre calcada no estádio de DUKES, apresenta índices dependentes da amostragem utilizada para estudo. Quando analisa somente pacientes que morreram de câncer, esta correção melhora, automaticamente, seus resultados. Assim, torna-se necessário conhecer a metodologia adotada, o que nem sempre é possível nos trabalhos consultados.

Constatam-se índices de sobrevivência corrigida de 5 anos variando de 62%(CHAPUIS, DENT, FISHER, NEWLAND, PHEILS, SMYTH e COLQUHOUN, 1985 ⁵ a 92% (YAMAGUCHI, MAEDA e KITAMURA , 1990) ²⁵ para DUKES A , de 79% (MASCAREL e col., 1981) ¹⁴ a 40,9% (BRANDÃO,SOBRINHO-SIMÕES, SERRÃO 1985 ² para DUKES B e de 53,1% (MOREAUX e CATALA, 1987)¹⁶ a 22% (OHMAN , 1985) ¹⁸para DUKES C.

Em nosso meio, BRENNER (1990) ³ relatou uma sobrevida de 75,8% , 62,2 % e 25,8% para os mesmos estádios.

A sobrevida no presente estudo foi de 90,9% para aqueles relacionados como DUKES A, 65,4% como DUKES B e 36,7% como DUKES C, situando-se aproximadamente na média das relatadas.(Tabela II)

Esses resultados confirmam o valor da classificação de DUKES em determinar o prognóstico de doentes com câncer colo-retal.

INVASÃO PARIETAL E COMPROMETIMENTO DOS LINFONODOS - À medida que a neoplasia avança na parede intestinal aumenta concomitantemente o número de nodos linfáticos acometidos.(DUKES , 1932 ⁷; SPRATT e SPJUT , 1967 ²² ; CHAPUIS e col.,1985 ⁵; SCHMITZ-MOORMANN e col., 1987) ²²

Quando a invasão neoplásica limitou-se a sub-mucosa e a túnica muscular , a incidência de metástases nos linfonodos foi de 17 e 36,2% respectivamente no estudo de HOJO, KOYAMA , MORIYA (1982) ⁹

Nesta casuística, dois (22,2%) em nove pacientes, com tumores limitados à sub-mucosa e cinco (12,5%) em 40 deles situados na musculatura própria, mostraram ter linfonodos comprometidos pela doença (Tabela III). Entretanto , tal fato não impediu que todos eles apresentassem expressivo tempo de sobrevivencia.

Quando a neoplasia invadiu a serosa e os tecidos adventícios, pouco menos da metade dos enfermos com linfonodos comprometidos (46,1% e 44,9% respectivamente) sobreviveram os primeiros cinco anos (Tabela IV).

Estes dados realçam, uma vez mais, a importância do confinamento neoplásico as paredes do segmento intestinal.

PADRÃO DE CRESCIMENTO E INVASÃO PARIETAL - O padrão expansivo de crescimento da margem neoplásica caracteriza-se por seu menor potencial invasivo (JASS, MORSON 1987) ¹¹

THYNNE e col.(1980) ²⁴ , ao estudarem doentes com neoplasias metastáticas, identificaram um grupo com o padrão expansivo de crescimento e invasão neoplásica limitada à sub-serosa, cuja sobrevida de cinco anos foi de 86 %.

Neste trabalho , neoplasias com o padrão expansivo associaram-se à caracteres de pouca invasividade parietal (sub-mucosa e muscular própria), ao passo que o padrão infiltrativo associou-se à possibilidade de alcançar a periferia do segmento intestinal (serosa e tecido gorduroso adventício) (Tabela V).

Em quaisquer dos níveis observou-se sempre maior sobrevivência para os doentes com o padrão expansivo de crescimento . Esta constatação contribuiu na identificação de um grupo de doentes de melhor risco prognóstico, com neoplasias que infiltravam a túnica externa e o tecido adiposo peri- intestinal (Tabela VI).

PADRÃO DE CRESCIMENTO E COMPROMETIMENTO DOS LINFONODOS - O padrão expansivo associou-se também à presença de linfonodos livres de comprometimento neoplásico ; os enfermos com esta associação alcançaram sobrevivência significantemente maior que os demais (Tabelas VII e VIII).

Doentes com seus linfonodos comprometidos também se beneficiaram, em termos de sobrevida, quando suas neoplasias mostravam o padrão de crescimento expansivo.

Os menores índices de sobrevivência foram observados em enfermos com linfonodos comprometidos e padrão infiltrativo da margem de crescimento neoplásica (Tabela VIII).

PADRÃO DE CRESCIMENTO E DUKES - A associação do padrão expansivo decrescimento da margem neoplásica ao estádio A de DUKES foi relatada por JASS e col. em 1986. A mesma associaçào foi confirmada neste estudo (Tabela IX).

A sobrevivência dos enfermos foi sempre melhor, no mesmo estádio de DUKES, para aqueles com o padrão expansivo de crescimento.

No estádio B, ela diferenciou grupos de risco, conforme pode ser observado na Tabela X. Concluindo, podemos afirmar que o padrão de crescimento expansivo associou-se à presença de tumores menos invasivos, à categoria A de Dukes e a um menor número de casos metastáticos. Mesmo na presença de metástases em linfonodos, o prognóstico foi melhor para os doentes com o padrão expansivo.

CONCLUSÕES

O padrão de crescimento expansivo associou-se à presença de tumores menos invasivos, à categoria A de Dukes e a um menor número de casos metastáticos.

Mesmo na presença de metástases em linfonodos, o prognóstico foi melhor para os doentes com o padrão expansivo.

BROMBERG, S.H.; BARRETO, E.; MONCAU, J.E.C.; GOLDENBERG, S. - Study of morphologic prognostic features in resected colorectal cancer. ActaCir. Bras., 12(3):206-12, 1997.

SUMMARY : The morfologic features of DUKES ‘ classification , depth of penetration through the bowel wall and metastasis to lymph nodes and the growth pattern of tumor were studyed to evaluate their prognostic significance in 320 patients with colorectal cancer. Cancers were called expansive when the invasive margin was pushing or node circunscribed and infiltrative when the tumor invaded in a diffuse manner with widespread penetration of normal tissues. Significant correlations were observed between expansive growth and free lymph nodes (90,2%) as well as with DUKES’Stage A (70,4%) and with a small rate of metastasis (12,5%).The five-year survival rate was 83,5% for patients with expansive growth and 49,8% for infiltrative growth pattern.In the same DUKES Class , the five-year survival was significantly higher for patients with expansive growth pattern, made possible the identification of patients sub groups within the same stage of disease.

SUBJECT HEADINGS: Colon. Rectum. Neoplasms. Prognosis.

Endereço para correspondência :

Dr. Sansom H. Bromberg

Av. Angélica, 589/81 - São Paulo - SP

CEP: 01227-000 - Fone/Fax: [phone]

Data do recebimento: 05.03.97

Data da revisão: 16.04.97

Data da aprovação: 21.05.97

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1. Trabalho realizado nos Serviços de Gastroenterologia Cirúrgica e Anatomia Patológica do Hospital do Servidor Público Estadual de S.Paulo - Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO)

. Trabalho realizado nos Serviços de Gastroenterologia Cirúrgica e Anatomia Patológica do Hospital do Servidor Público Estadual de S.Paulo - Francisco Morato de Oliveira (HSPE-FMO)

² Vice-Coordenador da Pós-Graduação em Gastroenterologia Cirúrgica do HSPE-FMO

³. Diretora do Serviço de Anatomia Patológica

⁴. Prof. Adjunto do Departamento de Bioestatística daUniversidade Federal deSão Paulo Escola Paulista de Medicina (UNIFESP - EPM).

⁵. Prof. Titular do Departamento de Cirurgia da UNIFESP-EPM

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Jun 2001
• Data do Fascículo
  Set 1997

Histórico

• Aceito
  21 Maio 1997
• Revisado
  16 Abr 1997
• Recebido
  05 Mar 1997